Giriş

Somatostatin Reseptör Antagonistleri

Radyoişaretli somatostatin reseptör (sstr) antagonistleri nöroendokrin neoplazilerin (NEN) görüntüleme ve tedavisi için geliştirilmiş en son yeniliklerden biridir. Günümüz klinik uygulamalarda kullanılan tüm sstr analoglarının (DOTA-TOC, DOTA-TATE, DOTA-NOC) agonist olduğu bilinmektedir. Uzun yıllar agonistlik özellik ile internalizasyon (hücre içine alım) ve hücre içi tutulum oranında bir korelasyon olduğu ve bu durumdan dolayı yüksek konsantrasyonda ve uzun sürede radyoligandların tümör hücresinde kaldığı şeklinde değerlendirildiğinden reseptör hedefli radyoligandların her zaman agonist olması yönünde bir kanıya varılmıştır. Bu paradigma radyoişaretli somatostatin antagonistlerinin in vitro ve in vivo çalışmalarda internalizasyon olmadan daha yüksek tümör tutulumu göstermesi ve tümör dokuda daha uzun süre kalması neticesinde sorgulanır duruma gelmiştir (1,2). Antagonistlerin agonistlere karşı sağlamış olduğu bu üstünlük hasta tümör kesitlerinde yapılan otoradyografi çalışmaları sonucu tümör yüzeyinde antagonistlerin agonistlere göre daha fazla sayıda reseptör baglama bölgesi tanıması şeklinde açıklanmaktadır. Tablo 1’de en yaygın kullanılan sstr agonist ve antagonistlerin aminoasit dizilimleri verilmiştir (1,3). Sstr antagonistlerinin antagonist etkisi sstr agonistlerin aminoasit dizilimindeki ilk aminoasitin (Phe) D kiral özelliğinin L ile değişimi ve ikinci aminoasitin (Cys) L kiral özelliğinin D kiral ile değişmesi ile sağlandığı belirtilmiştir (3).

Radyoişaretli somatostatin antagonistlerinin NEN’lerin teşhis ve tedavisinde kullanabilir potansiyeli olduğunu ilk kez Helmut Maecke (Bazel Üniversite Hastanesi) Jean Rivier (Salk Ensitüsü) Jean Claude Reubi (Bern Üniversitesi) ve çalışma ekipleri 2006 yılında yayımladıkları bir çalışmada göstermiştir (4). Çalışmada Bass ve ark. (5) somatostatin reseptör-2 (sstr2) ye seçicilik gösteren sstr2-ANT veya BASS ile tanımlanan antagonist ile Reubi ve ark.’nın (6) somatostatin reseptör 3’e (sstr3) seçicilik gösteren sstr3-ODN-8 antagonisti kullanılmıştır. Gerçekleşen preklinik çalışmanın in vivo çalışmalarında sstr2 transfekte edilmiş HEK293 hücreleri kullanılmıştır. In-111 ile radyoişaretli antagonist DOTA-BASS ile agonist DTPA-TATE birebir karşılaştırıldığında In-111 DOTA-BASS hücre içerisine internalize olmadığı ve reseptöre düşük afinite gösterdiği halde tümör tutulumu In-111 DTPA-TATE’ye göre 2 kat fazla olduğu tespit edilmiştir. Benzer sonuç sıçan ve insan HEK-sstr3 ksenograftı kullanıldığında antagonist In-111 DOTA-sstr3-ODN-8 ile agonist In-111 DOTA-NOC kullanıldığında da bulunmuştur (4). Sonraki çalışmalarda NEN’lerin görüntüleme ve tedavisinde başka antagonistlerin geliştirildiği ve radyoişaretli antagonistlerin farmakolojik özelliklerini belirleyen yapısal parametrelerin belirlenmesi amaçlı çalışmaların devam ettiğini görmekteyiz. Bu çalışmaların birinde sstr2-antagonisti olan LM3 (Tablo 1) farklı radyonüklit ve şelatlar kullanılarak (Ga-68 DOTA-LM3, Ga-68 NODAGA-LM3, Cu-64 NODAGA-LM3 ve Cu-64 CB-TE2A-LM3) şelatın preklinik olarak reseptör afinitesine ve farmakokinetik özelliklerine etkisi incelenmiştir. Çalışma neticesinde Ga-68 NODAGA-LM3’ün sstr2’ye afinitesinin Ga-68 DOTA-LM3’e göre 10 kat, Cu-64 NODAGA-LM3’ün sstr2’ye afinitesinin Cu-64 CB-TE2A-LM3’e göre 5 kat daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Yirmi dört saat içerisinde Cu-64 NODAGA-LM3 ile Cu-64 CB-TE2A-LM3’ün tümörden wash-out’u gözlemlenmezken 24 saat içerisinde Ga-68 NODAGA-LM3’ün yaklaşık %60’ının tümörden wash-out olduğu tespit edilmiştir (7). Fani ve ark.’nın (8) 2012 yılında yayımladıkları çalışmalarında 3 farklı sstr-2 antagonistleri LM3, JR10 ve JR 11 (Tablo 1) DOTA ve NODAGA şelatları ile konjuge edilip farklı farklı (radyo) metaller ile [In(III), Y(III), Lu(III), Cu (II) ve Ga (III)] işaretlenmiştir. Çalışmanın amacı radyonüklitin etkisini tespit etmektir. Yapılan afinite çalışmalarında Ga-68 DOTA-antagonistlerinin diğer radyometaller ile işaretli antagonistlere (Y-90 DOTA, Lu-177 DOTA veya In-111 DOTA-antagonistleri) göre yaklaşık 60 kez daha az sstr2’ye afinite gösterdikleri tespit edilmiştir. DOTA şelatının NODAGA ile yer değiştirmesi ile de Ga-68 NODAGA-antagonistlerinin Ga-68 DOTA-antagonistlerine göre sstr-2’ye afinitelerinin arttığı tespit edilmiştir (8). 2000 ve 2007 yıllarında yayımlanan çalışmalarda Ga-68 DOTA-agonistlerinin diğer radiometal-DOTA-agonistlerine göre sstr2’ye daha çok afinite gösterdikleri belirtilmiştir (9,10). Fani ve ark.’nın (8) 2012 yılında yayımladıkları çalışmada sstr2 antagonisti olan JR11’nin klinik çalışmalar için daha uygun olduğu tespit edilmiştir. Gerekçesi ise Ga-68 DOTA-JR11’in ve Ga-68 NODAGA-JR11’in sstr2 reseptörlerine Ga-68 DOTA-TATE’ye göre daha düşük afinite göstermiş olsalar bile tümörde sırası ile 1,3 kat ve 1,7 kat daha fazla tutulum göstermesi (8) ile farelerde gerçekleşen tedavi uygulamalarında Lu-177 DOTA-JR11 uygulanan farede Lu-177 DOTA-TATE’ye göre daha yavaş tümör büyümesi ve daha uzun süre sağkalım gösterilmektedir (11). Literatür kayıtlarında DOTA-JR11 karşımıza OPS201 ve NODAGA-JR11 ise OPS202 olarak da çıkmaktadır.

Somatostatin Reseptör Antagonistlerinin Klinik Uygulaması

Radyoişaretli sstr-2 antagonistlerinin klinikte sstr2’yi hedefleyerek kullanılabileceğini ilk kez 2011 yılında yayımlanan bir çalışmada Wild ve ark. (12) göstermiştir. Metastatik tiroid kanseri veya nöroendokrin tümörü (NET) olan 5 hasta da antagonist In-111 DOTA-BASS’ın biyodağılımı ve tümör tutulumu değerlendirilmiştir ve sonuçlar In-111 DTPA-oktreotid (Octreoscan®) ile kıyaslanmıştır. In-111 DOTA-BASS (20µg) uygulandığında herhangi bir yan etki gözlenmediği belirtilmiştir. In-111 DOTA-BASS ile 25/28 lezyon tespit edilebilirken Octreoscan® ile 17/28 lezyon dedekte edilmiştir. Ek olarak In-111 DOTA-BASS, 4. saatin sonunda Octreoscan®’a göre 4,1 kat daha fazla tümör tutulum ve daha düşük normal organ tutulumu göstermiştir (12). Aynı çalışma grubu 2014 yılında ikinci jenerasyon antagonist olarak da tanımlayabileceğimiz DOTA-JR11’in Lu-177 ile radyoişaretlenmiş hali NET’li hastalarda ilk kez tedavi uygulamasının sonuçlarını yayımlamışlardır (13). Gerçekleştirdikleri pilot çalışmada Lu-177 DOTA-JR11 (Lu-177 OPS201) ve Lu-177 DOTA-TATE aynı dört hastada karşılaştırılmıştır. Lu-177 OPS201'in, Lu-177 DOTA-TATE'ye göre tümörde daha uzun süre kaldığı ve daha yüksek oranda tutulum gösterdiği dolayısı ile verilen tümör radyasyon dozunun daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Yalnız ek olarak Lu-177 OPS201’in, Lu-177 DOTA-TATE'ye göre böbreklerde ve kemik iliğinde de biraz daha fazla tutulum gösterdiği bulunmuştur. Fakat Lu-177 OPS201’in tümör/böbrek ve tümör/kemik iliği oranları Lu-177 DOTA-TATE göre sırası ile 6,2 ve 7,2 kat daha fazla olduğu tespit edilmiştir (13). Lu-177 OPS201 ile sstr pozitif olan 45 NET hastasının çok merkezli Faz-I/II (NCT02592707) çalışmaları devam etmektedir. Çalışmanın birinci amacı Lu-177 OPS201’in NET hastalarında güvenli ve tolere edilebilir olup olmadığını tespit etmek ikinci amacı da Lu-177 OPS201’in biyodağılımını, dozimetrisini ve tedavi etkinliğini belirlemektir. Çalışmada 8 hafta ara ile 3 defa Lu-177 OPS201 tedavi uygulaması planlanmıştır. Gerekli görülmesi durumunda ilave 2 defa daha tedavi uygulanacaktır. Bu klinik çalışma dışında Ga-68 NODAGA-JR11 (Ga-68 OPS202) ve Lu-177 DOTA-JR11 (Lu-177 OPS201) teranostik çifti tek merkezli 20 NET hastasında değerlendirilmektedir (NCT02609737). Şu ana kadar sadece kongrelerde kısmı sonuçları yayımlanmıştır (14). Çok merkezli ve 172 hastanın dahil olduğu Lu-177 OPS201/Ga-68 OPS202’nin küçük hücreli akciğer kanseri ve meme kanseri hastalarında değerlendirildiği yeni bir FazI/II çalışması devam etmektedir (NCT03773133). Özet olarak 2006 yılında radyoişaretli sstr antagonistleri ile sstr eksprese eden tümörlerin görüntüleme ve tedavisinde kullanılabilme ilk verileri ile başlayan serüven birinci jenerasyon antagonistlerin (BASS) afinite ve farmakokinetik düzenlemeleri ile diğer antagonistlerin (OPS201 ve OPS202) geliştirilmesine olanak sağlamıştır. Preklinik çalışmalarda elde edilen başarılı sonuçlar klinik araştırmaların önünü açmıştır. Somatostatin antagonistlerinin agonistlere nazaran NET’lerde daha fazla sstr bağlanma noktası bulması (15,16) küçük hücreli akciğer kanseri ve meme kanseri gibi daha düşük yoğunlukta sstr içeren tümörlerin görüntülenmesi ve tedavisinde kullanılabilmesi yolunu da açmıştır. Araştırmalar bu doğrultu da devam etmektedir (17).

Kolesistokinin 2 (CCK2)/Gastrin Reseptörlerine Hedefli Radyoligandlar

Kolesistokinin 2 (CCK2) reseptörleri medüller tiroid kanseri (MTK), gastroentero-pankreatik tümörler, küçük hücreli akciğer kanseri, astrositom, stromal yumurtalık kanseri, meme ve yumurtalık adenokarsinomları gibi NET’ler dışında bir çok kanser türünde eksprese edilmektedir (18,19). MTK hastalarının yönetimi esas olarak cerrahi rezeksiyona dayanmaktadır ancak hastaların yaklaşık %50’sinde hastalık tekrar nüks etmektedir (20). Radyoterapi ve sistematik tedavilerin uzun dönem yanıtları tam olarak bilinememektedir (21). MTK nüks ve metazlarını tespit etmek için farklı anatomik ve moleküler görüntüleme yöntemleri (örneğin; F-18 DOPA, F-18 FDG, Tc-99m (V)DMSA, Tc-99m MIBI, radyoişaretli somatostatin analogları) kullanılmaktadır. Bu görüntüleme yöntemlerinde negatif sonuç veren bir çok hastada operasyon sonrası kanda kalsitonin hormon düzeyinin artması, kalsitonin değerinin ikiye katlama süresinin çok kısa olması rezekte edilemeyen akciğer ve karaciğer gibi uzak mesafe metastazların varlığı gibi durumlar görülebilmektedir (22). Otoradyografik ve ardından gelen klinik çalışmalar MTK’lerin sstr ve kolestikonin reseptör 2 (CCK2R) eksprese ettiklerini belirtmektedir. MTK’lerin sstr eksprese etme oranları (~%40) CCK2R eksprese etme oranlarına (~%90) kıyasla daha düşüktür (23). Ayrıca MTK tümör hücrelerinin farklılaşması sstr ekspresyonu ile ters orantılıdır. Bu yüzden CCK2R sintigrafisinin tümör tespitinde sstr sintigrafisine ek değer ve katkı sağladığı gösterilmiştir (23,24).

Kolesistokinin 2 (CCK2)/Gastrin’e Hedefli Radyoligandlarının Klinikte Kullanımı

Literatür kayıtlarına baktığımız zaman sulfat (s)CCK8 ve sulfatsız (ns)CCK8 veya Minigastrin türevlerinin (Tablo 2) (1) CCK2R reseptör hedeflendirilmesinde kullanıldığına dair bir çok çalışma bulunmaktadır. İlk klinik uygulamaların 1999-2000’li yıllarda In-111 ile işaretli nsCCK8 analoğu olan DTPA/DOTA-D-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH² ile yapıldığı görülmektedir. Yapılan çalışma sonucunda tümör tutulum ve tümör/arka plan aktivitesi düşük bulunurken fizyolojik CCKR2 pozitif mide tutulumu fazla bulunmuştur (25,26). Yine o yıllarda yapılan başka bir çalışmada In-111 ile işaretli DTPA-MG ile patolojik olarak CCK2R-pozitif lezyonlar dedekte edilebilmiştir ve çalışmada In-111 DTPA-MG (In-111 DTPA-Minigastrin) kullanımını sınırlayan kısmın fizyolojik olarak yoğun CCK2R eksprese eden mide tutulumu ile atılım gösterdiği böbrekler olmuştur (27). Başka bir çalışmada In-111 DTPA-MG’nin In-111 DTPA-OC’a göre düşük karaciğer tutulumu gösterdiği ve karaciğer lezyon görüntülemede üstün olduğu belirtilmişti (28). Daha sonraki çalışmalarda In-111 DTPA-MG’nin enzimatik stabilitesini ve klinik performansını artırabilmek adına In-111 DTPA-[D-Glu¹]-MG (MG0) (Tablo 2) şeklinde modifiye edildiğine rastlamaktayız. Yapılan çalışmada In-111 DTPA-MG0’ın daha önce başka görüntüleme teknikleri ile 75 MTK hastasında tespit edilen lezyonları görüntüleyebildiği belirtilmiştir (29). Minigastrin (MG) analoglarının sCCK8’e göre CCK2 reseptörlerine yüksek afinite göstermesi ve daha düşük karaciğer, dalak tutulumu göstermesi sonraki çalışmaları MG analoglarının geliştirilmesine yönlendirmiştir. Béhé ve Behr (29) In-111 DTPA-MG0 ile görüntüleme yaptıkları çalışmada ilk kez 8 metastatik MTK hastasında Y-90 DTPA-MG0 tedavi uygulaması da gerçekleştirmiştir. Gerçekleşen ilk terapi deneyimi sonucunda ciddi böbrek toksisitesi ile karşılaşmışlardır (29). Sonraki yıllarda böbrek toksisitesini düşürmek amaçlı çok sayıda preklinik çalışmaların gerçekleştirilmiş olduğunu görmekteyiz. Çalışmalarda yüksek böbrek tutulumunu poli-glutamik asit veya jelofusin ko-injeksiyonu ile düşürdükleri tespit edilmiştir (30,31). Yapılan diğer çalışmalarda MG0 diziliminden böbrek tutulumunda rol alan glutamik asit dizilimleri çıkarıldığında yani MG11 (Tablo 2) dizilimi elde edildiğinde 25 kat daha az böbreklerde tululum elde edildiği, tümör/böbrek oranında artış fakat in vivo stabilitesinde ise düşüş olduğu saptanmıştır (32,33). Bu durumu düzeltmek adına MG11 dizilimindeki H2Met, H2NIe ile değiştirildiğinde böbrek tutulumunda düşüş olsa da tümör tutulumu ve farmakokinetik özelliklerinde de düşüş gözlemlenmiştir. Klinikte görüntüleme amaçlı hastaya uygulandığı çalışma sonucunda tedavi uygulaması açısından yeterli bulunmadığı bildirilmiştir (34). Düşük in vivo stabilite sorununu çözmek adına siklik peptid dizilimi (cyclo-MG1), polyvalency (MGD5) veya peptid dizilimine farklı non-iyonik-D-aminoasiti eklenmesi (PP-F10) gibi yeni MG türevleri ile çalışılmıştır. Çalışmalar sonucunda iyonik D-aminoasit dizilimi eklenen MG türevleri (PP-F11, PP11, CP04, MG48) (Tablo 2) yük sahibi peptid dizilimlerinin böbreklerde yüksek tutulum gösterir hipotezinin tam tersi olarak yüksek in vivo saflık, böbreklerde düşük tutulum ve iyileştirilmiş farmakokinetik özelliği göstermiştir. Avrupa COST BM0607 aksiyonunda 12 tane MG türevi peptid alanında uzman farklı çalışma grupları ile kapsamlı olarak birbiri ile kıyaslanarak çalışılmıştır (35,36,37) ve öncesinde diğer yayımlanan preklinik yayınlarında (38,39) desteği ile DOTA-PP-F11 (CP04) CCK2R reseptörü eksprese eden MTK hastalarında kullanılma potansiyeli en yüksek MG türevi olarak seçilmiştir. 2016 yılında 75 yaşındaki MTK hastasında Ga-68 DOTA-PP-F11 (CP04) yapılan tetkik bu potansiyeli doğrulamıştır (40). Şu anda rezekte edilemeyen MTK hastalarında radyoişaretli minigastrin türevleri ile 2 tane klinik çalışma devam etmektedir. İlk çalışma çok merkezli olup TRANSCAN çağrısı ile ERA-NET proje GRANT-T-MTC başlığı ile desteklenmektedir. Çalışmada öncelikli olarak In-111 PP-F11 (CP04) ile biyodağılım ve dosimetri çalışmaları yapılacaktır. Elde edilecek sonuçlara göre Lu-177 CP04 uygulamasına geçilecektir. İkinci çalışma ise (NCT02088645) Lu-177 PP-F11N ile Faz I çalışmalarını içermektedir. Çalışmada Lu-177 PP-F11N ile metastaz görüntüleme maksimum tolere edilecek doz hesaplaması ve yan etkiler üzerine çalışılacaktır. PP-F11N’deki “N” PP-F11 de bulunan in vivo stabilite sorunu olan Met aminoasitinin NIe aminoasit ile yer değiştirmiş halini ifade etmektedir. Şu anda 2 çalışmaya ait sonuçlar da yayımlanmamıştır.

Glukagon Benzeri Peptid-1 Reseptörüne Hedefli Radyoligandlar

Glukagon Benzeri Peptid-1 Reseptörleri (GLP-1R) insülinomalar, gastrinomalar ve feokromositomalar gibi patojilerde yüksek oranda eksprese edilirler. Fizyolojik olarak da endokrin pankreas, bağırsak, akciğer, böbrek, meme ve beyinde eksprese edilirler (41,42,43). İnsülinoma pankreas beta hücrelerinden kaynaklı hiperinsülinemik hipogliseminin en yaygın sebebi olan bir neoplazidir. İnsülinomaların yaklaşık %90'ı benign, tekli, intrapankreatik ve boyutları 2 cm’nin altındadır, yaklaşık %10’u malign ve çokludur (43,44). Benign NET olmalarına rağmen düşük yoğunlukta sstr eksprese ederken yüksek yoğunlukta GLP-1R eksprese ettikleri belirtilmiştir (42,45). Malign insülinomaların ise görüntülemeye yeterli olacak yoğunlukta sstr’yi ve yok denilecek kadar az GLP-1R’yi eksprese ettikleri belirtilmiştir (46). Bununla birlikte GLP-1R’yi hedef alan SPECT-exendin-4 analoglarının (örneğin; [Lys⁴⁰(Ahx-DTPA-(¹¹¹)In)NH2]exendin-4, Lys⁴⁰(Ahx-HYNIC-⁹⁹mTc/EDDA)NH2]-exendin-4 ) (47,48) positron emisyon tomografisi (PET)-exendin analoglarının (örn; [Lys⁴⁰(⁶⁸Ga-DOTA)]exendin-3, ⁶⁸Ga-DO3A-VS-Cys(40)-Exendin-4, 64Cu-BaMalSar-exendin-4 and ⁶⁴Cu-Mal2Sar-(exendin-4)2, ¹⁸F-Exendin-4) malign insülinoma görüntülemesinde de kullanılabileceği belirtilmiştir (49,50,51,52). Ayrıca bu durum dolayısı ile elde edilecek negatif görüntüler maligniteyi gösterebilir. Bu nedenle insülinomaların görüntülenmesinde hem GLP-1R radyoligandları hem de sstr-2 radyoligandlarının kullanımı önerilebilir. Benign insülinomaların ilk basamak tedavisi cerrahi eksizyondur fakat çok küçük boyutta olmaları lokalizasyonlarının belirlenmesini zorlaştırmaktadır. PET ve tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT) tetkikleri küçük lezyonların görüntülenmesinde yüksek in vivo duyarlılığa ve çözünürlüğe sahiptir. Dolayısıyla SPECT ve PET görüntüleme amaçlı GLP-1R’yi hedefleyen radyoligandlar ile bir çok preklinik ve klinik çalışmalar devam etmektedir.

Glukagon Benzeri Peptid-1 Reseptörüne Hedefli Radyoligandların Klinikte Kullanımı

Klinikte GLP-1R’ye hedefli insülinoma görüntülemesini ilk kez 2008 yılında yayımlanan ve 2 hastaya uygulanan [Lys⁴⁰(Ahx-DTPA-¹¹¹In)NH2]-exendin-4 radyofarmasötiği ile görmekteyiz (53). Günümüzde bu konu hakkında çok merkezli bir çok klinik araştırma devam etmektedir. Yapılan öncelikli çalışmalarda DTPA veya DOTA ile Ahx aracılığı ile modifiye edilmiş [Lys⁴⁰(Ahx-DTPA-¹¹¹In)NH2]-exendin-4 veya [Lys⁴⁰(Ahx-DOTA-¹¹¹In)NH2]-exendin-4 radyoligandları ile daha önce geleneksel görüntüleme teknikleri ile saptanamayan insülinomaların belirgin bir şekilde saptandıkları belirtilmiştir. In-111’in fiziksel yarı-ömrününün uzun olması cerrahi operasyon sırasında gama prob ile lezyonun tespitine olanak sağlamıştır (53,54). Ek olarak 30 hastada yapılan bu çalışmalarda [Lys⁴⁰-(Ahx-DTPA-¹¹¹In)NH2]-exendin-4 SPECT/BT’nin, BT/manyetik rezonansa göre insülinoma lezyonlarını saptamada daha duyarlı olduğu ve endojenik hiperinsülinemik hipoglisemi hastalarının tedavi yönetiminde değişikliğe gidilmesine neden olduğu belirtilmiştir (54). [Lys40(Ahx-HYNIC-⁹⁹mTc/EDDA) NH2]-exendin-4 ile yapılan klinik çalışmalarda ise In-111’e nazaran görüntü kalitesi artmış olduğu, 11 hastada diğer klasik görüntüleme yöntemleri ile belirlenemeyen benign insülinoma lezyonlarının bulunma duyarlılık ve özgüllüğü %100 olarak değerlendirilmiştir (48). Devamında 40 hipoglisemili hastada yapılan [Lys⁴⁰(Ahx-HYNIC-⁹⁹mTc/EDDA)NH2]-exendin-4 SPECT/BT görüntülemesinde 28 hastada lezyonlar görüntülenebilmiştir (55). Lys⁴⁰-(Ahx-DTPA-¹¹¹In) NH2]-exendin-4 görüntülemesindeki gibi bu çalışmada da yüksek böbrek tutulumu tespit edilmiştir. 2014 yılında yayımlanan bir olgu sunumunda ciddi hipoglisemisi olan hastada bilgisayar tomografisi, ultrason, F-18 FDG PET/BT, C-11 HTP PET/BT ve Oktreoscan ile kesin sonuç elde edilememiş ve Ga-68 DO3A-VS-Cys⁴⁰-exendin-4 PET/BT ile yapılan görüntülemede çoklu karaciğer metastazları ile diğer lezyonlar dedekte edilebilmiştir (50). [Nle¹⁴, Lys⁴⁰(Ahx-DOTA-¹¹¹In)NH2]-exendin-4 ve [Nle¹⁴,Lys⁴⁰(Ahx-DOTA-⁶⁸Ga)NH2]-exendin-4 endojen hiperinsülinemik hipoglisemisi olan 5 hastada karşılaştırılmıştır (56). [Nle¹⁴, Lys⁴⁰(Ahx-DOTA-⁶⁸Ga)NH2]-exendin-4 ile 4 hastada doğru şekilde lezyonlar tespit edilirken [Nle¹⁴, Lys⁴⁰(Ahx-DOTA-¹¹¹In)NH2]-exendin-4 ile 2 hastada doğru olarak lezyonları tespit etmişlerdir. Nle¹⁴, Lys⁴⁰(Ahx-DOTA-⁶⁸Ga)NH2]-exendin-4 saklı kalmış benign insülinoma lezyonlarını dedekte edebilirlik sensitivitesi, yüksek lezyon /arka plan oranı, kısa sürede daha düşük dozda işlem olanağı sağlaması avantajlarından dolayı favori ligandlar arasındadır ve günümüzde Faz II/III çalışması devam etmektedir (NCT02127541).

Benign insülinoma lezyonlarının küçük boyutlu olması nedeni ile klinik olarak dedeksiyonu zorlu olmaktadır. Günümüzde GLP-1R’yi hedefleyen exendin-4 analogları ile çok merkezli klinik çalışmalar (NCT03189953, NCT03785275, NCT03917238, NCT03182296, NCT03785236, NCT02542059, NCT03768518) devam etmektedir. Bununla birlikte mevcut radyoligandların böbrek tutulumunun azaltılması ve agonist olmasından kaynaklı yan etkilerin azaltılması yönünden daha çok geliştirilmeye gereksinimleri bulunmaktadır (57).

Glikoz-bağımlı İnsülinotropik Polipeptit Reseptörüne Hedefli Radyoligandlar

Son yıllarda glukoz-bağımlı insülinotropik polipeptit reseptörleri (GIP-R) geniş spekrumda insan gastrointestinal ve bronşial NET’lerde eksprese edildiği tespit edilmiştir. İlginç şekilde GIP-R’nin yüksek oranda ekspresyonu sstr ve GLP-1R reseptör negatif malignitelerde bulunmuştur (58). Bu durum GIP türevi radyoligandların sstr radyoligandlarına ve GLP-1R radyoligandlarına alternatif veya tamamlayıcı rolü vermektedir. Günümüzde bu alanda yapılan çalışmalar hala preklinik düzeydedir. Bu konuda en yeni çalışma 2021 yılında yayımlanmıştır. Çalışmada Ga-68 S02-GIP-T4 ile insan GIP-R hücre kültüründe afinite ve spesifisite çalışmaları ile preklinik in vivo biyodağılım çalışmaları yapılmıştır. Çalışma sonunda Ga-68 S02-GIP-T4 NET’lerin GIP-R’yi hedefleyerek NET’lerin görüntülemesinde güvenli ve non-invazif olduğu sonucuna varılmıştır (59).