Uygulama Kılavuzu

Kardiyak Transtiretin Amiloidozu Değerlendirilmesinde Sintigrafik Görüntüleme Kılavuzu

10.4274/nts.galenos.2020.0013

  • Elif Özdemir
  • Fevziye Canbaz Tosun
  • Gülay Durmuş Altun
  • Hakan Demir
  • Semra Özdemir
  • Feyza Şen

Nucl Med Semin 2020;6(2):190-198

Amiloidoz amiloid fibrillerinin doku ve organlarda ekstrasellüler birikiminden kaynaklanan multisistemik bir hastalık olup kardiyak tutulum izlenebilir. Kardiyak amiloidoz kalp yetersizliğinin nadir ve tanısı atlanabilen sebeplerinden biridir ve tanısı sıklıkla endomiyokardiyal biyopsi ile konulmaktadır. Farklı amiloid tiplerinde kardiyak tutulum izlenmekte olup, Teknesyum (Tc-99m) işaretli bifosfonat bileşikleri ile sintigrafik görüntüleme amiloidozun kardiyak tutulumunun tespitine ve farklı amiloidoz tiplerinin ayrımına katkı sağlar. Bu kılavuzun amacı nükleer tıp hekimlerine transtiretin amiloidozunun kardiyak tutulumunun değerlendirilmesi amacı ile Tc-99m kemik sintigrafisi ajanları ile yapılan sintigrafik görüntülemenin endikasyonlarının belirlenmesi, görüntüleme, raporlama ve bulguların yorumlanması konusunda yardımcı olmaktır.

Anahtar Kelimeler: Kardiyak amiloidoz, sintigrafi, Tc-99m pirofosfat

Giriş

Bu kılavuzun amacı nükleer tıp hekimlerine kardiyak transtiretin amiloidozun (ATTR) sintigrafik görüntüleme çalışmalarının endikasyonlarının belirlenmesi, uygulanması, değerlendirilmesi ve rapor edilmesinde yardımcı olmaktır.


Genel Bilgiler ve Tanımlamalar

Amiloidoz, amiloid adı verilen fibril yapıdaki proteinlerin dokularda birikimi ile gelişen, organlarda fonksiyon bozukluğuna neden olan bir hastalıktır (1). Amiloid fibrilleri proteinlerin yapısındaki hatalı katlanmalar sonucunda oluşur. Sıklıkla iki protein prekürsöründeki yapısal bozukluk amiloidoza neden olmaktadır. Bunlardan biri kemik iliği plazma hücrelerince üretilen monoklonal immünoglobulin kaynaklı hafif zincir (AL) amiloiddir; diğeri ise primer olarak karaciğerde sentezlenen tiroid hormon ve retinol için transporter olan TTR proteini kaynaklı ATTR’dir (2). ATTR amiloidozun genetik olan herediter tipi (hATTR) ve “wild” tipi (wATTR) bulunmaktadır. Kardiyak amiloidoz amiloid fibrillerinin kalpte ve sıklıkla beraberinde karaciğer, akciğer, böbrek, gastrointestinal sistem ve yumuşak dokuda birikmesi ile gelişen bir hastalık olup; tanısı atlanabilen kalp yetmezliği nedenlerinden biridir (3). Kesin tanıda endomiyokardiyal biyopsi ve diğer organ biyopsilerinin yanı sıra görüntüleme yöntemleri de kullanılmaktadır. Kardiyak tutulum AL amiloidozda sık (%75) izlenmekte olup; hATTR’de hemen tüm olgularda izlenen baskın klinik tablodur. Farklı amiloidoz tiplerinde klinik seyir, prognoz ve tedavi yaklaşımı değişiklik göstermektedir (2,3). Farklı amiloid tiplerinin kalpteki infiltrasyonu restriktif kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, atriyal ve ventriküler aritmilere neden olabilir. Ekokardiyografi, kardiyak manyetik rezonans görüntüleme (MR) ve kemik sintigrafisi ajanları ile sintigrafik görüntüleme kardiyak amiloidoz tanısı, amiloidoz tiplerinin ayrımı, hastaların takibi ve prognoz tayininde sıklıkla kullanılan görüntüleme yöntemleridir.

Teknesyum (Tc-99m) işaretli kemik sintigrafisi ajanları ile sintigrafik görüntüleme, ATTR amiloidozun tanısında ve AL amiloidoz ile ayrımında yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip invazif olmayan bir tanısal yöntemdir (2,3,4,5).

Kardiyak amiloidozda izlenen sempatik denervasyon ve otonom disfonksiyonun belirlenmesinde I-123 metaiyodobenzilguanidin sintigrafisi kullanılabilir. Ayrıca pozitron emisyon tomografi ajanlarından F-18 Florbetapir, F-18 Florbetaben, F-18 Flumetamol, C11 Pittsburgh compound, F-18 Sodyumflorid de sistemik ve kardiyak amiloidoz değerlendirilmesinde kullanılan radyofarmasötikler olmakla birlikte sınırlı literatür verisi olması ve yaygın bulunmamaları nedeniyle rutinde kullanılamamaktadır.

Bu kılavuzda kalp yetmezliği nedenlerinden biri olan ATTR amiloidozun kardiyak tutulumunun tanısında kemik sintigrafisi ajanları ile sintigrafik görüntüleme önerileri Türkiye Nükleer Tıp Derneği Kardiyoloji Çalışma Grubu tarafından uluslarası çalışma ve kılavuzlar değerlendirilerek hazırlanmıştır.


Genel Klinik Endikasyonlar

1. Kalp yetmezliği ve açıklanamayan sol ventrikül duvar kalınlaşması,

2. Altmış yaş üstü Afrika kökenli hastalarda açıklanamayan veya sol ventrikül duvar kalınlığının >12 mm olduğu kalp yetmezliği,

3. Altmış yaş üstü ejeksiyon fraksiyonunun korunduğu kalp yetmezliği,

4. Özellikle yaşlı erkek hastalarda kalp yetmezliği bulgu ve semptomları ile birlikte Bilateral Karpal Tünel sendromu, açıklanamayan sensorimotor nöropati veya dirençli atriyal aritmiler, 2. derece atriyoventriküler blok, uygunsuz elektrokardiyografi voltajı ve sol ventrikül duvar kalınlaşması gibi amiloidozis ile uyumlu olabilecek bulguların varlığı,

5. Bilinen veya şüpheli herediter amiloidoz hastalarında kardiyak tutulumu değerlendirme,

6. Kardiyak MR veya ekokardiyografi ile kardiyak amiloidoz tanısı almış hastalar,

7. Renal yetmezlik, kardiyak cihaz gibi nedenlerle kardiyak MR görüntüleme yapılamayan kardiyak ATTR şüphesi olan hastalar,

8. TTR gen mutasyonu pozitif olan hastalar,

9. Düşük debi-düşük gradiyentli aort darlığı bulunan yaşlı olgular (2,6,7).


Prosedür


A. Hasta Hazırlığı

Kalp yetmezliği nedenlerinden biri olan ATTR amiloidozun kardiyak tutulumunun tanısında kemik sintigrafisi ajanları ile sintigrafik görüntüleme özel bir hasta hazırlığı gerektirmemektedir.


B. Radyofarmasötikler

Tc-99m İşaretli pirofosfat (PYP)

- Tc-99m işaretli 3,3 difosfono- 1,2 propanokarboksilik asit (DPD)

- Tc-99m işaretli hidroksimetilen difosfonat (HDMP)

Lokal bulunabilirliğe göre radyofarmasötik tercihi yapılmalıdır. Her üç radyofarmasötiğin ATTR amiloidozun kardiyak tutulumunu belirlemede yüksek duyarlılığa sahip olduğu bilinmektedir (4,5,6,7,8). Ancak Tc-99m metilendifosfonatın kardiyak amiloidozda düşük miyokardiyal uptake göstermesi nedeniyle kullanımı önerilmemektedir (9).


C. Görüntüleme Protokolü

Tc-99m PYP ve Tc-99m DPD/HDMP ile görüntüleme parametreleri Tablo 1’de yer almaktadır (Tablo 3;6 ve 7 numaralı referanslardan uyarlanmıştır). Tc-99m PYP kullanıldığında 1. saatte görüntüleme yapılmalıdır. Bu görüntülerde persistan kan havuzu aktivitesi izlenirse 3. saat görüntüleme yapılmalıdır. Merkezler cihaz modeli-sayısı, hasta yoğunluğu, değerlendirici tecrübesi gibi merkeze özgü faktörleri değerlendirerek kendi protokollerini oluşturabilir, rutin olarak 1-3. saat görüntüleme yapılabilir. Tc-99m DPD/HDMP sintigrafilerinde ise 2-3. saatler arasında görüntüleme yapılmalıdır. Planar görüntüler miyokardiyal uptake düzeyini belirlemede ve kantitatif analizde katkı sağlar. Tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT) görüntüleme miyokardiyal tutulumun kan havuzu ve superpoze olan kemiklerin aktivitesinden ayrımına katkı sağlar. Ayrıca radyofarmasötiğin miyokardiyal dağılımı daha iyi değerlendirilir; böylece diffüz veya fokal tutulum paternleri belirlenir. Amiloidozda sıklıkla tutulan interventriküler septum aktivitesi de SPECT görüntülemede değerlendirilebilir. Miyokardiyal tutulum ile kemik tutulumu (kostalar) planar görüntüye göre daha iyi kıyaslanabilir.

Tüm vücut tarama ile sistemik ATTR amiloidoz için tipik olan kalça-omuz bölgesi tutulumları tespit edilebilir.


D. Değerlendirme

Değerlendirme iki aşamalı olarak gerçekleştirilir:


1. Görsel Değerlendirme

Öncelikle planar veya SPECT, SPECT/bilgisayarlı tomografi (BT) görüntüleri görsel olarak değerlendirilmelidir. Diffüz miyokardiyal tutulum açısından görüntüler incelenmeli ve kan havuzu aktivitesi veya superpoze kemik aktivitesinden ayrımı yapılmalıdır. Lateral planar görüntüler sternal tutulumun miyokarddan ayrımını sağlar. SPECT görüntüleme miyokardiyal tutulumun kan havuzu ve superpoze olan kemiklerin aktivitesinden ayrımına katkı sağlar. Ayrıca diffüz veya fokal tutulum paterni değerlendirilir. Diffüz tutulum kardiyak amiloidozu destekleyen bir bulgudur. Fokal tutulum erken kardiyak amiloidoza bağlı olabileceği gibi akut/subakut miyokart enfarktüsüne sekonder de olabilir (3). SPECT/BT görüntüleme torakstaki homojen olmayan yumuşak dokuya bağlı atenüasyona sekonder hataları azaltır. Aynı zamanda miyokardiyal tutulumun doğru lokalizasyonuna katkı sağlar. SPECT/BT görüntüleme yapıldığında atenüasyon düzeltimi amaçlı düşük doz BT görüntüleri insidental bulgular açısından değerlendirilmelidir.


2. Kantitatif ve Semikantitatif Değerlendirme

Miyokardiyal tutulum görsel olarak tespit edildikten sonra kantitatif ve semikantitatif değerlendirme yapılmalıdır. Bu değerlendirmeler ATTR amiloidoz ile AL amiloidoz ayrımına katkı sağlar.

Tc-99m PYP için 1. saat görüntülerinde kantitatif değerlendirme için anterior planar görüntülerde kalp bölgesini içine alan eliptik veya dairesel ilgi alanı (ROI) çizilmeli ve aynı ROI toraksta simetrik olarak karşı tarafa kopyalanmalıdır. Her iki tarafta sternumun “ROI” içine alınmamasına özen gösterilmelidir (Şekil 1). Kalp ve kontralateral toraks (KL) ROI’ların ortalama sayımları birbirine oranlanarak kalp/KL oranı hesaplanır. Birinci saat görüntülerinde kalp/KL oranının >1,5 olması ATTR amiloidoz ile uyumlu bir bulgudur (3,6,10). Geçirilmiş miyokart enfarktüsü nedeniyle geniş skar dokusuna sahip hastalarda kalp/KL oranı düşük olabilir. SPECT ile bölgesel tutulum dikkatli değerlendirilmelidir.

Tc-99m PYP için 3. saatte, Tc-99m DPD/HMDP sintigrafilerinde ise 2-3. saatlerde yapılan görüntülemede miyokardiyal tutulumun kosta referans alınarak kemik tutulumuna oranlanması ile ile semikantitatif derecelendirme yapılır (Tablo 2, Şekil 2). Kantitatif ve semikantitatif değerlendirme bulguları ile ATTR amiloidoz tutulumu açısından yorumlama yapılır (Tablo 3). Grade 2-3 tutulum izlenmesi ATTR amiloidozu kuvvetle desteklemektedir ancak AL amiloidozda da yaklaşık %20 olguda bu düzeyde tutulum izlenebileceği için hastalarda monoklonal plazma hücre diskrazilerinin ekarte edilmesi gerekmektedir (10). Serum veya idrar immün fiksasyon ve serum hafif zincir tahlil çalışmaları ile AL amiloidoz ile uyumlu olabilecek monoklonal süreçler dışlanmalıdır (3). Amiloid amiloidozda sıklıkla Grade 0-1 tutulum izlenmektedir.


A. Hata Kaynakları

1. Rezidüel kan havuzu aktivitesi

2. Kemik süperpozisyonu (kosta fraktürü, sternum aktivitesi veya diğer kemik patolojilerine ait tutulumlar)

3. Akut veya subakut miyokart enfarktüsü

4. Miyokart enfarktüsüne sekonder geniş skar dokusu olan hastalar

5. AL amiloidoza ait tutulum

6. Erken ATTR amiloidozda yanlış negatiflik


Raporlama

Görsel değerlendirme bulguları tanımlanır ve Tc-99m PYP için kalp/KL oranı, tüm ajanlar için vizüel semikantitatif miyokardiyal tutulum derecelendirilmesi sonuçları birlikte değerlendirilir.

1. ATTR amiloidozu desteklemiyor: Vizüel Semikantitatif skor 0 veya kalp/KL <1

2. ATTR amiloidozu kuvvetle destekliyor: Vizüel Semikantitatif skor 2-3 veya kalp/KL >1,5

3. ATTR açısından şüpheli: Vizüel Semikantitatif skor: 1< kalp/KL <1,5

Raporlamada ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI derneklerinin kardiyak amiloidozda multimodalite görüntüleme konusundaki konsensus önerilerinin rapor formatı kullanılması önerilir (3).

Demografik Bilgiler: Yaş, cinsiyet, test endikasyonu, tarih, daha önceki görüntüleme bulguları, varsa biyopsi sonucu

Metod: Görüntüleme tekniği (planar/SPECT), radyofarmasötik dozu ve uygulama yolu, enjeksiyon-görüntüleme arasındaki süre.


Bulgular

Görüntü kalitesi

Görsel değerlendirme bulguları

Semikantitatif değerlendirme bulguları

Kantitatif kalp/KL akciğer oranı

Ek Bulgular: Tüm vücut tarama veya planar görüntüleme, SPECT/BT görüntüleme yapıldıysa BT bulguları


Yorum

1. Yorumda tüm bulguların birlikte değerlendirilmesi sonucu üç seçenekten biri vurgulanmalıdır:

-ATTR amiloidozu desteklemiyor

-ATTR amiloidozu kuvvetle destekliyor

-ATTR açısından şüpheli

2. Bulgular daha önceki kardiyak değerlendirmeler, sistemik AL amiloidoz açısından yapılmış serum serbest hafif zincir tahlil sonuçları serum ve idrar immün fiksasyon çalışmalarının bulguları ile değerlendirilmelidir.

Tc-99m PYP, DPD, HDMP sintigrafileri amiloid amiloidozu dışlayamaz. Eğer ekokardiyografi ve kardiyak MR bulguları kardiyak amiloidozu düşündürüyorsa ve sintigrafik bulgular şüpheli ise AL amiloidoz açısından ileri inceleme için hasta bir hematoloğa yönlendirilmelidir.

Şüpheli bulguların AL amiloidoz veya erken TTR amiloidoz ile uyumlu olabileceği raporda belirtilmelidir (Rapor 1, 2).


Radyasyon Güvenliği

20 mCi Tc-99m DPD veya HMDP ve 15 mCi Tc-99m PYP için tetkik başına efektif tüm vücut dozu 4-4,4 mSv düzeyindedir. Enjeksiyon sonrası iyi hidrasyon ve sık miksiyon ile radyasyon maruziyeti azaltılmalıdır.


Sonuç

Sebebi açıklanamayan kalp yetmezliği olgularında kardiyak amiloidoz tanısında algoritmalarda yer alanTc-99m işaretli kemik sintigrafisi ajanları ile sintigrafik görüntüleme, ATTR amiloidozun tanısında ve AL amiloidoz ile ayrımında yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip invazif olmayan bir tanısal yöntemdir.


Resimler

  1. Wechalekar AD, Gillmore JD, Hawkins PN. Systemic amyloidosis. Lancet 2016;387:2641-2654.
  2. Çavuşoğlu Y, Özpelit E, Çelik A, et al. Cardiac amyloidosis: Recent advances in the diagnosis and therapy. Turk Kardiyol Dern Ars 2019;47(Suppl 2):1-34.
  3. Dorbala S, Ando Y, Bokhari S, et al. ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI Expert consensus recommendations for multimodality imaging in cardiac amyloidosis: Part 1 of 2-Evidence base and standardized methods of imaging. J Nucl Cardiol 2019;26:2065-2123.
  4. Treglia G, Glaudemans AWJM, Bertagna F, et al. Diagnostic accuracy of bone scintigraphy in the assessment of cardiac transthyretin-related amyloidosis: a bivariate meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018;45:1945-1955.
  5. Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation 2016;133:2404-2412.
  6. Dorbala S, Bokhari S, Miller E, Bullock-Palmer R, Soman P, Thompson R. ASNC Practice Points, 99mTechnetium-Pyrophosphate Imaging for Transthyretin Cardiac Amyloidosis.
  7. Dorbala S, Bokhari S, Glaudemans Andor WJM, et al. ASNC and EANM Cardiac Amyloidosis Practice Points 99mTechnetium-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid (DPD) and 99mTechnetium hydroxymethylene diphosphonate (HMDP) Imaging for Transthyretin Cardiac Amyloidosis.
  8. Perugini E, Guidalotti PL, Salvi F, et al. Noninvasive etiologic diagnosis of cardiac amyloidosis using 99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid scintigraphy. J Am Coll Cardiol 2005;46:1076-1084.
  9. Yang JC, Fox J, Chen C, Yu AF. Cardiac ATTR amyloid nuclear imaging-not all bone scintigraphy radionuclide tracers are created equal. J Nucl Cardiol 2018 Oct;25:1879-1884.
  10. Bokhari S, Castaño A, Pozniakoff T, Deslisle S, Latif F, Maurer MS. (99m) Tc-pyrophosphate scintigraphy for differentiating light-chain cardiac amyloidosis from the transthyretin-related familial and senile cardiac amyloidoses. Circ Cardiovasc Imaging 2013;6:195-201.