Giriş

Somatostatin Analogları

İnsan vücudunda 5 tip somatostatin reseptörü (SSR) bulunmaktadır (SSR-1, SSR-2, SSR-3, SSR-4, SSR-5). Nöroendokrin tümörlerin (NET) çoğu SSR-2 reseptörü içermektedir ve SSR-2 iyi farklılaşmış NET’ler için tanı ve tedavide hedef moleküldür. SSR-2 başta olmak üzere diğer SSR’lerini de hedef alacak şekilde somastatin analogları geliştirilmiştir.

Metastatik NET’lerin tedavisinde günümüzde uzun etkili somatostatin analogları kullanılmaktadır. Somatostatin analogları semptom kontrolü sağlayarak hastanın yaşam kalitesini artırır, komplikasyonları önler ve tümör ilerlemesini kontrol altına alarak yaşam süresini uzatır.

Uzun etkili aylık depo formları olan somatostatin analogları (lanreotid 60-90-120 mg ve oktreotid-LAR 30 mg) kullanılır. Antitümör etkinlik için aylık depo formları, karsinoid krizde ise kısa etkili günlük subkütan uygulama ile başlanır.

Somatostatin analogları sadece fonksiyonel değil non-fonksiyonel NET’lerin tedavisinde de kullanılır. CLARINET çalışması uzun etkili bir somatostatin analoğu olan Lanretoid’in sadece ileri evre fonksiyonel midgut tümörlerde değil aynı zamanda ileri evre iyi farklılaşmış (Ki-67 indeksi <%10) non-fonksiyonel gastrointestinal NET’lerde ve pankreatik NET’lerde (pNET) de etkili olduğu gösterilmiştir (1).

Somatostatin analogları, metastatik histolojik derece 3 NET’lerde ve az farklılaşmış NET’lerde SSR ifadesi düşük olduğu için önerilmemektedir.

İnterferon

İmmünomodülatör olarak bilinen interferonun (IFN) somatostatin analoglarına yakın semptom kontrolü olmasına rağmen yavaş etkinlik göstermesi ve toksisite nedeniyle NET’lerde kullanımı sınırlıdır (2).

Kemoterapi

Gastrointestinal kökenli nöroendokrin tümölerde (GI-NET) kemoterapinin etkinliği metastatik grade 3 NET’lerde, büyük ve küçük hücreli NEK’lerde etkinliği yüksektir. Bu grup hastalarda onkoloji pratiklerinde sisplatin-etoposid kombine rejimi tercih edilmektedir.

Metastatik veya opere edilemeyen düşük ve orta dereceli pNET’lerde geçmişte streptozosin tek ajan olarak veya 5-Fluorourasil, doksorubisin ile kombine olarak tercih edilirdi. Günümüzde bu grup hastada temozolamid ve kapesitabin kombine tedavisi tercih edilmektedir (3). Oksaliplatin, irinotekan ve 5-Fluorourasil kombine tedavileri ileri evre pNET'lerde kurtarma tedavisinde kullanılabilirler (2).

Everolimus

Everolimus bir serin/treonin protein kinazı olan ve hücresel çoğalma, damarlanma, sağkalımda rol oynayan sinyal ileti yolaklarının fonksiyonunu kontrol eden mTOR'u (Rapamisin protein kompleksinin memeli hedefi) inhibe ederek etkinliğini gösteren anti-neoplastik bir ajandır.

Faz-3 RADIANT-2 çalışmasında ileri evre GI-NET ve pNET’li hastalarda karsinoid sendrom semptomları olan ve oktreotid tedavisi alan, son 6 ayda hastalık ilerlemesi bulguları olan hastalar oktreotide ek olarak everolimus 10 mg veya plasebo koluna randomize edilmiştir. Hastalık ilerlemesine kadar geçen sağkalım süresi everolimus kolunda 16,4 ay, plasebo kolunda 11,3 ay olarak bulunmuştur (4).

RADIANT-3 randomize, plasebo kontrollü, çift kör, faz-3 çalışmada kemoterapi sonrası progrese hastalara everolimus veya plasebo verilmiştir. Everolimus ile hastalık ilerlemesine kadar geçen sağkalım süresi 11,4 ay, plasebo ile 4,6 ay bulunmuştur (5). Daha sonra yapılan RADIANT-4 çalışmasında everolimus’un ileri evre akciğer NET ve non-fonksiyonel GI-NET’lerde yararı gösterilmiştir (6).

Günümüzde everolimus GI-NET, pNET ve akciğer NET’te Ki-67 indeksi %20 ve altı olan metastatik hastalıkta kullanılabilmekedir. Başlıca yan etkileri stomatit, deri döküntüsü, intertisyel pnömonit, hiperglisemi, hiperlipidemi, trombositopeni ve anemidir.

Sunitinib

NET’ler vasküler tümörlerdir ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) pNET’te gerekli olan tümör damarlanmasının temel aracıdır. Sunitinib oral alınan çok hedefli tirozin kinaz inhibisyonu yapan bir ajandır ve damarlanmayı azaltma etkinliği VEGFR-2 ve platelet-kaynaklı büyüme faktörü reseptörü’nün (PDGFR) inhibisyonundan ileri gelir. Faz-3 bir randomize çalışmada ileri evre iyi diferansiye Ki-67 %5 ve altında olan pNET’te günlük sürekli Sunitinib 37,5 mg kullanımı plasebo ile karşılaştırılmıştır. Plaseboda hastalık ilerlemesi olmaksızın sağkalım 5,5 ay iken Sunitinib kolunda hastalık ilerlemesi olmaksızın sağkalım 11,1 ay olarak bulunmuştur. Objektif yanıt oranı %9,3 olarak bulunmuştur (7). 2011 yılında Avrupa ve ABD’de ilerlemiş iyi farklılaşmış pNET tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. Hipertansiyon, kanama, deri döküntüsü, el-ayak sendromu, diyare ve stomatit başlıca yan etkileridir.

Diğer Tirozin Kinaz İnhibitörleri Pazopanib, Kabozantinib ve Lenvatinib

İleri evre pankreas dışı NET’li 171 hastayı içeren randomize bir faz-2 çalışma olan Alliance A021202, plaseboya karşı pazopanib ile hastalıksız sağkalımda iyileşme olduğu gösterilmiştir. Pazopanib alan hastalarda (n=97) ortalama hastalıksız sağkalım 11,6 ay iken, plasebo alanlarda 8,5 ay olarak tespit edildi. Bu, VEGF yolunun iyi farklılaşmış pankreas dışı NET tedavisi için geçerli bir hedef olduğunu öne süren ilk randomize çalışma özelliği taşımaktadır (8).

Faz-2 talent çalışmasında daha önce somatostatin analoğu almış ve ilerleme göstermiş ileri evre derece 1/2 pankreatik ve gastrointestinal NET’lerde lenvatinib ile 15,7 aylık bir hastalıksız sağkalıma ulaşılmıştır (9).

Nintedanib, NET’lerde yüksek oranda eksprese edilen fibroblast büyüme faktörü reseptörü üzerinde inhibitör etkileri olan oral tümör damarlanmasını engelleyen bir ajandır. Nintedanib’in pankreas dışı NET’leri olan hastalarda etkinliğinin araştırıldığı bir çalışmada somatostatin analoğu alan derece 1 veya 2 pankreas dışı ileri evre NET’lerde tedaviye Nintedanib’in eklenmesi ile ortalama hastalık olmaksızın sağkalım 11 ay ve genel sağkalım sırasıyla 32,7 ay olarak tespit edildi. Nintedanib iyi tolere edilmiş ve yaşam kalitesinde bozulmayı geciktirmiştir (10).

Bevacizumab

VEGF’yi hedef alan bir monoklonal antikor olan Bevacizumab ile ileri evre gastrointestinal sistem ve akciğer NET’lerde yapılan büyük bir randomize çalışmada bevacizumab ve oktreotid kombinasyonu okretotid ve IFN tedavisi ile karşılaştırılmıştır. Bevacizumab ve oktreotid ile tedavi edilen hastalarda radyolojik yanıtların daha iyi olduğu bulunmuş  (%12’ye karşı %4), ancak ortalama hastalıksız sağkalım farkı tespit edilmemiştir (16,6’ya karşı 15,4 ay). Bu nedenle GI-NET’lerin tedavisinde oktreotid ile kombinasyon halinde bevacizumabın rolü henüz net değildir (11).

İmmünoterapi

Günlük onkoloji pratiğimizde birçok ileri evre kanserde kullanılan immün kontrol noktası inhibitörlerinin NET’lerle ilgili pozitif sonuçları ilk olarak ileri evre küçük hücreli akciğer kanserlerinde bildirilmiş ve atezolizumab bu endikasyonda onay almıştır (12). Bu kanserler tipik olarak düşük tümör mutasyon yükü, düşük programlı ölüm ligandı-1 (PD-L1) ifadesi ve düşük lenfosit infiltrasyonuna sahip olduğundan, nöroendokrin neoplazmlarda immün kontrol noktası blokajının kullanımı sınırlıdır. Çalışmalarda hem PD-L1 hem de CTLA-4 (sitotoksik T-lenfosit-ilişkili antijen-4) hedeflenerek çift blokaj ile NET’lerdeki bu doğal içsel direnç aşılmaya çalışılmıştır.

Geçen yıl yapılan DART SWOG-1609 faz-2 çalışmasında 32 hastayı kapsayan (18 hasta yüksek dereceli NET, 14 hasta orta ve düşük dereceli NET) pankreas dışı ileri evre NET hastalara kombine ipilimumab ve nivolumab (çift immün kontrol noktası blokajı) tedavisi verilmiş genel yanıt oranı %25 iken, yüksek dereceli NET’te yanıt oranı %44 tespit edilmiştir. Düşük ve orta dereceli NET’lerde yanıt alınamamıştır (13).

İmmün kontrol noktası inhibitörleri düşük ve orta dereceli NET’lerde etkinliği olmamasına karşın yüksek dereceli NET’lerde standart kemoterapi tedavisi sonrası kullanılabilir.

DUNE (GETNE-1601) faz-2 çalışmasında durvalumab ve tremelimumab kombinasyonu standart tedaviler sonrası ilerleme gösteren gastroenteropankreatik NET’lerde (GEPNET) ve akciğer kökenli NET’lerde sadece yüksek dereceli olanlarda sağkalım avantajı sağladığı gösterilmiştir (14).

Metastatik NET’lerin tedavisinde Nükleer Tıp, Onkoloji, Cerrahi ve Patoloji kliniklerinin yer aldığı multidisipliner bir yaklaşım gerekmektedir. Somatostatin analogları, ilerlemiş gastrointestinal NET’ler ile bağlantılı semptomların kontrolünde etkin olduğu kadar, tümör büyümesini de kontrol ettiği gösterilmiştir. Bu tedavilerin yanı sıra tümör damarlanmasını inhibe eden tirozin kinaz inhibitörleri, hücresel çoğalma ve damarlanma ile ilgili sinyal yolaklarını bloke eden mTOR inhibitörleri ve yüksek dereceli tümörlerde kemoterapi tedavisi seçenekleri metastatik NET’lerde günümüz onkoloji pratiğinin temelini oluşturmaktadır.