Giriş

Nöroendokrin hücreler tek tek veya hücre adacıkları halinde vücuttaki neredeyse bütün organlarda bulunan epitelyal hücrelerdir. Çoğunlukla inervedirler ve vazoaktif maddeler salgılayarak lokal veya sistemik etkilerde bulunurlar. Endokrin sistemin dışındaki organlarda da bulunabilen bu hücrelerin ortaya çıkarılması ile “difüz endokrin sistem” kavramı doğmuştur (1). İlk keşfedilen nöroendokrin hücreler ince barsağın enterokromafin hücreleridir (2). Sonraki çalışmalarla akciğer, ürogenital sistem gibi diğer dokulardaki yaygın varlıkları gösterildi. Nöroendokrin hücreler embriyolojik gelişim aşamasında genel olarak bulundukları dokunun epitelyal progenitorlarından oluşmaktadır, ancak adrenal medulla, tiroid bezinin C hücreleri gibi bir kısmı nöral krestten kaynaklanmaktadır (2).

Nöroendokrin neoplaziler (NEN) nöroendokrin hücrelerden kaynaklanan oldukça heterojen bir tümör grubudur. Yıllık insidans 3-5/100,000 olarak bildirilmiştir (3). En sık olarak gastrointestinal sistem ve akciğerlerden kaynaklanırlar ancak vücuttaki neredeyse bütün dokularda bulunabilirler (4). NEN hücrelerin morfolojik farklılaşması, mitoz sayısı, proliferatif indeksine göre nöroendokrin tümörler (NET) ve nöroendokrin karsinomlar olarak sınıflandırılır (5). “Karsinoid tümör” terimi ilk defa 1907 yılında Oberndorfer tarafından benign karakterde olan NEN’in karsinoma benzer histolojileri nedeniyle kullanılmıştır (6). Günümüzde ise “karsinoid tümör” terimi özel olarak iyi diferansiye NET’ler için kullanılır.

Nöroendokrin hücreler yoğun olarak sekretuar granüller bulundururlar ve vücutta metabolik etkisi olan insülin, glukagon, serotonin, histamin, prostaglandin gibi hormon ve peptitlerin yanı sıra kromogranin A (KrA) gibi biyoaktif olmayan ancak tanı ve takipte tümör belirteci olarak kullanılabilen maddeler salgılamaktadırlar (7). NEN salgıladıkları maddelerin biyoaktivitesine ve neden oldukları klinik tabloya göre “fonksiyonel” veya “fonksiyonel olmayan” olarak sınıflandırılır (8). Hipoglisemilere yol açan insülinomalar, ishal ve elektrolit dengesizliğine neden olabilen VİPoma gibi tümörler fonksiyonel olarak değerlendirilmektedir. Serotonin, histamin, bradikinin gibi peptitler ise klinikte karsinoid sendrom ve karsinoid krize neden olmaktadır.

Bu derlemede NEN’in tanı ve takibinde kullanılan belirteçler incelenecek, fonksiyonel NET’lerin klinik tabloları biyoaktif belirteç bağlamında sunulacak ve bu biyoaktif maddelerin neden olduğu dramatik bir tablo olan karsinoid krizin tedavisi tartışılacaktır.

NEN’in Belirteçleri

Tümör belirteçleri neoplastik doku tarafından sentezlenen ve objektif ölçümüyle tanısal değeri bulunan veya tedaviye yanıtta, takipte, prognozun değerlendirilmesinde kullanılan maddelerdir (9). NEN tanısı patolojik incelemelerle konulur. Ancak tümörlerden salgılanan bazı maddeler de tanıda yol gösterici olup, hastalığın klinik takibinde kullanılmaktadır. NET’in tanı ve takibinde kullanılan belirteçler genel ve özgül tümör belirteçleri olarak sınıflandırılabilir (10). Özgül tümör belirteçleri genellikle hormonal olarak aktiftir ve farklı klinik tablolara yol açmaktadırlar.

Genel Tümör Belirteçleri

Kromogranin A

KrA, kromogranin B, kromogranin C (sekretogranin II), sekretogranin 3-8 “granin” proteinleri olarak adlandırılır ve nöroendokrin hücrelerde bulunan sekretuar granüllerin esas bileşenleridir (1,11). Asidik glikoproteinler olan kromograninlerin esas fonksiyonu bilinmemekte ancak bunların yıkımı ile biyolojik olarak aktif olabilen daha küçük peptitler (pankreastatin, vasostatin gibi) oluşmaktadır (1,12). Bu peptitler ise nörotransmitter salınımında, parathormon sekresyonunda, glikoz ve lipid metabolizması, immün sistemin regülasyonunda rol oynamaktadır (11).

KrA NEN’in takip ve tedavisinde en yaygın kullanılan belirteçtir. Hem fonksiyonel hem fonksiyonel olmayan NEN’de yüksek saptanabilmektedir. Testin duyarlılığı ve özgüllüğü çalışmalar arasında farklılık göstermekle beraber bir meta-analizde NET’lerin tanısında duyarlılık %73, özgüllük ise %95 olarak raporlanmıştır (13). Testin duyarlılığı tümörün lokalizasyonu, tümör yükü, farklılaşma derecesi ve sekretuar durumu ile ilişkilidir (14). KrA’nın tanısal doğruluğu iyi farklılaşmış tümörlerde, yoğun sekretuar özelliği olan ve metastatik hastalıklarda daha yüksektir (11,15,16). Bir çalışmada gastrinomaların tamamında KrA yüksek iken, ince bağırsak NET’lerinin %80’inde ve fonksiyonel olmayan pankreatik NET’lerin %69’unda yüksek saptanmıştır (17). Diğer taraftan KrA kolorektal NEN’lerde anlamlı olarak yükselmediğinden bu hastaların tümör yükünün takibi ve prognozunda kullanılması önerilmemiştir (18). Akciğer NET’lerinde ise daha düşük seviyelerde saptanmaktadır (11).

KrA’nın invaziv olmayan bir yöntemle kolaylıkla bakılabilmesi kullanımını oldukça cazip kılmaktadır. Ancak günlük pratikte yanlış pozitifliğe neden olan durumlarla sık karşılaşılması klinikte kullanımını sınırlandıran önemli bir etkendir. Proton pompa inhibitörleri (PPİ), H2 reseptör antagonistleri gibi ilaçların kullanımında, böbrek yetmezliği, siroz, kronik atrofik gastrit, irritable bağırsak hastalığı, hipertansiyon, kalp yetmezliği, romatoid artrit, hipertiroidi, hiperparatiroidi, meme, prostat ve kolon kanserleri gibi pek çok hastalıkta KrA yüksek saptanabilmektedir (15). Bu durumlarda testin özgüllüğü önemli oranda düşmektedir. Diğer taraftan somatostatin analogları sekretuar aktiviteyi baskıladığı için plazma KrA düzeyi düşük ölçülebilmektedir (19).

KrA ölçüm metodu için uluslararası standardize edilmiş öneriler yoktur ve farklı referans aralıklarını kullanan çeşitli kitler bulunmaktadır (15). İleri evre hastalıkların takibinde aynı cihaz ve aynı ölçüm metodunun kullanılması önerilir (20). KrA ölçümü açlık durumunda yapılmalı ve PPİ kullanımına en az iki hafta ara verilmiş olmalıdır.

KrA’nın takipte prognostik değeri vardır ancak yanlış pozitiflikle klinikte sık karşılaşılması nedeniyle asemptomatik olan ve radyolojik görüntülemede hastalığın stabil olduğunun gösterildiği hastaların tedavi kararında belirleyici etken olarak kullanılmasından kaçınılmalıdır (21). KrA’nın duyarlılığı tümör yükü ve metastatik hastalık ile orantılı olduğundan seri takipte kullanılması en fazla bu durumlarda faydalı bulunmuştur. Ancak hastalık durumu radyolojik görüntülemelerle beraber değerlendirilmelidir. Hastalık progresyonu, nüks ve tedaviye yanıt ile KrA kan düzeyleri paralellik göstermektedir ve sağkalım hakkında bilgi vermektedir (15,16,19).

Kuzey Amerika Nöroendokrin Tümör Derneği’nin (The North American Neuroendocrine Tumor Society - NANETS) kılavuzunda KrA’nın midgut (ince bağırsak, apendiks, sağ kolon) ve pankreas nöroendokrin tümör takibinde prognostik değeri olduğu ancak nüksün erken tanısındaki değerinin bilinmediği belirtilmiştir. Yüksek oranda görülen yanlış pozitif, yanlış negatiflikler ve açıklanamayan dalgalanmalar kullanımını zorlaştırdığından panele katılan uzmanlar hastanın takibinde sınırlı fayda sağladığını belirtmişlerdir. İleri evre midgut NET’lerde rutin olarak ölçümü konusunda görüş birliğine varılamamıştır (22,23).

Avrupa Nöroendokrin Tümör Derneği’nin (European Neuroendocrine Tumor Society - ENETS) yayınladığı kılavuzda jejunum ve ileum kaynaklı NEN’lerde, bazı fonksiyonel olmayan pankreatik NET’lerde takipte, rekürens veya progresyon şüphesinde bakılması önerilmiştir (20). Düşük tümör yükü olan hastalarda başarılı cerrahi sonrası erken NEN rekürensini gösterebileceği belirtilmiştir (20).

Pankreastatin

Pankreastatin KrA’nın proteolitik yıkımı sonucunda ortaya çıkan bir peptittir. Gastrik ve pankreatik sekresyonları ve glikoz tarafından uyarılan insülin salınımını inhibe eder, glikojenolizi artırır (24). Gastrointestinal NET’ler için pankreastatinin iyi bir belirteç olduğu ve KrA’ya göre daha yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğu bildirilmiştir (10). Prognostik değeri vardır, tedaviye yanıt ile koreledir ve tümör yükü ile orantılıdır (24). Proton pompa inhibitörü kullanımından etkilenmediği için KrA’ya göre daha özgüldür ve ölçümleri KrA’ya göre daha standardizedir (22,24). Ancak kullanımını destekleyen çalışmaların verileri az sayıda merkezden kaynaklanmaktadır.

Nöron Spesifik Enolaz

Nöron spesifik enolaz nöronlarda ve nöroendokrin hücrelerin sitoplazmasında bulunan glikolitik bir enzimdir (25). Nöral farklılaşmanın geç aşamalarında ortaya çıktığı için nöral matürasyonun bir belirtecidir. Travmatik beyin hasarı, serebrovasküler olaylar sonrası nöral hasarın ve prognozun değerlendirilmesinde yol göstericidir (26). NET’lerin tanısında duyarlılığı ve özgüllüğü düşük saptanmıştır (17). Ancak küçük hücreli akciğer kanserleri gibi kötü diferansiye tümörlerde prognostiktir (17).

Pankreatik Polipeptit

Pankreatik polipeptit pankreasın baş ve unsinat prosesinde bulunan gamma hücreleri tarafından sentezlenmektedir (14). İşlevi tam olarak bilinmemektedir. En sık olarak fonksiyonel olmayan pankreatik NET’lerde artış göstermektedir. Pankreatik NET’ler tarafından hipersekresyonunun hastalarda diyabet gelişimine yol açabileceği öne sürülmüştür (27). Duyarlılığının düşük olmasından dolayı yaygın olarak kullanılmamaktadır. Bir çalışmada pankreatik NET’lerde duyarlılığı %63, gastrointestinal NET’lerde %53 olarak bildirilmiştir (28).

Spesifik Tümör Belirteçleri

5-Hidroksi İndol Asetik Asit (5-HIAA)

Serotonin (5-hidroksitriptamin) vücutta triptofanın metabolize edilmesi sonucu üretilen biyojenik bir amindir. Vücuttaki serotoninin yaklaşık olarak %80’i intestinal enterokromafin hücreler tarafından sentezlenir ve depolanır. Serotonin ayrıca merkezi sinir sisteminin serotonerjik nöronlarında üretilerek sinaptik veziküllerinde saklanır ve trombositlerin yoğun granüllerinde bulunur (29). Düz kaslar üzerindeki kontraktif etkisinden ötürü gastrointestinal peristaltiyi artırıcı, vazokonstrüktif ve bronkokonstrüktif etkisi mevcuttur. Trombosit agregasyonunu uyarır; dikkat ve davranış üzerinde etkilidir (29).

Serotonin karsinoid sendromun patogenezinde rol oynayan başlıca medyatörlerdendir ve karsinoid sendromda kan düzeyi normalin çok üzerine çıkmaktadır (30). Serotoninin kanda uzun süreli yüksek olması triküspit ve pulmoner kalp kapaklarında fibroza ve karsinoid kalp hastalığına neden olmaktadır (31). Serotonin kanda 0,05-0,5 mcg/mL konsantrasyonunda bulunur ve genel olarak trombosit kaynaklıdır (29). Trombositler tarafından salındığı ve diyetten etkilendiği için serotoninin kanda ölçümü NET tanısında kullanılmaz; bunun yerine serotoninin metabolik yıkım ürünü olan 5-HIAA ölçülür.

5-HIAA ölçümü en çok karsinoid sendrom ile seyreden NET’lerin tanı ve takibinde değerlidir (10). Karsinoid sendrom varlığında idrarda 5-HIAA ölçümünün duyarlılığı %100’e yakın, özgüllüğü ise %85-90 olarak bildirilmiştir (20). Klinik bulguları karsinoid sendromu düşündüren hastalarda 5-HIAA düzeyinin yüksek saptanması NEN açısından ileri araştırmaları gerektirmektedir (10). Midgut tümörleri en fazla serotonin salgılayan tümörler olduğundan 5-HIAA ölçümü en çok bu grup için özgüldür. Karaciğer metastazı bulunan ileri evre tümörlerde duyarlılığı daha yüksektir, tümör yükü ile orantılıdır ve hastalığın izleminde kullanılabilir (22). Metastaz yapmamış midgut NET’lerinin ve nadiren serotonin üreten foregut (gastroduodenal ve bronşial) ve hindgut (transverse, inen kolon, rektum) tümörlerinin takibinde kullanım alanı sınırlıdır.

İdrar 5-HIAA ölçümü pek çok yiyecekten ve ilaçtan etkilenebilmektedir. Triptofandan zengin besinler (domates, muz, erik, patlıcan, kivi vb.), asetaminofen, efedrin, nikotin, kafein gibi ilaçlar yanlış yüksek ölçüme neden olurken; etanol, MAO inhibitörleri, levodopa, aspirin, heparin, isoniazid vb. yanlış düşük sonuçlara neden olmaktadır (32). İdrar toplamaya başlamadan önce 3 gün boyunca diyet yapılmalıdır. Renal yetmezlikte idrar 5-HIAA düzeyi düşük; çölyak, intestinal staz gibi malabsorpsiyon durumlarında yüksek ölçülebilmektedir. 5-HIAA düzeyi değişkenlik gösterebildiğinden tanı aşamasında iki ardışık ölçüm yapılarak ortalama değerin kullanılması önerilmektedir (10).

Plazma 5-HIAA ölçümünün idrar ölçümüyle korele olduğu ve benzer duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğu gösterilmiştir (33). Glomerüler filtrasyon hızının 60 mL/dk/1,73m² altına düştüğü durumlarda serum 5-HIAA düzeyleri artış göstermektedir (33). Pek çok yazar plazma ölçümlerinin idrar ölçümüne alternatif olarak kullanılabileceği görüşündedir (22).

Fonksiyonel Pankreatik NET’lerle İlişkili Belirteçler

Pankreatik NET’lerin büyük kısmını fonksiyonel olmayan tümörler oluşturmaktadır ve hormon panellerine rutin bakılması önerilmemektedir. Fonksiyonel pankreatik NET’lerden sentezlenen peptitler hipoglisemi (insülinoma), Zollinger-Ellison sendromu (gastrinoma), hiperglisemi (glukagonoma) gibi farklı kliniklere neden olmakta ve hastanın klinik tablosuna göre bu hormonal belirteçlere bakılması önerilmektedir (21).

a. İnsülin

İnsülin pankreasın beta hücreleri tarafından sentezlenen glikoz metabolizmasının temel hormonudur. İnsülinomalar genellikle küçük ve pankreasa lokalize tümörlerdir. Pankreas neoplazilerinin %1-2’sini oluşturur ve pankreasın en sık görülen fonksiyonel NET’leridir (34).

Hipoglisemik semptomları olan, plazma glikozunun düşük olduğu gösterilmiş ve semptomları glikoz alımı ile gerileyen (Whipple triadı) hastalarda insülinomadan şüphelenilmelidir. Tanıda altın standart “72 saatlik uzamış açlık testi”dir (10). Hipoglisemi anında insülin, C-peptit ve proinsülin seviyelerinin yüksek ölçülmesi tanısaldır, düşük olması durumunda diğer tanılara yönelinmelidir. Testin duyarlılığı %89, özgüllüğü %100 olarak bildirilmiştir (35).

b. Gastrin

Gastrin antrum, duodenum ve pankreasta bulunan G-hücreleri tarafından sentezlenir ve mideden asit üretilmesini uyarır. Gastrinomalar %60-80 oranında duodenum, %10-40 oranında pankreas yerleşimlidir. MEN-1 ile ilişkili olanlar genel olarak duodenaldir. Tümör tarafından yüksek oranda sentezlenen gastrin, gastrik asit hipersekresyonuna yol açarak midede yanma, şiddetli reflü, ishal ve dirençli peptik ülserler ile karakterize Zollinger-Ellison sendromuna neden olur (36).

Zollinger-Ellison sendromu için açlık gastrin düzeyinin yüksek, gastrik asitin pH değerinin düşük olması tanısaldır (10). Açlık gastrin düzeyi kronik atrofik gastritte, PPİ kullanımında, Helikobakter pylori enfeksiyonlarında yükselir (37). Gastrin ölçümünden iki hafta kadar önce PPİ kesilmelidir. Tanıda “sekretin uyarı testi” önerilmiştir, ancak günümüzde bu test nadiren kullanım alanı bulmaktadır.

c. Glukagon

Glukagon pankreas alfa hücreleri tarafından sentezlenen glukoneogenez ve glikojenolizden sorumlu hormondur. Glukagonomalar glukagon salgılayan nadir fonksiyonel NET’lerdir. Tanı anında genellikle büyük ve metastatiktirler (38).

Glukagonoma sendromunda diyabet, nekrolitik migratuvar eritem ve kilo kaybı triadı görülür. Ağrılı glossit, stomatit, anemi, hipoaminoasidemi, derin ven trombozu, çinko eksikliği diğer bulgulardır. Tanı klinik bulgularla beraber yüksek açlık glukagon düzeyine dayanır. Kronik böbrek yetmezliği, siroz, diyabet, yanık gibi diğer durumlarda da glukagon yüksek saptanabilir. Açlık düzeyinin >500 pg/mL (70-160 pg/mL) olması tanısaldır (39).

d. Vazoaktif İntestinal Peptit (VİP)

VİP merkezi ve periferal sinir sisteminin nöronlarında sentezlenir. Sinir sisteminin yanı sıra gastrointestinal sistem, kardiyovasküler, respiratuvar ve reprodüktif sistemde nörotransmitter ve nöroendokrin faktör olarak rol oynar (40). Vazodilatör aktivitesi vardır, düz kas kasılmasını uyarır, bağırsak elektrolit sekresyonunu ve pankreas ekzokrin sekresyonunu düzenler (41).

Vazoaktif intestinal peptit sentezleyen tümörlerin (VİPoma) insidansı %0,05-2 arasında bildirilmiştir. En sık olarak pankreas kuyruğunda lokalizedirler (41). VİP hipersekresyonu şiddetli sulu ishal, hipopotasemi ve aklorhidriye neden olur. Bu durum Verner-Morrison sendromu olarak adlandırılır (40). Tanı anında hastaların %50’den fazlasında metastatiktir (41). VİPoma tanısı şiddetli sekretuar ishali olan (>3 Lt/gün) hastalarda yüksek VİP düzeylerinin gösterilmesi ile konulur.

Diğer Hormonal Belirteçler

NET ektopik ACTH, CRH, GHRH, parathormon-ilişkili peptit sentezleyebilirler. Salgılanan hormonal belirtece göre klinik tablo değişkenlik göstermektedir. Feokromositoma, paragangliomalar tarafından üretilen katekolaminler, medüller tiroid kanserlerinin sentezlediği kalsitonin diğer belirteçlere örnektir. Bazı durumlarda NET’ler birden fazla hormon salgılayabilir ve multipl sendroma yol açabilir. Her durumda ölçülecek olan hormon hastanın kliniğine göre belirlenmelidir.

NET İlişkili Transkript Bazlı Değerlendirme Testi (NETest)

NETest dolaşıma salınan tümör transkriptlerinin kantitatif revers transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu ile ölçülmesine dayanan son dönemde kullanım alanı bulan bir testtir. Sonuçlar aktivite indeksi (NETest skoru) olarak %0-100 aralığında skorlanır. Normal kesim değeri ≤%20 iken %21-40 stabil hastalık ve %41-100 progresif hastalık olarak değerlendirilir (42). NETest’in tanısal doğruluğu %95, özgüllüğü %95-98 olarak bildirilmiştir (43). Stabil hastalığın progresif hastalıktan ayrımında ise %84-85 oranında doğru saptanmıştır (43).

Hastalık progresyonunu tanımlamak için kullanılan kesim değerlerinin tam olarak belirlenmemiş olması, tedavi kararını vermede tek başına kullanılıp kullanılamayacağı, radyolojik doğrulama gerekip gerekmediği, teste ulaşılabilirlik ve ücreti NETest’in klinik kullanımındaki problemlerdir.

Karsinoid Kriz ve Yönetimi

“Karsinoid sendrom” NEN tarafından sistemik dolaşıma salınan serotonin, histamin, prostoglandin, bradikinin, taşikininler gibi vazoaktif maddelerin neden olduğu deride kızarma, telenjektazi, bronşial obstrüksiyon, ishal ve fibrotik kalp kapak hastalığı ile ortaya çıkan klinik tablodur (44). Sıklıkla NET’lerin karaciğer metastazlarından veya retroperitoneal tutulum yapan tümörlerden kaynaklanır (45). Karaciğerde vazoaktif maddeleri metabolize eden enzimler bulunduğundan sekresyonlarını portal dolaşıma veren gastrointestinal sistem yerleşimli lokal tümörlerde karsinoid sendrom beklenmez. Ancak karaciğer metabolizmasını aşacak kadar yoğun peptit sentezi yapan lokal gastrointestinal tümörlerin varlığı da karsinoid sendroma yol açabilmektedir (46).

Nöroendokrin tümör tanısını yeni alan hastalarda karsinoid sendrom sıklığı %19 olarak bildirilmiştir (46). Karsinoid sendroma en sık metastatik NEN’de rastlanır ve en sık olarak ince bağırsak kaynaklı metastatik tümörler neden olur (45,46).

Karsinoid sendromda en sık semptomlar deride kızarma ve ishaldir (7,45). Sekretuar tipte olan ishalin şiddeti hastadan hastaya farklılık gösterebilmektedir. Deride kızarma özellikle yüz, boyun, göğüs üst kısmı ve gövde yerleşimlidir. Alkol veya tiramin içeren yiyeceklerin tüketimiyle, vagal uyarının olduğu durumlarla tetiklenebilmektedir. Bronkokonstrüksiyona sekonder hırıltılı solunum, çarpıntı, deride kaşıntı, rinore, lakrimasyon, uzun süren karsinoid sendrom durumunda pellegra; kalp kapak fibrozu ve sağ kalp yetmezliği; mezenter fibrozuna bağlı karın ağrısı ve obstrüktif semptomlar; şiddetli ishallere ve malnutrisyona bağlı kas kaybı görülebilen diğer bulgulardır (7,45). Karsinoid kriz ise karsinoid sendromu olan hastalarda daha sık görülen ve deride yaygın kızarma, taşikardi, aritmiler, bronkokonstrüksiyon, ishal, ciddi hipotansiyon veya hipertansiyon, tansiyonda ani değişimler, hipertermi, bilinç durumunda değişikliklerle seyredebilen ve acil müdahale gerektiren bir durumdur (7).

Nöröendokrin tümörlerden sistemik dolaşıma ani olarak ve yüksek oranlarda vazoaktif peptitlerin salınmasının karsinoid krize yol açtığı düşünülmektedir. Ancak bazı çalışmalarda karsinoid kriz sırasında hastaların kan vazoaktif madde düzeylerinde yükseklik saptanmamış olması bu patofizyolojik mekanizma konusunda şüphe uyandırmıştır (47). Karsinoid kriz spontan olarak ortaya çıkabileceği gibi herhangi bir cerrahi işlem sırasında anestezi uygulanması, nöröendokrin tümörün biyopsi veya operasyon gibi işlemler sırasında mekanik uyarılmaya maruz kalması, kemoterapi, hepatik arteriyel embolizasyon veya ciddi emosyonel stres tarafından da tetiklenebilir (7,48,49). Peptid reseptör radyonüklid tedaviler de karsinoid krizi tetikleyebilir (50). Adrenaller ve sempatik sistem nöronları tarafından salgılanan katekolaminlerin tümör peptitlerinin salınmasını uyarabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle katekolamin deşarjına neden olabilecek ağrı gibi uyaranlar uygun şekilde tedavi edilmelidir (49).

Karsinoid sendrom ve krizin tedavisinin temel taşını oktreotid oluşturmaktadır. 1988 yılından sonra kullanım alanı bulan oktreotid somatostatinin oktapeptit sentetik analoğudur ve ondan daha uzun etkilidir. Somatostatin endokrin sekresyonların yanı sıra gastropankreatik hormonlar gibi ekzokrin sekresyonlar üzerinde de genel inhibitör etkisi olan bir peptittir. Karsinoid tümörlerde somatostatin reseptörleri saptanmıştır ve uyarılmaları sonucu tümörlerden serotinin salınımı inhibe olmaktadır (8,51). Oktreotid subkütan veya intravenöz olarak uygulanabilir. Subkütan uygulama sonrası pik plazma konsantrasyonuna 30-60. dakikada, intravenöz uygulama sonrası ise 4 dakikada ulaşılır. Plazma yarılanma ömrü 72-113 dakikadır (52).

Karsinoid sendromun tedavisi makalemizin kapsamı dışındadır ve bu konuda daha ayrıntılı bilgi için ilgili kaynaklara başvurulabilir (21). Bu bölümde karsinoid kriz tedavisi ayrıntılarıyla işlenecektir.

Karsinoid Kriz Tedavisi

Karsinoid kriz tedavisi esas olarak tümör dokusundan vazoaktif maddelerin salınmasının engellenmesi ve bu maddelerin hedef organlarda oluşturduğu etkilerin ortadan kaldırılması üzerine temellendirilir (53). Ancak karsinoid kriz hastalarda farklı klinik bulgularla ortaya çıkabildiğinden kaynaklar arasında krizin tanımı da farklı olmakta ayrıca kılavuzlarda önerilen tedavi protokolleri de değişiklik göstermektedir (49). Kriz yönetiminde standardize edilmiş ortak bir protokolün bulunmamasının yanı sıra, risk faktörlerini taşımayan hastalarda da krizin görülebilmesi, ani olarak gelişmesi ve hızlıca tanınarak acil müdahale gerektirmesi tedavi sırasında karşılaşılan zorluklardır.

Karsinoid kriz klinikte en sık olarak cerrahi işlemler ve anestezi uygulamaları sırasında ortaya çıkmakta ve ciddi hipotansiyon, şiddetli hipertansiyon, sıvı ve elektrolit dengesizlikleri olarak kendini göstermektedir (52,54). Bu nedenle pre-operatif profilaktik hazırlık yapılması ve mümkünse hastanın tecrübeli bir ekip tarafından yönetilmesi büyük önem taşımaktadır. Karaciğer metastazlarının varlığı ve karsinoid sendrom öyküsü karsinoid kriz için risk faktörleridir (55,56). Kötü kontrollü karsinoid sendrom nedeniyle sürekli deri kızarmaları olan hastalarda risk özellikle yüksektir. Ancak bu risk faktörlerinin yokluğunda da krizin görülebileceği unutulmamalıdır. Tümör yükü fazla, karsinoid kalp hastalığı olan, yüksek KrA ve yüksek idrar 5-HIAA seviyesi olan hastalar da risk grubundadır (49).

Oktreotid uygulanması profilaksinin ve tedavinin temelini oluştururken operasyon öncesi dönemde hastanın varsa elektrolit dengesizlikleri, vitamin ve protein eksikliklerinin giderilmesi, malnütrisyonunun düzeltilmeye çalışılması da büyük önem taşımaktadır (49,57). Somatostatin analoglarının yağda çözünen vitamin eksikliklerine neden olabileceği hatırlanmalı ve tedavi edilmelidir (57). Yoğun ishali olan hastalarda dehidratasyon ve elektrolit dengesizlikleri olabilmektedir. Karsinoid sendromu olan hastalarda triptofan yoğun olarak serotonine dönüştüğünden niasin eksikliği olabilmekte ve pellegraya (ishal, dermatit, demans) yol açabilmektedir (57). İshalle beraber bu durum hipoproteineminin ortaya çıkmasına katkıda bulunabilmektedir. Operasyon öncesi dönemde gereğinde parenteral nutrisyon verilerek uygun şekilde replasman yapılmalıdır (49,57).

Kılavuzlarda karsinoid sendromu olan ve fonksiyonel nöröendokrin tümör tanısı alan tüm hastalarda profilaktik oktreotid uygulanması önerilir (58,59). Karsinoid sendrom öyküsü olmayan hastalarda ise idrar 5-HIAA düzeyinin yüksek saptanması durumunda profilaksi gerekli görülmüştür. Fonksiyonel olmayan NET’lerin karaciğer metastazı yapması durumunda da profilaksi önerilmiştir (60).

Perioperatif dönemde kriz profilaksisi için oktreotid uygulama protokolleri kılavuzlar arasında değişiklik göstermektedir. Operasyon öncesi dönemde somatostatin analoglarının farklı doz ve sürelerde önerildiği uzun veya kısa etkili formları, operasyon sırasında intravenöz bolus veya intravenöz infüzyon uygulamaları şeklinde farklı protokoller literatürde mevcuttur (60,61).

Yayınlanan ilk çalışmalarda yazarlar minör işlem öncesi tek doz subkütan oktreotid ve gereklilik halinde intraoperatif ek doz yapılmasını önermiş, diğer bir çalışmada operasyondan 2 hafta önce 100 mcg/8 saatte bir ve hemen önce 100 mcg ek doz yapılmasının etkili olduğunu bildirmişlerdir (62,63). Veall et al. (52) 21 hastalık serisinde operasyon öncesi dönemde kısa etkili somatostatin analoğu (oktreotid 50-500 mcg/8 saatte bir) kullanan hastalarda tedaviye devam etmiş, kullanmayan hastalarda ise operasyondan bir saat önce 50-500 mcg dozunda subkütan uygulamış ve bu şemanın kriz ataklarını kontrol etmede etkili olduğunu bildirmiştir. Seymour ve Sawh (61) tarafından raporlanan bir sistemik meta-analizde oktreotid tedavisinin farklı doz ve sürelerinde etkinlik bildirilmiştir. Bazı olgularda 25-500 mcg arasında değişen dozlarda intravenöz bolus uygulamasında bir saat içinde klinik yanıt alınmışken, bazı hastalarda 50-150 mcg/saat hızında intravenöz infüzyonun 5 güne kadar uygulandığı raporlanmıştır (61).

Oktreotidle ilgili başarılı sonuçlar bildiren araştırmaların verileri literatürdeki bazı diğer çalışmalar tarafından doğrulanmamıştır. Massimino et al. (56) tarafından yapılan retrospektif çalışmada pre-operatif subkütan oktreotid profilaksisine rağmen hastaların %24’ünde intraoperatif komplikasyon geliştiği bildirilmiştir. Aynı grubun prospektif çalışmasında ise operasyon sırasında sürekli oktreotid infüzyonu uygulanan hastaların %30’unda karsinoid kriz saptandığı bildirilmiştir (55). Yazarlar oktreotid infüzyon uygulamasının kriz önlenmesinde yetersiz olduğu sonucuna varmışlardır (55). Kinney ve ark. (64) 119 hastanın dahil edildiği retrospektif seride değişen dozlarda intraoperatif oktreotid uygulanan 45 hastanın hiçbirinde intraoperatif kriz saptamamış, buna karşın tedavi almayan hastaların %11’inde komplikasyonla karşılaşmıştır. Ancak intraoperatif kriz saptanmayan 45 hastanın %9’unda post-operatif dönemde kriz geliştiği; sadece pre-operatif dönemde oktreotid alan 6 hastadan 1’inde ise intraoperatif komplikasyon saptandığı bildirilmiştir. Yazarlar bu sonuçlara rağmen çalışmanın intraoperatif uygulanan oktreotidin krizleri önlemedeki etkinliğini değerlendirmede yeterli olmadığını belirtmişlerdir (64). Guo ve Tang (54) tarafından yapılan retrospektif çalışmaların dahil edildiği bir meta-analizde de somatostatin analoglarının uygulanmasının karsinoid krizin önlenmesinde etkili olmadığı bildirilmiştir.

NANETS’in 2010 yılında yayınlanan kılavuzunda minör operasyonlar öncesi oktreotidin tek doz olarak uygulanması (250-500 mcg, subkütan), majör işlemler öncesi de intravenöz bolus (250-500 mcg) sonrası sürekli infüzyon (100-500 mcg/saat) olarak devam edilmesi önerilmiştir (65). Ancak NANETS’in 2017’de yayınladığı raporda farklı şemalarda oktreotid kullanımına rağmen karsinoid krizin önlenmesinde literatürde yeterli kanıt bulunmadığı, klinisyenlerin karsinoid krize hazırlıklı olmaları gerektiği ve krize bağlı hipotansiyon gelişmesi durumunda oktreotid infüzyonunun yanı sıra gereğinde vazopressin ve fenilefrin kullanılması önerilmiştir (60). Ancak yeterli kanıt olmamasına rağmen klinisyenin profilaktik oktreotid infüzyonunu kullanmayı tercih etmesi durumunda da ilacın genel olarak güvenli olduğu belirtilmiştir (60).

ENETS tarafından karsinoid krizin profilaksisi için cerrahiden 12 saat önce başlanacak ve post-operatif 48 saat boyunca devam edilecek şekilde oktreotid infüzyonunun uygulanması önerilmiştir (49). Başlangıç infüzyon hızı 50-100 mcg/saat olmak üzere semptomlara göre doz titrasyonu yapılabileceği ve semptomları devam eden hastalarda dozun 500 mcg/saat hızına kadar artırılabileceği belirtilmiştir. Bu uygulamanın krizleri etkili olarak önlediğini ve yan etki oranlarının yüksek olmadığını bildirmişlerdir (49).

Oktreotidin perioperatif kullanımı genel olarak güvenli bulunmuştur (60). Yan etkileri arasında enjeksiyon yerinde ağrı, deri döküntüsü, baş dönmesi, bulantı, kusma bildirilmiştir. Uzun süreli kullanımda kolelitiasis, yağ emilim bozukluğu, steatore görülebilir. Oktreotid insülin salgılanmasını baskıladığından özellikle steroidlerle beraber kullanımında ve diyabetik hastalarda hiperglisemiye dikkat edilmelidir (66). Tiroid uyarıcı hormon inhibe edilen diğer bir hormondur ve hipotiroidi görülebilir. Bradikardi, periferal ödem, artralji, miyalji, anemi diğer yan etkiler arasındadır (58). Yüksek doz infüzyonlara ihtiyaç duyulan olgularda ciddi yan etkiler bildirilmemiştir (61).

Oktreotid öncesinde karsinoid krize bağlı hipotansiyonun tedavisinde hızlı sıvı replasmanı en sık uygulanan tedavi yöntemiydi (52). Ancak bu tedavi krizin yönetilmesinde yetersiz kalmaktaydı. Sempatomimetik vazokonstriktörler ise reseptör stimulasyonu ile tümörden vazoaktif madde salgılamasını tetikleyebilmekte ve hipotansiyonun dirençli seyretmesine veya paradoksik olarak kötüleşmesine neden olabilmektedir (52,67). Bu nedenle bazı yazarlar tarafından sempatomimetik ajanların kullanımından kaçınılması önerilmiştir (52). Ancak literatürde bu ajanların güvenli olduğuna dair veriler de mevcuttur. Vazopressörlerle tedavi edilen 93 hastanın analiz edildiği bir çalışmada, karsinoid sekresyonda artış olmadığı sonucuna varılmış ve oktreotid tedavisiyle premedikasyon sonrası vazopressör kullanımının güvenli olduğu belirtilmiştir (68). Son yıllarda yapılmış olan başka bir çalışmada da epinefrin, norepinefrin gibi beta-adrenerjik agonistlerin kullanımında hipotansiyon riskinde artış saptanmamıştır (69). Ancak yazarlar retrospektif verilerden elde edilmiş kanıtlara dayalı olduğu ve hastalara farklı tedaviler de uygulandığı için kesin bir çıkarıma varmaktan kaçınmıştır (69). ENETS sempatomimetik ajanların kullanımından kaçınılmasını önermekle beraber bazı kliniklerde bu ajanların kullanıldığını kabul etmiştir (49). NANETS tarafından yayınlanan kılavuzda ise vazopressin ve fenilefrin ön planda olmak üzere vazokonstriktörlerin kullanımı önerilmiştir (60).

Karsinoid krize bağlı olan hipotansiyonun yanı sıra hipotansiyona yol açabilecek hipovolemi, düşük kardiyak output gibi diğer etiyolojiler de akılda tutulmalıdır (52). Dolaşıma salınan peptitler nedeniyle hastalarda hipovolemiye fizyolojik yanıtın körelmesi sonucu cerrahi sırasındaki kan kaybı miktarının belirlenmesi zor olabilmekte, hastaların santral venöz kateter ile izlemi önerilmektedir (52).

H1 ve H2 reseptör blokerleri ve steroidler karsinoid kriz tedavisinde ve peri-operatif kullanılabilen diğer ajanlardır. Bir kallikrein inhibitörü olan aprotinin deride kızarmanın tedavisinde etkindir ancak hipotansiyon tedavisinde kullanılmamaktadır (52). 5-HT3 reseptör antagonisti olan ondansetron kriz sırasında ishali kontrol etmek için kullanılabilir (70).

Sonuç

NEN oldukça heterojen davranış gösteren bir tümör grubudur. Fonksiyonel tümörlerden sentezlenen hormonlar hastanın kliniğinde belirleyici rol oynamasının yanında tanıda da kullanılmaktadır. Klinikte fonksiyonel özelliği olmayan KrA gibi belirteçler yaygın olarak kullanılmakta ancak sınırlı fayda sağlamaktadır. Son yıllarda hızla gelişen moleküler teknolojilerle NET’lerin patogenez mekanizmaları daha iyi anlaşılmakta, tanı ve takipte yeni belirteçler ortaya çıkmaktadır.

Karsinoid kriz fonksiyonel NET’lerin neden olabildiği hayatı tehdit edebilen acil bir tablodur. Karsinoid krizin hangi hastalarda ortaya çıkacağını öngören risk faktörleri için ileri çalışmalara gereksinim vardır. Tedavinin temelini oktreotid oluşturmaktadır ancak günümüzde tedavi protokolleri konusunda uzlaşı mevcut değildir.