Giriş

Tümör tedavi yanıtını radyolojik olarak değerlendirmek amacı ile çeşitli kriterler son 50 yılda geliştirilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) kriterleri 1979 yılında yayınlanmıştır. Daha sonra, kriterler basitleştirilerek “Response Evaluation Criteria in Solid Tumors” (RECIST 1.0) 2000 yılında ve tekrar düzenlenerek 2009 yılında RECIST 1.1 olarak yayınlanmıştır (1). Tümöral lezyonların anatomik boyutunun değerlendirildiği bu kriterlerde temel olarak lezyonların tedavi öncesi boyutları toplanır. WHO kriterinde hedef lezyonların iki boyutu kullanırken RECIST’de sadeleştirilerek tek boyutu kullanılmaktadır. Tedavi öncesi ve sonrası lezyonların boyut artışı veya azalışı belirlenerek yanıt daha objektif olarak değerlendirilir. Bu kriterler pek çok klinik çalışmada tümör tedavi yanıtı değerlendirmesinde kullanılmış ve sağkalım ile ilişkisi ortaya konulmuştur.

Amaç

Bu uygulama rehberinin amacı Nükleer Tıp hekimlerine farklı tedavilere yanıtı değerlendirme amacıyla yapılan florodeoksiglukoz (FDG) pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) uygulamaları sırasında görüntüleme işlemi, görüntü değerlendirmesi ve bulguların raporlanması aşamalarında yol göstermek ve raporlamada mümkün olduğunca standardizasyon sağlanmasına yardımcı olmaktır. Kılavuz kapsamında uluslararası tedavi yanıtı değerlendirme kriterleri pratik yaklaşımlar göz önünde bulundurularak özetlenmektedir. İmmünoterapi ve radyoterapi yanıtı değerlendirmesi ile lenfoma, kemik metastazları gibi farklı yaklaşımların gerektiği durumlarda kılavuz kapsamında tartışılmakta, sık görülen tuzaklar ve özellikli konularda farklı yaklaşımlar da anlatılmaktadır.

Günlük klinik pratikte ve çok merkezli çalışmalarda, çalışmalar sıklıkla farklı cihazlar tarafından yapılmaktadır. Doğru görsel karşılaştırma yapılabilmesi ve tekrarlanabilirliği yüksek standardize uptake değerlerinin (SUV) elde edilebilmesi için bu cihazların kalite kontrol, çekim süreleri, rekonstrüksiyon parametrelerinin kılavuzlar kapsamında yapılması büyük önem arz etmektedir. Uygulama ile ilgili yönergeler bu sayıda yayımlanan “F-18 FDG PET/BT Onkolojik Uygulama Kılavuzu: Onkolojik PET/BT” bölümünde detaylı olarak ele alınmaktadır.

WHO, RECIST, EORTC ve PERCIST kriterlerine genel bakış

Çeşitli gruplar tarafından oluşturulmuş genelde benzer diğer metabolik yanıt kriterleri de olmakla birlikte en yaygın kullanılanları “Avrupa Kanser Tedavi ve Organizasyon Komitesi (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORCT) ve Solid Tumorlerde PET Cevap Kriterleri (PET response criteria in solid tumors, PERCIST)” kriterleridir. RECIST 1.1 kriterlerinde; toplamda farklı 5 hedef lezyon, bir organdan en fazla 2 lezyon belirlenebilir. Lezyonların aksiyel düzlemde uzun boyutlarının ölçülerek hedef lezyonlardan yapılan ölçümlerin toplamı elde edilir. Eğer en büyük lezyondan tekrarlanabilir ölçüm yapılamıyorsa en büyük ikinci lezyon ölçümde kullanılabilir. Lenf nodu hedef lezyon olarak seçilecekse kısa çapı >15 mm olmalıdır. Bu boyuttan küçük lenf nodları (>10 mm ile <15mm) hedef lezyon seçilmez. Lenf nodu kısa çapı <10 mm ise patolojik kabul edilmez ve takipte kullanılmaz. Lezyon boyutunda değişime göre tedavi yanıtını değerlendiren WHO ve RECIST kriterleri; tam yanıt (TY), parsiyel yanıt (PY), stabil hastalık (SH), ve progresif hastalık (PH) olarak 4 kategoride sınıflandırılır. WHO ve RECIST kriterleri Tablo 1’de özetlenmiştir. FDG kullanılarak PET/BT hibrid görüntülemenin yaygınlaşması ile metabolik yanıtı değerlendirmek için 1999 yılında EORTC kriterleri ve sonra geliştirilerek daha fazla detay içeren PERCIST kriterleri 2009 yılında yayınlanmıştır (2). Bu kriterler ile tedavi yanıtı değerlendirmesi, tam metabolik yanıt (TMY), parsiyel metabolik yanıt (PMY), stabil metabolik hastalık (SMH), ve progresif metabolik hastalık (PMH) olarak 4 kategoride sınıflandırılır. PERCIST kriterlerinin basitleştirilmiş kılavuzu 2016 yılında yayınlanmıştır (3).

EORTC VE PERCIST kriterleri tüm solid tümörlerde tedavi yanıt değerlendirilmesinde kullanılabilir. EORTC kriterlerlerinde “standardize uptake value” (SUV_ortalama), PERCIST kriterlerinde ise SUV_pik değerinin yağsız vücut kitlesine göre [lean body mass (LBM)] düzeltilmesi ile elde edilen (SUL) değeri kullanılır. SUV_pik hesaplaması, SUV_maksimum veya SUV_ortalama değerlerinin hesaplamasında kullanılan bir pikselde aktivite belirlenmesinden farklıdır. SUV_pik hesaplamasında volumetrik prensip ile vokselde en yoğun aktivite belirlenir. Günümüzde farklı üreticilerin PET/BT iş istasyonlarında bu hesaplamaları otomatik yapılmaktadır. SUV_maksimum hesabı imaj gürültüsünden etkilenmekte özellikle hafif artmış FDG tutulumu gösteren lezyonlarda aktivite tutulumunu olduğundan daha fazla düzeyde değerleyebilir. SUV_ortalama hesabı ile bu problem büyük ölçüde ekarte edilmektedir. SUV_ortalama hesaplamasında da tümör sınırlarının iyi belirlenmesi gerekmektedir. Özellikle tedavi sonrası tümör ve normal doku aktivite kontrastının az olduğu durumlarda çoğu güncel yazılım bu ayırımı yapmakta yetersiz kalmaktadır. Diğer tarafta SUV_pik hesabının voksel bazında yapılması ve tümör sınırları belirlenmesine gerek duyulmaması daha doğru sonuç verebilmektedir. Tedavi öncesi ve sonrası değerlendirmelerin sağlıklı yapılabilmesi için her iki incelemede kan şekeri düzeyinin <200 mg/dL olması, standart FDG doz uygulaması ve görüntülemelerin standart olarak zamanında (60 dakika) yapılması çok önemlidir.

PERCIST kriterlerinde; toplamda 5 lezyonun (aynı organda en fazla 2 lezyon) en yoğun FDG tutulumu (SUV_pik) belirlenir. SUV_pik belirlenmesi 1 cm³ sferik volüme eşit olan 1,2 cm çapta ilgi alanı (ROI) en sıcak alanı merkez alacak şekilde yerleştirilir, yağsız vücut kitlesi ile düzeltme yapılarak SUL_pik değeri belirlenir. Parsiyel volüm etkisini ekarte eden doğru ölçümleme için 2 cm veya daha büyük boyutta lezyonlar ölçümde tercih edilir. Anatomik olarak net sınırlandırılamayan fakat yoğun metabolik tutulumu olan lezyonlar da değerlendirilebilir. Tedavi öncesi görüntülemede değerlendirilebilir lezyonun SUL_pik değerinin karaciğer SUL_ortalama x 1,5 ±2SD olması gerekir.  Karaciğerden ilgi alanı belirlenmesinde sağ lob tercih edilir ve 3 cm çapta sferik ROI kullanılır. Karaciğer normal değilse inen torasik aortadan 2 cm uzunluğunda segmentten ROI belirlenir. Bu durumda değerlendirilebilir lezyon SUL_pik değerinin aorta SUL_ortalama x 2 ±2SD olması gerekir.

EORTC ve PERCIST; değerlendirmelerinde kabul edilmiş olan eşik düzeyler bir miktar farklıdır. EORTC tümör tedavi yanıtı ve progresyon değerlendirilmesinde %25 ve üzeri FDG uptake değişimini dikkate alırken, PERCIST ile değerlendirmede bu oran %30’dur. PERCIST kriterlerinde hedef lezyonda minimum 0,8 SUL biriminin anlamlı fark olarak değerlendirilmesi tedavi yanıtında minör değişimlerin daha kolay sınıflanmasını sağlar. PERCIST tedavi yanıtı için ölçülebilen minimum SUL değeri ise ortalama karaciğer SUL değeri x 1,5 olarak belirlenmiştir. EORTC ve PERCIST’de tedavi öncesi ve sonrası kullanılan hedef lezyon seçim kriteri de farklıdır. EORTC’de tedavi öncesi metabolik görüntülemede hedef lezyonlar belirlenerek tedavi sonrasında da aynı hedef lezyondan değerlendirme yapılır. PERCIST’de ise daha farklı bir yaklaşım ile tedavi öncesi ve tedavi sonrası metabolik görüntülemede en yüksek FDG tutulumu (SUL) olan lezyonlar değerlendirilir. Bunlar tedavi öncesi ve sonrası görüntülemede farklı lezyonlar olabilir. Bu yaklaşım hedef lezyon seçiminde oluşabilecek olası değişkenliği ortadan kaldırarak değerlendirme kolaylığını sağlamıştır. EORTC ve PERCIST kriterleri Tablo 2’de özetlenmiştir.

PET ile yapılan birçok çalışmada EORTC ve PERCIST kriterleri karşılaştırılmıştır. Altı çalışmada toplam 348 hastanın değerlendirildiği bir meta-analizde iki kriter arasında kapa değeri 0,946 hesaplanan mükemmel uyum bulunmuştur (4). Diğer çalışmalarda da EORTC ve PERCIST uyumluluğu iyi bulunmuş olup, tedavi yanıtı sınıflamasında %10 düzeyinde fark bildirilmiştir (5). Küçük hücre dışı akciğer kanserli 35 hastanın kemo-radyoterapi  öncesi ve sonrası PET ile tedavi yanıtı değerlendirilmesinde PERCIST ve kalitatif yöntem karşılaştırılmış ve PERCIST ile gözlemciler arası farkın daha az olduğu bildirilmiştir (6). PERCIST kriterleri, lezyon seçimi, ilgi alanı belirlenmesi ve yanıt sınıflamasında ortaya koyduğu daha ayrıntılı ve standart çerçevesi ile klinik çalışmalarda EORTC kriterlerine göre daha çok tercih edilmektedir. Klinik çalışmalarda yaygın olarak kullanılan RECIST kriterlerinin sınırlılıkları FDG PET/BT ile tedavi yanıt değerlendirmesine olan talebi artırmıştır. FDG PET/BT çeşitli kanserlerde BT incelemesine göre metastatik hastalığı belirlemede daha duyarlı ve özgül sonuç vermektedir. Meme kanserinde olduğu gibi yine çeşitli kanserlerde kemik metastazlarını belirlemede FDG PET/BT daha başarılıdır (7). Hastalık progresyonunu belirlemede ve stabil hastalıktan ayırt etmekte metabolik görüntüleme ile daha başarılı sonuçlar elde edilmektedir. Tedavi edilmeyen tümörlerin büyüme oranı değişkenlik göstermekte, bazen uzun süreler aynı boyutta kalabilmektedir. Çeşitli tümörlerde yapılan randomize kontrollü çalışmalarda tedavi verilmeyen kontrol kolunda olan hastaların da bir bölümünün stabil hastalık sınıflamasında kaldığı bilinmektedir. Bu durum iyi diferansiye nöroendokrin tümörler gibi daha iyi prognozlu, yavaş büyüyen tümörlerde sıklıkla görülmektedir. Diğer tarafta, kötü prognozlu tümörler de bazen tedavi edilmeden bir süre stabil hastalık sınıflamasında kalabilir. Örneğin, KHDAK hastalarda, Gefitinib ve plasebonun karşılaştırıldığı bir randomize çalışmada, plasebo grubunda olan hastaların %31’i stabil hastalık olarak sınıflanmıştır (8). Bu durumda bazı non-randomize klinik çalışmalarda nihai hedef olarak değerlendirilen stabil hastalık ve bununla ilişkili tümör kontrol oranı değerlendirmesinin gerçeği yansıtamayabileceği göz ardı edilmemelidir. FDG PET/BT ile değerlendirilen tümör metabolik aktivitesi birçok tümörde hücre proliferasyonu ile korelasyon göstermektedir. Tümör büyümesinin inhibe edilmesi ile FDG aktivitesi azalmaktadır. PERCIST gibi metabolik değerlendirmeler özellikle tek kollu çalışmalarda gerçek stabil hastalığın belirlenmesinde daha doğru sonuç verebilir. Değişik kanserlerde tedavi yanıtının RECIST ve PERCIST ile değerlendirildiği çalışmalarda, PERCIST sağkalım ve prognoz ile daha uyumlu sonuçlar göstermiştir (9-11). Yeni kanser ilaçlarının tedavi yanıtını değerlendiren randomize klinik çalışmalarda PERCIST’in kullanımının artacağı öngörülmektedir.

Lenfomalarda Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesi

Son yıllarda pek çok kanser tedavisinde olduğu gibi lenfoproliferatif hastalıkların ilk basamak, ikinci basamak tedavilerinde ve immünoterapide önemli gelişmeler olmuştur. Lenfomada tedavi yanıtında standardizasyon çalışmaları 1990’lı yılların başında başlamıştır. 1999 yılında “Uluslararası çalışma grubu (International Working Group, IWG)” non-Hodgkin lenfomalarda (NHL), BT ile görüntülemede boyut değişimini kriter alarak tedavi yanıtını standardize eden rapor yayımlanmıştır (12). Yine, bu yıllarda Ga-67 ile tümör yanıtı değerlendirmesi ile metabolik görüntülemenin ilk adımları atılmıştır.  Günümüzde lenfomaların evreleme ve tedavi yanıtı değerlendirmesi FDG PET/BT ile yapılmaktadır. 2007 yılında IWG kriterleri revizyonunda agresif hodgkin lenfoma (HL) ve diffüz büyük B hücreli lenfomalarda (DBBHL) tedavi sonrası yanıt değerlendirmesinde FDG PET/BT entegre edilmiştir. IWG kriterleri çerçevesinde kemoterapiden en erken 3 hafta ve radyoterapiden 8-12 hafta sonra lezyonlarda FDG tutulumunu, mediastinal kan havuzu aktivitesini referans alarak görsel olarak değerlendirmek önerilmiştir. Tedavi sonrası rezidüel boyutu BT görüntülemede >2 cm olan ve FDG tutulumu mediastinal tutulumun üzerinde olan lezyonlar rezidüel aktif hastalık olarak değerlendirilmiştir. Bu kılavuzda HL ve DBBHL hastalıklarda tedavi sonunda FDG PET/BT değerlendirme yapılması önerilmiştir (13). Aynı kılavuzun 2007 versiyonunda tedavi protokolü arasında kemosensitiviteyi değerlendiren FDG PET/BT incelemesi (interim değerlendirme) yapılması önerilmiştir. İnterim değerlendirmede kullanılan Deauville skorlaması (DS) 2009 yılında yayınlanmıştır (14). 2014 yılında Lugano kriterlerinde, FDG tulumu gösteren lenfomalarda tedavi protokolünün tamamlanması sonrasında da DS ile yanıt değerlendirmesi önerilmiştir (15). Beş basamaklı DS ile mediastinal kan havuzu ve karaciğer aktivitesine göre değerlendirme yapılır. Tedavi sonrası ve interim değerlendirmelerde skor 1 ve skor 2 sınıflaması aynı olup skor 3, skor 4 ve skor 5 için farklıdır. İnterim değerlendirmede başlangıç görüntülemeye göre FDG tutulumu azalan skor 4 ve skor 5, parsiyel yanıt (PY), FDG tutulumu artan skor 4 ve skor 5 ise PH olarak sınıflanır. Tedavi sonrası değerlendirmede skor 4 ve skor 5 tedavi başarısızlığı olarak değerlendirilir. Tedavi sonrası ve interim değerlendirmede skor 3 negatif olarak değerlendirilir. FDG tutulumu göstermeyen lenfomalarda BT kriterlerine göre değerlendirme (IWG-2007) yapılır. DS Tablo 3’te, Lugano ve IWG kriterleri Tablo 4’te özetlenmiştir. Lugano sınıflamasında bilinen hastalık bölgelerinde iyi tedavi cevabı gösteren hastada, tedavi sonrası başka bir bölgede FDG tutan lezyon belirlenirse, Deauville X olarak değerlendirilir. FDG tutulumunun fizyolojik olarak yoğun olduğu Waldayer halkası, barsak, kemoterapi ve granulosit koloni stimulan faktör (G-SCF) ile aktive olan dalak ve kemik iliğinde, normal karaciğerden fazla FDG tutulumu olmasına rağmen TMY olarak değerlendirilir. Primer hastalık bu bölgelerde ise tedavi yanıtı değerlendirmesinde aynı lezyon bölgesinde çevre normal dokunun üzerine çıkmayan aktivite düzeyi normal olarak kabul edilerek TMY olarak değerlendirilir. Kemik iliğine ait değişikliklerin düzelmesi zaman alabilmektedir. Lenf nodlarında metabolik yanıt elde edilip kemik iliğinde fokal devam eden FDG tutulumu varsa MR, biyopsi veya bir süre sonra tekrarlanan FDG PET incelemesi ile değerlendirilebilir. Bu kriterler ile lenfomaların çoğunluğunu oluşturan (yaklaşık %70) HL, DLBCL ve folliküler lenfomalarda (FL) geniş serilerde değerlendirme yapılmıştır. Daha sonraki çalışmalarda periferal T hücreli lenfomalar, ekstranodal NK/T hücreli lenfomalarda da DS kullanımı önerilmiştir (16,17). Lugano sınıflamasının sınırlılıklarından biri duyarlılık ve özgüllüğün %100 olmayıp spesifik lenfoma tiplerine göre değişkenlik göstermesidir. İnterim FDG değerlendirmesinde Deauville skorunun prognostik değeri HL ve NHL hastalık gruplarında doğrulanmıştır (18). İnterim FDG görüntülemenin prognostik değeri HL grubunda DBBHL hastalık grubuna göre daha iyi olabilir. Lenfoma alt tiplerinin çoğu FDG tutmakla birlikte marginal zone, küçük lenfositik tip lenfomalar ve bazı kütanöz lenfomalar FDG tutmayabilir. FDG tutulumu az veya olmayan lenfomalarda BT ile takip yapılır. Lenfomalarda metabolik yanıt değerlendirmesini ve solid tümörlerin RECIST 1.1 değerlendirmesi ile uyumunu sağlayan Lenfoma Tedavi Yanıtı Kriterleri (Response Evaluation Criteria in Lymphoma, RECIL) 2017 yılında revize edilerek yayınlanmıştır (19). Lugano ve önceki sınıflamalarda lezyonun aksiyel düzlemde iki boyutu ölçülürken RECIL’ de, RECIST 1.1 sınıflamasına uygun olarak uzun boyutu ölçülür (Tablo 5).

İmmün kontrol yolaklarının inhibisyonuna yönelik tedaviler (immünoterapiler) görüntüleme pratiğinde klasik tedavi yanıtı ve takibini değiştirmeye başlamıştır. Melanomlarda ipilimumab ile tedavi sonrası görülen yalancı progresyon, lenfomalarda uygulanan immünoterapilerde de gösterilmiştir. Hastanın klinik bulgularında bozulma olmadan görüntüleme bulgularında progresyon alevlenme fenomeni veya yalancı progresyona ait olabilir. İmmünoterapi uygulamalarında da yanıt değerlendirmesine ait kriterlerin oluşturulması gerekliliği doğmuştur. 2016 yılında, Lugano kriterlerine entegre edilen immünoterapilere yönelik “lymphoma response to immunomodulatory therapy criteria (LYRIC)” yayınlanmıştır (20,21). Bu kriterler karar verilemeyen yanıt (KVY) kategorisi olup yalancı progresyon durumunda etkin tedavinin erken sonlandırılmasını engellemeyi amaçlar. LYRIC kriterleri Tablo 6’da verilmiştir. 

Lenfomaların tedavi yanıt değerlendirmelerinde metabolik tümör volümü (MTV) veya total lezyon glikoliz (TLG) parametreleri de değerlendirilmiştir. Bu parametreler SUV_maks veya SUV_pik parametrelerine göre imaj gürültüsünden daha az etkilenerek daha iyi prognostik sonuç verebilir. MTV ve TLG kantifikasyonlarının zaman alan yöntemler olması majör dezavantajlarıdır.

Kemik Metastazlarının Değerlendirilmesi

Kemik metastazlarının tedavilere verdiği yanıtlar solid lezyonlardan farklıdır ve bu nedenle RECIST 1.1 kriterlerinde sklerotik lezyonlar hedef lezyon olarak kabul edilmemektedir. Litik lezyonlar ise >10 mm yumuşak doku komponenti içerdiği taktirde hedef lezyon olarak kabul edilip litik komponentlerindeki boyut değişiklikleri ile bu kriterler kapsamında değerlendirilebilir (1). Miks veya osteoblastik metastazlarda ise tedaviye olumlu yanıta bağlı olarak BT yoğunluklarında (Hounsfield Unit) ve boyutlarında artış meydana gelebilmektedir. Bu da miks ve osteoblastik metastazlarda artan BT dansitesinde artışın progresyon veya tedavi yanıtı ayrımını muğlak kılmaktadır. Ayrıca daha önce BT’de görünür olmayan (PET veya MR modaliteleri ile saptanabilecek) lezyonlar tedaviye bağlı skleroze olabilir ve yeni gelişmiş bir lezyonu taklit edebilir. Kemik metastazlarında morfolojik yanıt değerlendirmesi için önerilen MD Anderson Kanser merkezi tarafından önerilen yanıt kriterleri (22) ve PET bulgularının değerlendirilmesi için önerilen PERCIST kriterleri (10) Tablo 7’de verilmiştir.

Özetle sadece BT ile yapılan değerlendirmede tedaviye bağlı sklerotik değişikliğin progresif hastalıktan ayırmanın her zaman mümkün olmadığı, önceki görüntüleme modalitesi BT olan olgularda yeni saptanan ametabolik sklerotik lezyonların ise gerçek bir yeni lezyon olmayabileceği unutulmamalıdır (23).

Radyoterapiye Yanıtın Değerlendirmesi

Radyoterapi yanıtını değerlendirmek için de geleneksel olarak morfolojik değişiklikleri temel alan RECIST kriterleri kullanılmaktadır. Ancak radyoterapi sonrasında tümör dokusunda oluşan değişiklikler sistemik tedaviler sonrası oluşan değişiklikler farklıdır. Radyoterapi sonrasında rezidüel kitleler ve doku anormallikleri (örneğin; fibrozis) de sıklıkla karşılaşılmakta ve her zaman rezidüel hastalık anlamına gelmemektedir. Bu durum radyoterapi sonrası yapılan FDG PET/BT bulgularının yorumlanmasında bazı farklılıklar yaratmaktadır (24).

FDG PET/BT görüntülemesinin tedavinin tamamlanmasından ne kadar süre sonra yapılacağı tümör yanıtının ve radyoterapiye sekonder olarak ortaya çıkan enflamasyonun azalması için gerekli süreyi tanımak ile tedavi başarısızlığında yapılması gereken tedavilerin zamanlaması arasında bir denge sonucu karar verilir. Erken dönemde yapılması enflamasyona bağlı olarak rezidüel hastalığın tespitinde pozitif prediktif değeri ve doğruluğu önemli ölçüde düşürecektir. Standart olarak radyoterapinin tamamlanmasından 12 hafta sonra FDG PET/BT’nin yapılması önerilir (25). HPV ilişkili baş-boyun ve serviks tümörlerinde ise tedavi yanıtının daha geç ortaya çıkmasından dolayı görüntülemenin 16. haftada yapılması önerilir (26). Erken dönemde tam yanıtın izlendiği olgularda ise geç nükslerin saptanmasında ise FDG PET/BT’nin 12. ayda tekrarı önerilir (27). Radyoterapi devam ederken (interim değerlendirme) yapılan PET/BT çalışmaları ile hedef tedavi volümde, radyoterapi uygulama yoğunluğunda değişiklik yapılabilmektedir. Bu amaçla en başarılı sonuçların tedavinin başlangıcından 2. hafta sonra yapılan PET/BT görüntülemeleri ile alındığı bildirilmekle birlikte FDG PET/BT için üzerinde konsensüs sağlanmış bir interim değerlendirme protokolü bulunmamaktadır (28,29).

Radyoterapi sonrası rezidüel kitleler sık görülmekte ve her zaman rezidüel hastalık anlamına gelmemektedir. Rezidüel kitlelerin değerlendirilmesi için ilk kez 2003 yılında Peter Mac görsel değerlendirme kriteri öne sürülmüştür (30). Bu değerlendirme kriterleri geliştirilerek daha sonra akciğer tümörlerinde rezidüel kitlelerdeki FDG metabolizmasının raporlanması için Hopkins Kriterleri öne sürülmüştür. Lenfoma değerlendirmesi için kullanılan Deauville kriterlerine benzer olan bu skorlamada mediastinal kan havuzu aktivitesinden düşük FDG metabolizması var ise skor 1; mediasten ile karaciğer aktivitesi arasındaki aktivite var ise skor 2, karaciğer aktivitesi düzeyinde ise skor 3; karaciğer aktivitesinden kısmen yüksek ise skor 4; karaciğer aktivitesinden belirgin yüksek ise skor 5 olarak sınıflanmaktadır. Skor 1 TMY olarak değerlendirilirken, skor 3 ise öncelikle enflamasyon ile ilişkilendirilmektedir. Skor 4 rezidüel hastalığı düşündürmekte, skor 5 ise rezidüel hastalık ile uyumlu olarak raporlanmaktadır (31). Bu sınıflamanın serviks (32) ve baş-boyun tümörlerinde (31) de sağkalımı göstermede başarılı olduğu göstermiştir. Henüz üzerinde uzlaşı bulunmamakla birlikte bu skalaların temel amacı rezidüel kitlelerde karaciğer düzeyinde FDG metabolizmasının enflamasyona bağlı izlenebileceği ve düşük FDG metabolizması gösteren bu rezidüel kitlelerin viable hastalık anlamına gelmeyeceğini vurgulamaktır. Rezidüel kitleler değerlendirilirken PET paternleri dışında BT görüntüleri birlikte yorum yapmak gerekliliği unutulmamalıdır. Hava bronkogramlarının kaybı, lineer sınırların kaybı, sınırların dışarıya doğru taşması (bulging), takip çalışmalarında kitle dansite/opasitesinde artış meydana gelmesi ve boyut artışı gibi bulgular olması lokal nüks veya rezidüel hastalık açısından yüksek riskli kabul edilmeli ve buna göre raporlanmalıdır (33).

İmmünoterapiye Yanıtın Değerlendirilmesi

İmmün modülatörler yeni nesil kanser ilaçları arasında en önemli sınıflardan birini oluşturmaktadır. Başta malign melanom ve akciğer kanseri olmak üzere birçok immünoterapi tedavisi kullanıma girmiştir. Bu tedaviler temel prensip olarak kanser hücrelerinin yarattığı negatif immün regülasyonu bloke ederek etki gösterirler. Oluşan immün yanıt ve T-hücre aktivasyonu tümör dokusunda immün hücre infiltrasyonları ve alevlenme (flare) meydana gelmesini sağlayabilmektedir. Erken dönemde lezyonlarda boyut ve FDG metabolizması artışı sonrası regresyon oluşması ve yeni gelişen lezyonlarda aynı tedavi altında daha sonra regresyon görülebilmesi yalancı progresyon (pseudoprogresyon) olarak tanımlanmaktadır ve immün modülatör tedavilerinde %10’a yakın oranlarda görülebilmektedir (34,35).

Radyolojik rapolarlama kriterleri immünoterapi yanıtı için modifiye edilmiş immün-ilişkili yanıt kriterleri (irRC), immün ilişkili RECIST (irRECIST) ve iRECIST gibi kriterler oluşturulmuştur. Tablo 8’de iRECIST ve iPERCIST kriterleri verilmiştir (35,36). Bu kriterlerin temeli progresif hastalığın arasından ardışık görüntülemeler ile doğrulanarak gerçek progresyon ile yalancı progresyonun ayırt edilmesine dayanmaktadır. iRECIST ile PH konfirme edilmiş ve edilmemiş olarak ikiye ayrılmaktadır ve konfirmasyon için arasında en az 4 hafta olan iki ardışık görüntüleme yapılması gerekmektedir. İmmünoterapi sırasında karşılaşılan diğer bir patern ise hiper-progresyon olup tedavi başlangıcından sonra büyüme hızında 2 kat artış izlenmesidir, serilerde %9-29 oranında karşılaşılabildiği gösterilmiştir (37).

PET/BT raporlama kriterlerinde henüz yaygın olarak kabul görmüş bir modifikasyon bulunmamaktadır. Goldfarb ve ark. (38) iPERCIST kriterlerini öne sürmüşlerdir. RECIST kriterlerinde olduğu gibi SUL_pik değerinde %30 artış progresyon olarak kabul edilmekte ancak öncelikle “konfirme edilmemiş metabolik progresyon” olarak tanımlanmaktadır. En az 4-8 hafta sonra yapılacak ikinci PET/BT’de progresyonun devam etmesi durumunda “konfirme edilmiş metabolik progresyon” olduğu kabul edilir. Konfirme edilmemiş metabolik progresyon izlenmesi durumunda tedavinin devam edilip edilmemesine tümör belirteçleri ve klinik durumdaki değişikliklerle birlikte karar verilir (38). İmmün modülatör tedavilerde erken dönemde (tedavi başlangıcından 1-2 ay içerisinde) yapılan PET/BT görüntülemelerinde ise morfolojik olarak stabil yanıt olan ancak FDG metabolizmasında kısmi artış izlenen olgularda bu artışın daha çok enflamatuvar yanıttan kaynaklandığı ve bu hastalarda regresyon izlenebileceği gösterilmiştir (39).

Tedavi Yanıtı Değerlendirmede Tuzaklar

Sistemik tedavilere immün checkpoint inhibitörleri, hedefe yönelik ilaçların da eklenmesiyle birçok farklı yan etkiler görülmeye başlanmıştır. Bu yan etkilerin FDG PET/BT görüntülerine nasıl yansıdığının bilinmesi ve progresyon bulgularından ayırt edilmesi gerekmektedir. En sık karşılaşılan yan etkilerden immün tedavi ilişkili pnömoni, tiroidit, sarkoid benzeri lenfadenopati, hepatit ve pankreatit olup hepsinin belirgin PET/BT bulguları mevcuttur (40).

Sarkoid benzeri lenfadenopati immünchekpoint inhibitör tedavi alan olguların yaklaşık %5-7’sinde görülmektedir ve hipermetabolik mediastinal ve hiler lenf nodlarının oluşmasına sebep olabilmektedir. Tedavinin başlangıcından sonra ortaya çıkabilecek olan mediastinal ve hiler lenf nodlarının progresif hastalıktan ayırt edilmesi önemlidir. İmmünoterapiler sırasında gelişen diğer bir önemli yan etki pnömoni olup tanınması, progresif hastalıktan ayırt edilerek raporlanması ve ilgili klinisyene bildirilmesi gerekmektedir. BT görüntülerinde çoğunlukla kriptojenik organize pnömoni paterni oluşturmakta ve hipermetabolizma gösterebilmektedir (40).

Bevacizumab ve tirozin kinaz inhibitörü gibi anti-anjiyojenik tedavilerde özellikle barsak mikrovasküler ortamındaki yan etkilere bağlı ülserasyon, iskemi, perforasyon, fistül formasyonu (özellikle peritoneal implantları olan olgularda), geç dönemde anastamoz kaçağı gibi görüntülemelere yansıyacak komplikasyonlar gelişebilmektedir.

İlaç toksisiteleri dışında yağ nekrozu, benign enflamasyonlar, metakron ikinci primer tümörler, yabancı cisim reaksiyonları, divertikülit, fraktür, enflamatuvar psödotümör, enfeksiyon, radyoterapiye sekonder enflamasyon ve hemapoetik rebound gibi FDG metabolizması yüksek lezyonlar da sıklıkla rezidüel hastalık veya progresyonu taklit edebilir (41). Tümör yükü çok yüksek hastalarda regresyon sonrası karşılaşılan diğer bir tuzak ise tümör “sink” etkisidir. Yaygın metastazları bulunan hastalarda tümör volümü progresyona bağlı daha da artış gösterirse, kısıtlı olan radyofarmasötik miktarı nedeniyle lezyon başına düşen aktivite azalacaktır ve progresyona rağmen lezyonlarda öncesine göre azalmış FDG birikimi görülecektir. Bu durumun tersi olarak tedavi sonrası çok yüksek olan tümör yükü regresyona bağlı kısmen azalırsa lezyonlarda tedavi öncesine göre daha yüksek FDG birikimi görülebilecek, bu da özellikle önceki çalışmada küçük boyutu nedeniyle saptanamayan lezyonların yeni bir lezyon gibi ortaya çıkmasına neden olabilecektir (41).