Giriş

Onkolojide tedavi yanıtının değerlendirilmesi ve tedavi başarısının öngörülmesi, hasta yönetimi, tedavi protokollerinin planlanması ve adaptasyonu açısından oldukça önemlidir. Klinik değerlendirmenin yanında, özellikle çeşitli biyokimyasal testlerden ve doku örneklerinden elde edilen biyobelirteçler, onkolojik hastalarda tedavi yanıtının değerlendirilmesinde araştırma sahasında ve klinikte sıklıkla kullanılmaktadır (1,2). Son yıllarda görüntüleme yöntemlerinin gelişmesi ile birlikte, biyobelirteçlere ek olarak çeşitli kantitatif veya görsel görüntüleme belirteçleri de onkolojide hasta yönetiminde yer almaya başlamıştır. Görüntüleme, onkolojik hastalarda hasta yönetimi ve klinik karar verme sürecinin çok önemli bir parçasıdır. Görüntüleme yöntemleri non-invaziv değerlendirme imkanı sunarken onkolojik hastalığın hasta bazında daha bütünsel değerlendirilmesi fırsatını da barındırmaktadır. Ayrıca, çeşitli görüntüleme yöntemlerinden elde edilen veriler, biyokimyasal ve doku kaynaklı biyobelirteçlerle birlikte kullanılarak, daha kişiselleştirilmiş bir onkolojik yaklaşıma ulaşılmasını sağlamakta, onkolojide tedavi yanıtının öngörülmesinde ve izlenmesinde daha doğru sonuçlara ulaşılmasına olanak sağlamaktadır (3). Bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MR) gibi anatomik görüntüleme yöntemleri malign lezyonların tedavi sürecindeki boyut değişimi hakkında bilgi verirken, çeşitli patofizyolojik ve moleküler süreçleri izleyen nükleer tıp görüntüleme yöntemleri malign tümör odaklarının fonksiyonel açıdan değerlendirilmesini kolaylaştırmaktadır.

Onkolojik hastaların yönetiminde sıklıkla başvurulan pozitron emisyon tomografisi (PET), hastalığın primer evrelendirilmesinde ve rekürrens/nüks hastalık varlığının saptanmasında olduğu gibi, prognozun öngörülmesinde, tedavi başarısının öngörülmesinde, erken dönemde ve tedavi bitiminde yanıt değerlendirilmesinde de etkili bir moleküler görüntüleme yöntemidir. Hibrit PET/BT cihazlarının geliştirilmesiyle birlikte, PET görüntülemenin onkolojideki kullanımı daha da yaygınlaşmıştır (4). Son yıllarda farklı tümörleri ve farklı moleküler süreçleri hedefleyen çeşitli PET radyofarmasötikleri geliştirilmekle birlikte, nükleer onkolojide klinik kullanımda halen en yaygın kullanılan radyofarmasötik flor-18 işaretli florodeoksiglikozdur (F-18 FDG). F-18 FDG PET/BT onkolojide tedavi yanıtının değerlendirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Anatomik ve moleküler görüntülemelerin birlikte yapılabilmesi, tedavi sürecinde malign tümör odaklarının hem boyutlarındaki hem de metabolik aktivitelerindeki değişimlerin birlikte değerlendirilebilmesi imkanını vermektedir. Ayrıca, malign lezyonlarda metabolik aktivite değişikliklerinin anatomik değişimlerden daha önce saptanması, PET görüntüleme ile farmakodinamik tedavi yanıtının daha erken dönemde değerlendirilmesini sağlamakta, bu durum da fazla tedaviye bağlı toksisitelerden kaçınılmasında veya yetersiz tedavi protokollerinin daha erken dönemde değiştirilmesinde hasta yönetimini önemli ölçüde etkilemektedir (5).

PET/BT görüntülemenin dışında son yıllarda geliştirilen bir diğer hibrit görüntüleme yöntemi olan PET/MR, MR görüntülerinden elde edilen yüksek çözünürlüklü anatomik ve fonksiyonel veriler ile PET görüntülemeden elde edilen moleküler bilgilerin kombinasyonunu sağlama avantajına sahiptir (6). PET/MR, MR’nin yüksek yumuşak doku kontrastı sayesinde özellikle akciğer lezyonları dışındaki birçok yumuşak doku tümörünün, hematolojik malignitelerin, kemik iliği tutulumu varlığının değerlendirilmesinde PET/BT’ye üstündür (7). PET/MR’nin PET/BT’ye göre bir diğer avantajı ise içerdiği düşük iyonizan radyasyon dozudur. Tekrarlayan PET görüntülemelerine ihtiyaç duyan pediatrik ve adölesan hasta grubunda PET/MR, maruz kalınan radyasyon dozunu önemli oranda azaltmaktadır (7,8). İki görüntüleme modalitesinin birlikteliğinden elde edilen anatomik, fonksiyonel ve moleküler-metabolik veriler, onkolojik hastaların aynı görüntüleme seansı içerisinde bütünsel olarak değerlendirilmesini kolaylaştırmaktadır. Primer evreleme ve yeniden evreleme amaçlı yapılan onkolojik görüntülemelerde PET/MR’nin tanısal katkısı yapılan çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (9,10,11,12,13,14,15). PET/MR, PET görüntülemeden elde edilen moleküler-metabolik verilerin, MR’den elde edilen yüksek çözünürlüklü anatomik veriler ve fonksiyonel veriler ile kombinasyonunu sağlayarak farklı görüntüleme parametrelerini bir araya getirmekte, böylelikle bu görüntüleme modalitesinin özellikle beyin, baş-boyun tümörleri, meme kanserleri, abdominopelvik tümörler, hematolojik maligniteler, sarkomlar gibi onkolojik hastalıkların tedavi yanıtlarının erken ve geç dönemlerde değerlendirilmesine de katkı sağlayacağı düşünülmektedir. Bu derlemede PET/MR’nin onkolojik hastalarda tedavi yanıtının değerlendirilmesindeki yerinin tartışılması amaçlanmaktadır. Bu amaçla önce MR’nin tedavi yanıtı değerlendirmedeki rolü incelenecek, daha sonra ise PET ve PET/MR’nin onkolojik hastalarda tedavi yanıtının değerlendirilmesindeki katkılarından bahsedilecektir.

MR Görüntülemenin Onkolojide Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesindeki Rolü

MR ile yüksek uzaysal çözünürlüklü ve yüksek yumuşak doku kontrastlı anatomik görüntüler elde edilebildiği gibi çeşitli fonksiyonel görüntülemeler ile tümörlerin farklı biyolojik özelliklerine ilişkin farklı görüntüleme parametreleri de elde edilebilmektedir. Onkolojide geleneksel olarak tedavi yanıtı değerlendirmesi için BT ve MR gibi anatomik görüntüleme yöntemleri ile değerlendirilen tümör boyutlarındaki değişim esas alınır. Bu değerlendirmedeki temel mantık, kanser tedavisi sonucunda hücre ölümü gerçekleşeceği ve buna bağlı olarak tümöral lezyonlarında anatomik boyutların küçüleceği beklentisidir (2). Onkolojide tedavi yanıtının değerlendirilmesinde anatomik görüntüler kullanılarak yapılan temel değerlendirme, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST) kriterlerine göre yapılmaktadır. RECIST kriterleri, tedavi sürecinde hedef malign lezyonlardaki anatomik değişiklik düzeylerinin saptanmasına dayalı bir yöntem içermektedir. RECIST kriterleri ilk defa 2000 yılında yayımlanmış olup, 2009 yılında RECIST 1.1 kriterleri olarak revize edilmiştir (16). RECIST kriterleri maksimum beş hedef malign lezyonun standardize edilmiş anatomik ölçümlerine dayalı olup, bu anatomik değerlendirme kriterine göre onkolojik hastalarda tedavi yanıtı dört başlık altında gruplanmaktadır: i) tam yanıt, ii) parsiyel yanıt, iii) progresif hastalık, iv) stabil hastalık (Tablo 1). RECIST kriterlerine göre değerlendirilebilecek hedef lezyonların ince kesitli anatomik görüntüleme yöntemleri (BT veya MR) ile ölçülen boyutlarının en az 10 mm olması gerekmektedir. MR, düşük proton dansitesi nedeniyle akciğer parankiminde yerleşimli lezyonların değerlendirilmesinde kısıtlı kalmakla birlikte (6), yüksek yumuşak doku kontrastı sayesinde akciğer dışındaki birçok solid tümörün ve metastazlarının anatomik değerlendirilmesinde kullanılabilmektedir. Güncel kılavuzlarda onkolojik tedavi yanıtı değerlendirmede en sık kullanılan görüntüleme kriteri olmakla birlikte, RECIST kriterlerinin birtakım kısıtlılıkları bulunmaktadır. Bunlardan ilki, RECIST kriterine göre yapılan anatomik değerlendirmenin, hedef tümöral lezyonların en uzun çapının ölçümüne dayanmasıdır. Tümör lezyonları karmaşık şekilleri olan üç boyutlu nesnelerdir ve tek bir boyut ölçümü lezyonlardaki değişimin tümünü her zaman yansıtmayabilir. İkinci olarak, anatomik değişim kriterleri sitotoksik mekanizmalarla çalışan tedavilerin değerlendirilmesinde yardımcı olsa da uzun dönemli terapötik fayda sağlamayı amaçlayan sitostatik tedaviler sonrasında belirgin anatomik değişiklik görülmemesi nedeniyle kısıtlı kalabilmektedir. Üçüncü olarak, metastatik kemik lezyonlarında tedavi yanıtının değerlendirilmesi, anatomik görüntüleme ile oldukça zordur ve bu nedenle RECIST kriterlerinde kemik metastazları ölçülebilir hedef lezyonlar olarak yer almamaktadır (17). Son olarak, RECIST kriterleri anatomik-morfolojik değişimlere odaklansa da, bu değişimler zamansal olarak altta yatan tümör biyolojisine ait fizyolojik, hücresel ve moleküler değişimlerin daha geç bir belirtisidir (2,18). Hedef lezyonlardaki boyut değişimlerine odaklı bir yanıt değerlendirme kriteri, onkolojide tedavi etkinliğinin daha erken dönemlerde değerlendirilebilmesi açısından kısıtlı kalacaktır. Bu nedenle, tedaviye bağlı moleküler, hücresel ve metabolik değişikliklerin görüntülenmesi, onkolojik görüntülemede yeni ve güncel bir hedeftir.

Anatomik değerlendirme kriterleri ile ilgili birtakım kısıtlılıkların üstesinden gelmek için, tümörün fonksiyonel ve moleküler özelliklerini dikkate alan yeni görüntüleme parametreleri geliştirilmesi gündemdedir. MR, anatomik değerlendirme olanağı sunmasına ek olarak kontrastlı görüntüleme ve fonksiyonel sekansları ile tümör lezyonlarının tedaviye yanıtlarının değerlendirilmesinde yeni görüntüleme belirteçleri sunmaya aday bir yöntemdir. MR ile yapılan bu fonksiyonel değerlendirmelerde sıklıkla kullanılan yöntemlerden biri, difüzyon ağırlıklı MR görüntülemesidir (Diffusion-weighted imaging - DWI). Yüksek görüntü kontrastına sahip DWI, son yıllarda primer tümör ve metastatik yayılımlarının değerlendirilmesinde, kemik iliği tutulumlarının değerlendirilmesinde değerli bir görüntüleme modalitesi olarak öne çıkmaktadır (19). Ayrıca, bu fonksiyonel görüntüleme yöntemi klinik çalışmalarda tedavi yanıt belirteci olarak da yer almaktadır (20,21). DWI, dokulara difüzyon yapan su moleküllerinin hareketliliğini yansıtmakta olup, mikroskopik düzeyde doku organizasyonu ve mimarisi hakkında bilgi verir. Su molekülleri rastgele izotropik difüzyon gösterirken, su moleküllerinin hareketi hücre içi ve dışında hücre membranları tarafından kısıtlanır. Böylelikle, DWI hücre yoğunluğu, hücresel organizasyon ve hücre membranı bütünlüğü gibi dokunun mikroyapısal özelliklerini yansıtır (18). DWI’da difüzyon hızı, görünür difüzyon katsayısı (Apparent diffusion coefficient - ADC) ile sayısallaştırılmaktadır. ADC, birim zamanda bir su molekülü tarafından kaplanan ortalama alan miktarını verir (mm²/s) ve difüzyon ağırlığı içeren ve içermeyen sinyal intensiteleri ile difüzyon ağırlığının derecesini yansıtan difüzyon sensitizasyon faktörü (b değeri) kullanılarak hesaplanır (22). Tümör dokusunda hücre yoğunluğu arttıkça ADC değeri azalırken, azalan hücre yoğunluğu artan ADC değerleri ile birliktelik gösterir (23,24). Etkili bir sitotoksik tedavinin ardından, tümörde hücre nekrozu gelişir, hücre membran bütünlüğü bozulur, hücresel yoğunluk azalır, proton difüzyonu artar ve bunlar sonucunda ADC değerinde artış görülür (18,25,26). Tümörün hücresel yoğunluk ve hücresel mimarisindeki değişiklikler tümör boyutlarında görülen değişikliklerden daha önce gerçekleştiği için DWI onkolojik tedavi etkinliğinin daha erken dönemde değerlendirilmesine yardımcı olabilmektedir. Ayrıca ADC değerinin, beyin tümörleri, meme kanseri, lenfoma ve sarkom gibi farklı malignite türlerinde tedaviye daha iyi yanıt verebilecek hastaları ayırt etmede prediktif bir değeri olduğunu gösteren çalışmalar da mevcuttur (27,28,29,30,31,32).

PET Görüntülemenin Onkolojik Tedavi Yanıtı Değerlendirilmesindeki Rolü

F-18 FDG PET görüntülemenin onkolojik tedavi yanıtının değerlendirilmesi amacıyla kullanımı için ilk olarak 1999 yılında Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Kurumu (European Organization for Research and Treatment of Cancer - EORTC) kriterleri ortaya çıkmıştır (33). RECIST kriterlerinde mevcut bulunan bazı kısıtlılıkların aşılması amacıyla ise 2009 yılında F-18 FDG PET/BT görüntülemesinden elde edilen sayısal metabolik verilere dayalı Solid Tümörlerde PET Yanıt Kriterleri (Positron Emission Tomography Response Criteria in Solid Tumors -PERCIST 1.0) geliştirilmiştir (34). Yazıda daha önce de bahsedildiği gibi, anatomik değerlendirmeye dayalı yanıt kriterleri özellikle, hastalığı stabilize etmeye çalışan, uzun dönemli terapötik yarar elde etmeye dayalı yeni kuşak tedavilerin değerlendirilmesinde ve metastatik kemik lezyonlarının tedavi sonrası değerlendirmesinde kısıtlı kalabilmektedir. F-18 FDG PET görüntülemeden elde edilen tümör metabolizmasına ilişkin verilere dayanan PERCIST kriterlerinin bu kısıtlılıkların üstesinden gelebileceği düşünülmektedir. PET görüntüleme kullanılarak yapılan moleküler görüntüleme, tümör lezyonlarına ilişkin in vivo metabolik veriler sağlamaktadır. Tedaviye bağlı moleküler ve metabolik değişikliklerin anatomik boyut değişimlerinden daha önce gerçekleşmesi nedeniyle, F-18 FDG PET görüntüleme tedavi yanıtının daha erken dönemde değerlendirilebilmesi fırsatına sahiptir (2,5). Tedavi sonrası dönemde F-18 FDG PET görüntülemenin zamanlaması, yanlış pozitifliklerden kaçınmak amacıyla önem taşımaktadır. Radyoterapi sonrasında PET görüntülemesinin minimum 3 ay sonrasında yapılması önerilirken, kemoterapinin tamamlanmasından en az 2 hafta sonra PET görüntülemesi yapılması daha uygun olacaktır. Metabolik yanıt değerlendirme kriterleri, özellikle tümörün anatomik boyutlarında belirgin küçülmeye yol açmayan ancak moleküler ve metabolik değişikliklere yol açan sitostatik kemoterapilere yanıtın değerlendirilmesi için uygun araçlar sunmaktadır (35). PERCIST kriterlerine göre tedavi yanıtı değerlendirmesi, en yüksek F-18 FDG tutulumuna sahip maksimum beş hedef lezyonun sayısal tutulum değerindeki yüzdelik değişimlere göre dört kategoride yapılmaktadır: i) tam metabolik yanıt, ii) parsiyel metabolik yanıt, iii) progresif metabolik hastalık, iv) stabil metabolik hastalık. F-18 FDG PET görüntülemesi görsel değerlendirmeye ek olarak çeşitli semi-kantitatif görüntüleme parametrelerinin kullanılmasına da imkan vermektedir. Çizilen ilgi alanındaki radyonüklit konsantrasyonunun enjekte edilen radyoaktivite miktarı ve hasta vücut ağırlığına göre normalize edilmiş ölçümü olan standardize tutulum değeri (standardized uptake value - SUV), malign lezyonlarda görülen F-18 FDG tutulumlarının genel sayısallaştırılmış ifadesidir. Rutin klinik pratikte en sık kullanılan semi-kantitatif parametre, ilgi alanı içinde en yüksek tutulum gösteren voksele ait tutulum değerini ölçen maksimum SUV değeridir (SUV_maks). SUV_maks, ilgi alanındaki tek bir vokselin ölçümü olduğu için istatistiksel değişimlere, gürültü gibi etkenlere daha açıktır. Çizilen ilgi alanı içerisindeki voksellerin ortalama tutulum değerini ifade eden ortalama SUV (SUV_ort) ve lezyonda en yüksek tutulum gösteren vokseli merkeze alarak çizilen 1 cm³ hacimli ilgi alanındaki voksel tutulum değerlerinin ortalaması olan SUV_pik parametreleri istatistiksel dalgalanmalara daha az duyarlı semi-kantitatif parametrelerdir (34). SUV parametrelerine ek olarak metabolik tümör hacmi (MTV), MTV ve SUV_ort değerlerinin çarpımı ile elde edilen total lezyon glikolizi (TLG) gibi farklı metabolik sayısal görüntüleme parametreleri de mevcuttur. MTV ve TLG’nin prognoz tayininde katkısı olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmekle birlikte, bu parametreler henüz yaygın klinik kullanım kazanmamıştır (36,37). PERCIST kriterlerinde önerilen semi-kantitatif görüntüleme parametresi ise yağsız vücut kütlesine göre normalize edilmiş standart tutulum değerleridir (SUL_pik). Bunun nedeni, onkolojik tedavi yanıtı değerlendirmede kullanılan sayısal metabolik görüntüleme parametrelerinin çeşitli faktörler açısından daha standart hale getirilmesi amacıdır. Tedavi süreci boyunca hastaların vücut ağırlıkları değişebilmekte, bu durum da tümöral lezyonların kantitatif ölçümünde hastadan kaynaklı nedenlerle değişimlere neden olabilmektedir (38).

Onkolojik tedavi yanıt değerlendirme kriteri olarak PERCIST kriterlerinin katkısı farklı malignite türlerinde gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda metabolik yanıt değerlendirme kriterlerinin progresyonsuz sağkalım, genel sağkalım ve tedavi yanıtının öngörülmesinde diğer yanıt kriterlerine kıyasla üstün olduğu belirtilmektedir (39,40,41,42,43,44). PERCIST kriterleri ayrıca, anatomik yanıt değerlendirme kriterlerinin yetersiz kaldığı metastatik kemik lezyonlarının metabolik değerlendirilmesinde de hastaların klinik yönetimine yardımcı olmaktadır (45,46). RECIST ve PERCIST kriterlerini doğrudan karşılaştıran bir çalışmada, tedavi yanıtının belirlenmesi ve toplam yanıt oranları bakımından iki değerlendirme kriteri arasında yaklaşık %38’e ulaşan uyumsuzluk belirlenmiştir (47). Çalışmanın sonucunda tümör yanıtının değerlendirilmesinde PERCIST kriterlerinin kullanımının daha uygun olduğu belirtilmektedir. Yapılan çok sayıda çalışmaya rağmen, PERCIST kriterlerinin tedavi yanıtı değerlendirmede rutin klinik kullanımı halen kısıtlıdır. Birçok klinik çalışmada RECIST kriterleri kullanılmakta olup, F-18 FDG PET görüntülemenin rolü genellikle bazal değerlendirme ve progresif hastalığın görsel olarak saptanması ile sınırlıdır. PET görüntülemelerinde farklı merkezler arasında görüntüleme protokollerinde standardizasyonun az olması, kullanılan cihazların teknik özelliklerinin farklı olması, aynı hastada enjeksiyon sonrasında görüntüleme için geçen sürenin farklılık gösterebilmesi gibi etkenlerden dolayı, görüntülemelerden elde edilen sayısal parametrelerde önemli farklılıklar yaşanabilmektedir. Bu nedenle, PET görüntülemeleri için protokollerin standardizasyonu oldukça önem taşımaktadır (38,48,49). Bir başka önemli engel ise bazı kantitatif görüntüleme belirteçlerinin daha karmaşık görüntü işlemleme teknikleri gerektirmesi ve günlük klinik pratikte iş yükünü artırabilmesidir. Kemo-radyoterapi alan akciğer kanseri hastalarında farklı sayısal (EORTC ve PERCIST) ve görsel (Peter Mac ve Deauville kriterleri) metabolik yanıt değerlendirme kriterlerini karşılaştıran bir çalışmada, genel sağkalımın öngörülmesinde kriterler arasında belirgin farklılık izlenmemiş olup, görsel değerlendirme kriterlerinin okuyucular arası daha yüksek uyuma sahip olduğu, tam metabolik yanıt veren ve vermeyen olguları ayırmada daha başarılı olduğu saptanmıştır (50). Rutin klinik pratikte daha kolay elde edilebildiği için, hasta prognozunu öngörmede, tedavi etkinliğini ve patolojik tümör yanıtını değerlendirmede SUV_maks ölçümüne dayalı sayısal parametreler veya görsel değerlendirme kriterleri daha sık kullanılmaktadır (51,52,53,54). Bu konuda PERCIST kriterleri, SUV_maks ölçümüne dayalı değerlendirmeler ve görsel değerlendirmeler arası karşılaştırmalı nitelikte daha çok sayıda çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır.

Onkolojik hastalarda tedavi yanıtının değerlendirilmesinde F-18 FDG PET/BT görüntülemeden elde edilen kantitatif metabolik parametrelerin standardizasyonu ile ilgili 2020 yılında “The Quantitative Imaging Biomarker Alliance” profili gündeme getirilmiştir. F-18 FDG PET görüntülemelerinden elde edilen SUV ölçümlerinin çeşitli biyolojik (kan glikoz düzeyi, insülin seviyesi) ve teknik (F-18 FDG tutulum zamanı, kısmi hacim etkisi, tarayıcılar arası farklılık, rekonstrüksiyon yöntemleri) etkenler tarafından etkilendiği, bunun da güvenilir kantitatif değerlendirme imkanını azalttığı tezinden yola çıkan organizasyon, onkolojik tedavi yanıtının değerlendirilmesinde sayısal metabolik parametrelerin kullanımının standardizasyonu için birtakım önerilerde bulunmuştur. Bu önerilere göre, bir hastanın tedavi öncesi ve sonrası görüntülemelerinin mutlaka aynı cihazda yapılması, F-18 FDG tutulum zamanları arası farkın aynı hastanın bazal ve takip görüntülemeleri için minimum düzeyde tutulması gerekmektedir. Yazarlar, tedavi yanıtı değerlendirmede kısmi hacim etkisini azaltmak amacıyla hedef lezyon olarak çapı 2 cm’den büyük lezyonların ve düşük F-18 FDG tutulumu gösteren lezyonların takipte değerlendirilmesi zor olacağından SUV_maks düzeyi ≥4 g/mL olan lezyonların seçilmesini önermektedir. Yazarların bir diğer önerisi de parsiyel metabolik yanıt ve progresif metabolik hastalık tanımlamasında kullanılacak SUV_maks değişim değerlerine ilişkindir. Öneriye göre, aynı cihazda yapılan görüntülemeler sonrasında elde edilen sayısal değerlerde bile değişkenlik görülebilmesi nedeniyle, hedef lezyonların SUV_maks değerlerinde %39’dan düşük bir artış veya %28’den düşük bir azalma stabil hastalıkla ilişkilendirilmektedir (55). Bu önerilerin tedavi yanıtı değerlendirmede etkinliğini inceleyen ve standart yöntemlerle karşılaştıran çalışmalara ihtiyaç vardır.

F-18 FDG PET görüntülemede solid tümörlerde önerilen sayısal metabolik değerlendirme kriterleri dışında ayrıca lenfomalarda tedavi yanıtının değerlendirilmesi için önerilen görsel değerlendirme kriterleri de bulunmaktadır. Lenfomalarda tedavi yanıtını değerlendirmek için kullanılan Lugano kriterleri, beş puanlı bir görsel değerlendirme skalası olan Deauville skorlarına dayanmaktadır (56). Deauville skorlamasında tümör lezyonlarındaki F-18 FDG tutulumu mediastinal kan havuzu ve karaciğer parankim aktivitesine göre değerlendirilmektedir: i) tutulum yok, ii) aktivite tutulumu mediasten kan havuzu aktivitesine eşit ya da kan havuzu aktivitesinden düşük, iii) aktivite tutulumu mediasten kan havuzu aktivitesinden yüksek ancak karaciğer parankim aktivitesinden düşük ya da parankim aktivitesine eşit, iv) aktivite tutulumu karaciğer parankim aktivitesinden hafif derecede yüksek, v) aktivite tutulumu karaciğer parankim aktivitesinden belirgin düzeyde yüksek veya lenfoma tutulumu ile uyumlu yeni gelişen lezyon varlığı. F-18 FDG PET/BT görüntülemesi, lenfomalarda primer evrelemede, erken dönem tedavi yanıtı değerlendirmesinde ve tedavi sonu değerlendirmede yaygın klinik kullanım kazanmıştır (57). Deauville skorlamasına göre, tam metabolik yanıt skor 1-3 için tanımlanırken, skor 4 ve 5 parsiyel yanıt, stabil hastalık ya da progresif hastalık ile uyumludur. F-18 FDG PET görüntülemenin erken dönemde ortaya çıkan metabolik değişiklikler ile ilgili bilgi sağlaması, bu yöntemin yanıt adaptasyonlu tedavi paradigmasında kullanımını kolaylaştırmış ve lenfomalarda tedavinin erken döneminde (1 veya 2 kür kemoterapi sonrasında) interim PET uygulamasını gündeme getirmiştir. İnterim F-18 FDG PET görüntülemesinde saptanan kısmi yanıt veya progresif hastalık tedavinin yoğunlaştırılması ve konsolidatif radyoterapi ile sonuçlanırken, tam metabolik yanıt görülmesi güncel tedavi planı ile devam edilmesi sonucunu ortaya çıkarmaktadır. F-18 FDG PET görüntüleme ile yapılan değerlendirme sonucunda hasta prognozu hakkında daha iyi bilgi elde edilirken, tedavi etkinliği ve tedaviye bağlı toksisite arasındaki denge daha iyi bir şekilde kurulabilmektedir (58,59,60). Lenfomalarda tedavi yanıtının değerlendirilmesinde görsel kriter ve skorlara ek olarak, SUV_maks yüzdelik değişimi (ΔSUV_maks) gibi semi-kantitatif parametrelerden de yararlanılmaktadır (61). Difüz büyük B hücreli lenfoma tanılı hastalarda yapılan, görsel Deauville skorlamasını ve SUV_maks değişimlerini (ΔSUV_maks için eşik değeri %66) karşılaştıran çalışmalarda, ΔSUV_maks ölçümünün okuyucular arasında daha yüksek uyum gösterdiği ve hasta prognozu ile daha yakın ilişki gösterdiği belirtilmektedir (62,63). Lenfomalarda tedavi yanıtının değerlendirilmesinde F-18 FDG PET görüntülemeye dayalı görsel ve sayısal parametrelerin karşılaştırmalı etkinliğinin değerlendirildiği daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Son yıllarda onkolojik tedavide öne çıkan tedavi modalitelerinden biri de immünoterapidir. İmmünoterapi, immün sistem hücrelerinin aktivasyonu ve kanser hücrelerine karşı kullanılması stratejisi ile diğer tedavi modalitelerinden farklı özelliklere sahiptir (64). Klinikte daha sık kullanılan ana immünoterapi yaklaşımı, T-hücre immün fonksiyonlarının negatif düzenleyicisi olan (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 - CTLA-4) ve “programmed cell death protein 1” ile (programmed cell death protein ligand 1 - PD1/PD-L1) akslarını hedef alan immün kontrol noktası inhibitörleridir (65). Anti CTLA-4 (ipilimumab) ve anti PD1/PD-L1 (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab) ajanları malign melanom, akciğer, baş-boyun ve mesane kanserlerinde kullanılmaktadır. Bu yeni tedavilerle ilgili önemli özelliklerden biri hipofizde, tiroid bezinde, deride, gastrointestinal sistemde, akciğerlerde, lenf nodlarında, dalakta, kemik iliğinde ve eklemlerde görülebilen immün ilişkili yan etkilerin varlığıdır. Ayrıca bir diğer önemli özellik de tedavi yanıt paternlerinin kemoterapilere göre farklılık göstermesi ve daha uzun sürelerde ortaya çıkabilmesidir. İmmünoterapi sonrasında tedavi yanıtı öncelikle hastalık progresyonunu düşündüren bulgularla (lezyonlarda boyut artışı veya yeni lezyonların gelişmesi) başlayabilmekte, eğer hastanın klinik durumunda bir iyileşme varsa bu geçici progresyon durumu “psödoprogresyon” olarak adlandırılmaktadır. Bazı durumlarda ise tümör büyüme kinetiğinde bir hızlanmayla kendini gösteren “hiperprogresyon” ortaya çıkmaktadır. Hiperprogresyon ya da gerçek progresyon varlığında mevcut tedavi protokollerinin erken dönemde değiştirilmesi, hasta yönetimi açısından oldukça önemlidir (66). İmmünoterapi sonrası yanıt değerlendirme amacıyla RECIST kriterlerinin yeni versiyonları olan irRECIST ve iRECIST gibi kriterler önerilmekle birlikte, F-18 FDG PET görüntüleme hem tedavi yanıtının metabolik olarak değerlendirilmesi hem de immün ilişkili advers etkilerin saptanarak genel immün yanıtın gözlemlenmesi için daha etkili bir yöntemdir. Bu amaçla, RECIST 1.1 kriterinde yer alan anatomik boyut değişimlerini ve SUL_pik değişimlerini içeren, morfolojik ve metabolik kriterlerin kombinasyonuna dayalı İmmün Kontrol-Noktası İnhibitör Tedavisi Yanıtının Erken Öngörüsü için PET/BT Kriterleri (PET/CT Criteria for Early Prediction of Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy - PECRIT) kriterleri geliştirilmiştir (67). İmmünoterapi yanıtının değerlendirilmesinde PET görüntülemeyi kullanan bir başka yeni kriter ise immünoterapiler için PET Yanıt Değerlendirme Kriterleri (PET Response Evaluation Criteria for Immunotherapy - PERCIMT) kriterleridir. PERCIMT kriterleri, SUV değişimleri yerine progresif hastalık varlığını saptamak için yeni ortaya çıkan lezyonların sayılarının ve boyutlarının birlikte değerlendirilmesine dayalıdır (68). Bu iki kriterde de anatomik ve metabolik değerlendirmenin yanı sıra psödoprogresyon ve gerçek progresyon ayrımı için klinik iyileşme varlığı değerlendirmelerde yer almaktadır. Bu kriterlere ek olarak, İmmünoterapiye göre modifiye edilmiş PERCIST (Immunotherapy-Modified PERCIST - imPERCIST), İmmün PERCIST (Immune PERCIST - iPERCIST) ve lenfomalarda immün tedavi etkinliğini değerlendiren Lenfoma İmmünoterapi Yanıt Kriterleri (Lymphoma Response to Immunotherapy Criteria - LYRIC) gibi farklı PET yanıt değerlendirme kriterleri bulunmaktadır (69). Bu kriterlerin ortak özellikleri, yeni gelişen lezyonların doğrudan progresif hastalık lehine değerlendirilmemesi, belirsiz yanıt veya doğrulanmamış progresif metabolik hastalık gibi ara kategorilerin değerlendirme sürecine dahil edilmesidir. İmmünoterapi etkinliğinin F-18 FDG PET görüntüleme ile doğru bir şekilde değerlendirilebilmesi, gerçek progresyonun psödoprogresyondan ayırt edilebilmesi için tedavi sonrasında optimum görüntüleme zamanının ne olacağına ilişkin kesin bir veri bulunmamaktadır. Ancak, yapılan çeşitli çalışmalarda 12 haftadan önce yapılan PET görüntülemelerinde psödoprogresyon bulgusunun daha sık olduğu, 12. haftadan sonraki görüntülemelerde ise bu sıklığın azaldığı belirtilmektedir. İmmünoterapiye yanıt değerlendirilmesinde PET görüntülemenin rolünü, yeni yanıt kriterlerinin etkinliğini ve tedavi sonrası optimum görüntüleme süresini değerlendirecek çok merkezli, geniş hasta popülasyonlu yeni çalışmalara gereksinim vardır.

Onkolojik Tedavi Yanıtı Değerlendirmede PET/MR

PET ve MR görüntülemelerinin eş zamanlı olarak yapılabilmesi, MR’nin anatomik ve fonksiyonel verileri ile PET görüntülemenin moleküler ve metabolik verilerinin birlikte değerlendirilmesi imkanını sunmaktadır (6). MR’nin yüksek yumuşak doku kontrastı özelliği tümörlerin tedavi sürecindeki anatomik değişimlerini saptamaya yararken, tümörün hücresel yoğunluğunu gösteren ADC değerleri ile tümör hücrelerinin metabolik aktivitesini yansıtan SUV değerlerinin karşılaştırılabilmesi PET/MR ile mümkündür (70). Onkolojik tedavi yanıtının değerlendirilmesinde PET/BT’nin rolüne ilişkin çeşitli çalışmalar bulunmaktadır. PET/MR görüntülemenin yeni bir görüntüleme modalitesi olması ve sınırlı sayıda merkezde bulunması nedeniyle onkolojik tedavi yanıtı değerlendirmede eş zamanlı PET/MR’nin rolünü ve katkısını değerlendiren çalışma sayısı daha az olup, bu çalışmalar genellikle küçük sayıda hasta popülasyonları ile yapılmıştır. Literatürdeki çalışmaların büyük bir kısmı PET/BT ve multiparametrik MR görüntülemenin bulgularının karşılaştırmalı ve birlikte değerlendirildiği çalışmalar şeklindedir. PET/MR görüntülemenin onkolojik tedavi yanıtı değerlendirmesindeki rolünün ve katkısının daha iyi ortaya konulabilmesi için daha geniş hasta popülasyonlarıyla, solid tümörleri ve hematolojik maligniteleri kapsayan, farklı tedavi modalitelerini içeren karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

RECIST ve PERCIST kriterleri tümör lezyonlarının tedaviye gösterdiği değişimin farklı yönlerini incelemektedir. Meme kanseri tanılı hastalarda neoadjuvan tedaviye yanıtın değerlendirildiği bir çalışmada, RECIST kriterleri kullanılarak yapılan anatomik değerlendirme ile daha yüksek özgüllük (%94,4) düzeyine ulaşılırken, PERCIST kriterleri ile yapılan metabolik değerlendirme ile daha yüksek duyarlılık (%100) düzeyine ulaşılmıştır (71). Çalışmaya göre, tedavi yanıtının belirlenmesinde iki farklı değerlendirme kriterinin birbirlerini tamamlayıcı nitelikte olduğu söylenebilir. Yumuşak doku sarkomu tanılı hastalarda neoadjuvan tedavi etkinliğinin PET/MR ile değerlendirildiği bir başka çalışmada ise PERCIST kriterine göre yapılan metabolik değerlendirmenin anatomik RECIST kriterine ve lezyonun kontrastlanma düzeyindeki değişimleri esas alan Choi kriterine göre yapılan değerlendirmelerden daha yüksek tanısal doğruluğa sahip olduğu belirtilmektedir (72). PET/BT görüntülemesi gibi simültane PET/MR görüntülemesi de tedavi yanıtında hem anatomik hem de metabolik yanıt değerlendirme kriterlerinin birlikte kullanımına fırsat sunmaktadır (Şekil 1). Ancak PET/MR, MR’nin yüksek uzaysal çözünürlüğü, yüksek yumuşak doku kontrastı ve DWI gibi fonksiyonel görüntüleme parametreleri ile PET/BT’nin kısıtlı olduğu alanlarda, belirgin FDG tutulumu göstermeyen yumuşak doku tümörlerinin ve kemik iliği tutulumlarının saptanmasında tanıya katkı sağlamaktadır. Baş-boyun tümörlerinde radyoterapi sonrası dönemde yanlış-pozitif enflamatuvar F-18 FDG tutulumlarının ayrımında MR görüntülemenin yüksek yumuşak doku kontrastı tanıya yardımcı olmaktadır (73). Ayrıca DWI ile elde edilen ADC haritalaması, tümörün hücresel yoğunluğu hakkında sağladığı bilgi ile tedavi sonrası dönemde hem anatomik değerlendirmeye hem de metabolik değerlendirmeye katkı sağlamaktadır (Şekil 2 ve 3). Bunun yanında, özellikle beyin tümörlerinde anatomik MR görüntülemenin kısıtlı kaldığı tedavi sonrası skar dokusu/rezidüel-nüks hastalık ayrımında PET görüntülemenin sağladığı moleküler bilgi ile multiparametrik fonksiyonel MR verileri birbirlerini tamamlayıcı niteliktedir (74,75).

Serviks kanserli olgularda yapılan çeşitli çalışmalarda tümör metabolizması ve tümör hücresel yoğunluğuna ilişkin sayısal parametrelerin tedavi yanıtı ve hasta sağkalımı ile anlamlı ilişki gösterdikleri belirtilmiştir. Bu çalışmalara göre, yüksek SUV_maks ve düşük ADC değerleri kötü prognozla ilişkili olup, SUV ve ADC değerleri arasında anlamlı negatif korelasyon mevcuttur. Tedaviye yanıt veren olgularda tümör boyutlarında, SUV parametrelerinde ve dinamik kontrastlı incelemeye ilişkin sayısal perfüzyon parametrelerinde belirgin azalma izlenirken, ADC değerlerinde anlamlı artış izlenmiştir (76,77). Orofaringeal skuamöz hücreli karsinom tanılı hastalarda PET/MR kullanılarak yapılan bir çalışmada tedavi öncesi görüntülemeden elde edilen ADC, MTV ve TLG parametrelerinin tam remisyon gösteren ve göstermeyen olguları öngörmede başarılı olduğu saptanmıştır (78). Cerrahi rezeksiyon yapılan baş-boyun kanserli olgularda cerrahi sonrası rekürrensi öngörmek amacıyla cerrahi öncesi PET/MR görüntüleme parametrelerinin kullanıldığı bir çalışmada rekürrens olan olgularda daha yüksek “MTV/ortalama ADC” ve “TLG/ortalama ADC” değerlerinin saptandığı, bu parametrelerin cerrahi sonrası rekürrensi öngörmede bağımsız prediktör olduğu bildirilmiştir. Bu çalışma metabolik/volümetrik PET parametreleri ile tümör hücresel yoğunluğu gösteren ADC parametresinin birlikte kullanımı açısından dikkat çekicidir (79).

Lenfoma ve sarkom tanılı pediatrik ve genç erişkin hasta grubunda tedavi yanıtının değerlendirilmesinde tüm vücut DWI ve F-18 FDG PET/MR görüntülemeyi karşılaştıran bir çalışmada iki görüntüleme yöntemi arasında yüksek uyum olduğu, interim görüntülemede tedaviye yanıt veren olgularda yanıt vermeyen olgulara göre anlamlı olarak daha düşük SUV_maks ve daha yüksek ADC değerleri görüldüğü belirtilmiştir (80). Aynı çalışmada DWI ve PET/MR görüntüleme arası uyumsuzluk olan olgularda metabolik tümör yanıtının hücresel yanıta göre daha erken geliştiği ve bu hastalarda interim değerlendirmenin diğer hastalara göre daha erken dönemde (4-8 haftaya karşın 8-12 hafta sonra) yapıldığı bildirilmiştir. Yapılan başka çalışmalarda da kemoterapinin ilk önce tümör glikoz metabolizmasını etkilediği, hücre ölümü ve buna bağlı artmış proton difüzyonunun daha sonra ortaya çıktığı gösterilmiştir (81,82). Neoadjuvan kemo-radyoterapi alan lokal ileri evre rektum kanserli olgularda F-18 FDG PET ve DWI parametrelerinin katkısını değerlendiren bir çalışmada ise tedavi sonunda farklı SUV parametrelerinin, MTV ve TLG değerlerinin tedaviye yanıt veren olgularda yanıt vermeyen olgulara göre anlamlı olarak daha düşük olduğu, ADC değerlerinin ise daha erken dönemde interim değerlendirmede tedavi yanıtını öngörmede tanıya katkı sağladığı belirtilmiştir (83). Bu çalışmaya benzer şekilde, neoadjuvan kemo-radyoterapi alan özefagus kanserli olgularda yapılan çok merkezli prospektif bir çalışmada tedavi bitiminde SUV ve TLG’de, ara değerlendirmede ise ADC değerinde izlenen değişimlerin patolojik tam yanıt veren olguları diğer olgulardan ayırt etmede yardımcı olduğu gösterilmiştir (84). Bu çalışmalarda elde edilen bulgular, tedavi yanıtının erken dönemde değerlendirilmesi için yapılan interim görüntülemelerde F-18 FDG PET ve DWI parametrelerinin birbirlerini tamamlayıcı nitelikte bilgi verebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca tedavi sürecinde tümörlerin metabolik aktivitesinde ve hücresel yoğunluğunda görülen değişimler, anatomik boyut değişimlerini öncelemektedir. Neoadjuvan tedavi alan pankreas adenokarsinomu tanılı olgularda erken dönem (4. hafta) tedavi yanıtının PET/MR ile değerlendirildiği bir çalışmada, tedaviye yanıt veren ve vermeyen olgular arasında tümör boyutlarındaki değişim bakımından anlamlı farklılık görülmezken, yanıt gösteren olgularda primer tümöre ait MTV ve TLG değerlerinde daha belirgin azalma ve ADC değerlerinde daha belirgin artış gözlenmiştir. Çalışma sonucunda MTV, TLG ve ADC parametrelerinin hasta sağkalımının öngörülmesine anlamlı katkı sağladığı da belirtilmiştir (85).

DWI parametrelerine ek olarak kontrastlı MR görüntülemeden elde edilen lezyon boyutu ve kontrastlanma paternlerine ilişkin bilgiler, tedavi yanıtının değerlendirilmesinde metabolik PET verilerini tamamlayıcı nitelik gösterebilmektedir. Neoadjuvan kemoterapi alan meme kanseri tanılı hastalarda F-18 FDG PET ve dinamik kontrastlı MR görüntülemenin birlikte değerlendirildiği bir çalışmada, tedavi öncesi ve sonrası görüntülemelerde SUL_pik değerlerinde ve anatomik tümör boyutlarında görülen değişimin patolojik tam yanıt gösteren olgularda diğer olgulara göre daha yüksek düzeyde olduğu, SUL_pik değerindeki değişimin tedavi sonrası patolojik tam yanıtı öngörmede bağımsız prediktör olduğu bildirilmiştir (86). Meme kanserli olgularda erken dönemde neoadjuvan tedavi etkinliğinin PET/MR ile değerlendirildiği bir başka çalışmada, patolojik tam yanıt gösteren olgularda tam yanıt göstermeyen olgulara göre TLG değerinde ve kontrastlı MR görüntülemeden elde edilen sinyal artış oranında (signal enhancement ratio - SER) daha belirgin azalma izlenmiştir. Çalışmada ayrıca patolojik tam yanıtı erken dönemde öngörmede TLG’nin yüksek özgüllük gösterdiği, SER değerinin ise yüksek duyarlılık düzeyi ile metabolik görüntülemenin tanısal doğruluğunu artırmaya katkı sağladığı belirtilmektedir (87). PET/MR görüntülemeden elde edilen, tümör metabolizmasına, hücresel yoğunluğuna ve kontrastlanma paternine ilişkin parametreler tedavi yanıtının erken dönemde değerlendirilmesine ve tedaviye dirençli, yanıtsız olgularda erken tedavi protokolü değişimine olanak vermektedir. Bu çalışmalar, MR ve PET verilerinin tedavi yanıtının öngörülmesinde ve izleminde birbirlerini tamamlayıcı nitelikte olduğunu göstermektedir. Eşzamanlı PET/MR, tümör biyolojisinin farklı yönlerine ve lezyon anatomisine ilişkin daha bütünsel bir bilgi sağlayarak erken dönemde tedavi yanıtının değerlendirilmesine ve öngörülmesine katkı sağlama potansiyeline sahiptir (Şekil 4).

Sonuç

Onkolojide tedavi yanıtının değerlendirilmesi, hasta yönetimi ve tedavi protokollerinin modifikasyonu açısından oldukça önemlidir. Çeşitli biyokimyasal ve histopatolojik belirteçlerin yanı sıra anatomik ve moleküler görüntüleme yöntemlerinden elde edilen parametreler onkolojide tedavi yanıtının öngörülmesinde ve izleminde klinik karar verme süreçlerinin vazgeçilmez parçası haline gelmiştir. Son yıllarda geliştirilen bir hibrit görüntüleme yöntemi olarak PET/MR, MR görüntülemenin yüksek yumuşak doku kontrastı sayesinde tedavi yanıtının anatomik olarak değerlendirilebilmesini sağlarken, PET görüntülerinden elde edilen moleküler/metabolik bilgilerin multiparametrik MR görüntülerinden elde edilebilen çeşitli fonksiyonel parametreler ile kombinasyonu, tümör biyolojisinin metabolizma, hücre yoğunluğu ve perfüzyon gibi farklı özelliklerine ait bütünleyici bilgiler sağlayarak onkolojik tedavi yanıtının anatomik boyut değişimlerinden daha erken dönemde değerlendirilebilmesini mümkün hale getirmektedir. Tedavi yanıtının erken dönemde değerlendirilebilmesi, özellikle tedaviye dirençli olgularda tedavi protokollerinin daha hızlı bir şekilde modifikasyonunu kolaylaştırmaktadır. Yapılan çalışmalar, PET verilerinin çeşitli anatomik ve fonksiyonel MR verileri ile birlikteliğinin tedavi yanıtının daha bütünsel olarak değerlendirilmesinde, hasta prognozunun öngörülmesinde PET/MR görüntülemenin ciddi bir potansiyel taşıdığını göstermektedir. F-18 FDG ve FDG dışı yeni radyofarmasötiklerle yapılan PET/MR görüntülemeden elde edilen farklı parametrelerin, çeşitli malignite türlerinde farklı tedavi modalitelerinin etkinliğinin değerlendirilmesindeki rolünü inceleyen çok merkezli, geniş hasta popülasyonlu, karşılaştırmalı daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.