Giriş
Hepatosellüler karsinoma (HCC) karaciğerin en sık görülen primer kanseri olup dünyada kansere bağlı ölümlerin en sık üçüncü sebebidir (1). HCC yıllık bir buçuk milyonun üstünde ölümden sorumlu olup bu sayı gittikçe artmaktadır (2). Karaciğer transplantasyonu ve rezeksiyonu küratif tedavi olmakla birlikte çoğu hasta tanı anında ileri evrededir (3). Transplantasyona uygun olan ve transplantasyon listesine alınan hastaların %25’ine kadar olan bir bölümünde tümör progresyonu dahil değişik nedenler ile trasplantasyon yapılamadığı bilinen bir gerçektir (4). Cerrahi rezeksiyon küratif bir tedavi olmakla birlikte eşlik eden karaciğer hastalığı ve komorbiditeler nedeni ile ancak seçilmiş az sayıda hastada uygulanabilmektedir. Ayrıca cerrahi sonrası iki yıllık takiplerde %50 rekürans bildirilmektedir (5). Sorafenib tedavisinin ileri evre HCC hastalarında sağkalımda fayda sağladığı gösterilmiştir (6,7). Lokorejyonel tedaviler (LRT) tümöral dokuya termal, kimyasal, radyoaktif toksik doz ile tedavi sağlamakta ve normal dokuda minimal toksisiteye yol açmaktadır. HCC tedavisinde radyoembolizasyonun palyatif tedavi yöntemi olduğu gösterilmiştir (8,9,10,11,12).
İntrahepatik kolanjiokarsinom (ICC) intrahepatik biliyer traktüs epitelyal hücrelerinden kaynaklanan, primer karaciğer tümörlerinin %10’unu oluşturan 1-2/100.000 insidansı olan karaciğerde ikinci sıklıkta görülen kanserdir. Asya ülkelerinde daha sıklıkla gözükmek ile birlikte batı dünyasında son iki dekatta insidansı artış göstermektedir (13,14). ICC’de cerrahinin (marjinal negatif rezeksiyon) en iyi tedavi seçeneği olduğu bilinmektedir. Ancak tanı anında hastaların büyük bir bölümü lokal ileri evre olup, santral lokalizasyondaki cerrahi uygunsuzluk ve metastatik yayılım nedeni ile cerrahi yapılamamaktadır. İleri evre ICC’de ABC-02 çalışma sonuçlarından sonra sisplatin ve gemcitabine ikili kemoterapi seçeneği standart tedavi yöntemi olarak kabul edilmiştir (faz 3 çalışma sisplatin-gemcitabine kombinasyonu gemcitabine monoterapisine üstünlük göstermiştir) (15,16,17). Cerrahiye uygun olmayan lokal ileri evre ICC hastalarında radyoembolizasyon tedavisinin lokal kontrol sağlama açısından fayda gösterdiği bilinmektedir. Son dönemde yapılan çalışmalar radyoembolizasyon ile eş zamanlı yapılacak sistemik tedavinin avantaj sağladığını göstermiştir (18,19).
Kolorektal kanser (CRC) sıklıkla karaciğere metastaz yapmaktadır ve karaciğer metastazları majör ölüm nedenini oluşturmaktadır (20). Metastatik CRC tedavisinde folinic acid-5-fluororacil-oxaliplatin ve folinic acid- 5-fluororacil-irinotecan (FOLFIRI) kemoterapi seçenekleri mevcuttur. Fluorouracil bazlı kemoterapiye vasküler endotelyal büyüme faktör inhibitörü-bevacizumab eklenmesinin sağkalımı arttırdığı bilinmektedir (21). KRAS mutasyonu olmayan CRC hastalarında FOLFIRI bazlı kemoterapiye epidermal büyüme faktör inhibitörü-cetuximab eklenmesinin sağkalımı arttırdığı bilinmektedir (22). Metastatik CRC hastalarının küçük bir bölümü (%10-%20) cerrahi rezeksiyona uygundur (23). Karaciğer metastazlarının cerrahi rezeksiyonu uzun dönemde (>10 yıl) hastaların %16’sında kür sağlamaktadır (24). Cerrahiye uygun olmayan ve özellikle kemoterapi sonrasında progresyon saptanmış karaciğerle sınırlı veya karaciğer dominanslı metastatik CRC hastalarında radyoembolizasyon tedavisinin lokal hastalık kontrolünde iyi bir seçenek olduğu bilinmektedir (25).
Cerrahiye uygun olmayan nöroendokrin tümör, meme, akciğer, mide, pankreas, gastrointestinal stromal tümör, tiroid, malign melanom gibi metastatik karaciğer (sadece karaciğer veya karaciğer dominanslı hastalık) hastalarında radyoembolizasyon tedavisinin umut verici yanıtları olduğu çalışmalardan bilinmektedir (26).
Radyoembolizasyon uygulanmış hastalarda tedavi yanıtının değerlendirilmesinde değişik kılavuzlar kullanılmaktadır. Fonksiyonel görüntülemelerde morfolojik metodoloji olarak solid tümörlerde tedavi yanıt değerlendirilmesi kriteri RECIST halen HCC tedavi yanıt değerlendirme standardı olarak kullanılmaktadır (27,28). Dünya Sağlık Örgütü kılavuzu ve RECIST tümör nekroz alanını dikkate almadan boyut ölçümüne göre yanıt değerlendirmesini tavsiye etmektedir (29,30). Tedaviden 5-6 ay sonrasında tümör çevresindeki parankimin normal rejenerasyonu ile birlikte boyutsal yanıt görülmektedir (31,32).
Yanıt değerlendirmedeki limitasyonlardan dolayı RECIST ve the European Association of the Study of the Liver (EASL) kılavuzu olmak üzere iki yeni klasifikasyon geliştirilmiştir (28,29,30,33,34). Özellikle HCC hastalarında, EASL kılavuzu sadece kontrastlanan tümör dokusunun ölçümünü tavsiye etmektedir (35,36). EASL tedavi yanıt değerlendirmesi ise erken dönem nekroz için belirteçtir (31,32).
Bu derlemenin amacı karaciğerin primer ve sekonder tümörlerinin radyoembolizasyon tedavi sonrasındaki yanıt değerlendirmesini mevcut literatür ışığında tartışmaktır.
Radyoembolizasyon Tedavi Sonrası Yanıt Değerlendirme
Radyoembolizasyon tedavisi yapılmış hastalarda kontrastlı multifazik manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve bilgisayarlı tomografi (BT) yanıt değerlendirmede en sık kullanılan radyolojik görüntüleme yöntemleridir. Yapılan çalışmalarda kontrastlı ultrasonografik inceleme (US) özellikle lokorejiyonel tedavi uygulanmış karaciğer tümörlerinde duyarlılık ve özgüllüğü yüksek bir takip yöntemi olarak bildirilmektedir (37). BT ve MR kullanımı merkezlere göre değişiklik göstermekle birlikte BT görüntülemenin hasta kooperasyonunun sınırlı olduğu olgularda ve asit varlığında avantaj sağladığı bilinmektedir (38). Optimal BT görüntüleme multidedektör BT cihazlarında kontrastsız, arteriyel kontrastlı, portal faz kontrastlı ve venöz faz kontrastlı multifazik çekimler yapılarak gerçekleştirilmektedir. Bu sayede karaciğerdeki primer ve sekonder tümörlerin tanısal değerlendirmesindeki doğruluk oranı artmaktadır.
MRG görüntülemede multifazik kontrastlı görüntüler alındığında primer ve sekonder karaciğer tümörlerinin tanınmasında sensivite BT’ye göre artmakla birlikte spesifite %100’e yaklaşmaktadır (39).
Böbrek yetmezliği ve kreatinin değerlerinde yükseklik olan hastalarda BT ve MRG görüntülemelerinde kontrast kullanımına dikkat edilmelidir. Bu hastalarda kontrast kullanımında bir kontraendikasyon durumu var ise MRG görüntülemedeki standart olarak kullanılan T1 in- and oppesed- faz sekansları, T2 ve yağ baskılamalı T2 sekanslarının ve difüzyon ağırlıklı görüntüleme DWI sekanslarının tanıda BT’ye göre avantaj sağlayacağı unutulmamalıdır (40,41).
Radyoembolizasyon Sonrası Görüntüleme
İntraarteriyel uygulanan Y-90 mikrokürelerin dağılım gösterdiği alanda radyasyon etkisine bağlı olarak oluşan enflamasyon kontrol görüntülemelerinde kontrastlanma veya metabolizma artışına (radyasyon efekti) yol açmaktadır (42,43). Radyoembolizasyon tedavi sonrasında etki alanında gelişen parankimal değişiklikler rezidü/nüks tümör tanımlamasında ciddi değerlendirme zorluklarına yol açmaktadır. Radyoembolizasyon tedavisini takip eden ilk 90 gün içerisinde elde olunan arteriyel faz görüntülemede tedavi uygulanmış alanlarda yamasal tarzda kontrastlanmalar sıklıkla izlenemebilmekte ve bu durum rezidüel hastalığın tanımlanmasında zorluklara sebep olmaktadır (44,45).
Radyoembolizasyon tedavisinde 90 gün ve sonrasında alınan görüntülerde tedavi edilen alandaki evolüsyona bağlı olarak arteriyel faz görüntülemede yamasal tarzda kontrastlanmalar belirgin bir şekilde azalmakta olup, rezidüel tümörün tanısal değeri artmaktadır.
Radyoembolizasyon tedavisi uygulanan hastalarda kontrol görüntüleme zamanlaması diğer LRT (ablativ tedaviler, TAKE ve diğer) ile karşılaştırıldığında uygulayıcılar açısından değişiklik göstermektedir. Diğer LRT tedavi sonrasında kontrol görüntülemeler genellikle 1 ay içerisinde yapılmakla birlikte radyoembolizasyon uygulanan hastalarda bu süre 1-3 ay olarak değişmektedir.
Yapılan değişik çalışmalarda radyoembolizasyon tedavisi uygulanmış hastalarda MRG görüntüleme içerisinde DWI ve perfüzyon görüntülerinin tedaviden 1 ay sonraki erken kontrollerde tümör yanıtı için belirteç olabileceği bildirilmektedir (46,47,48,49,50).
Radyoembolizasyon Tedavisi Uygulanan Hastalarda Kliniğimizdeki Yaklaşım
Kliniğimizde 450’den fazla sayıda hastaya radyoembolizasyon tedavisi uygulanmıştır. Hastaların tamamının tedavi öncesinde önce radyoembolizasyon ekibi (girişimsel radyoloji ve nükleer tıp) tarafından muayenesi, güncel kan tetkikleri, tümör belirteçleri ve güncel görüntülemeleri ile değerlendirmesi yapılmaktadır. Uygun bulunan tüm hastalar hastanemizin multidisipliner onkoloji konseyinde tartışılmaktadır.
Radyoembolizasyon tedavisine aday olan hastaların değerlendirme sürecinde tüm hastalara dijital substraksiyon (DS) anjiyografi, Cone-Beam BT görüntüleme ve Tc-99m MAA enjeksiyonu sonrası SPECT görüntüleme yapılmaktadır. Bu sayede tedavi edilecek karaciğer selektif/süperselektif/segmenter tedavi seçenekleri daha doğru belirlemeye çalışılmaktadır. Ayrıca hastaların primer veya sekonder karaciğer tümörüne bağlı tedavi öncesindeki yapılmış olan tanısal görüntülemeleri (BT, MRG, PET/BT, PET/MR vb gibi) ile elde olunan Cone-Beam BT görüntüleri arasında interval değişiklikler ve tümör odaklarının doğrulaması sağlanmaktadır. Güncel pratiğimizde görüntüleme yöntemlerinde tanımlanamayan milimetrik tümörlerin bu sayede tedavi öncesinde tespiti yapılmakta ve daha doğru tedavi planlanmasına olanak sağlamaktadır.
Kliniğimizde tedavi sonrasında takip protokolümüzde 2 haftada bir kan tetkiklerinin çalışılması ve 2. ayda tedavi ettiğimiz hastanın tümör özelliğine göre görüntülemenin yapılması standarttır. Bu arada hastanın performans durumu görüntüleme seçeneğini değiştirebilmektedir. Örneğin; performansı kötü olan bir hastada MRG görüntüleme yerine BT görüntülemesi tercihimiz olmaktadır.
Yapılan kontrol tetkiklerinde komplikasyon gelişmeyen hastalarda tedavi yanıt değerlendirme amacıyla 4. ay, 6. ay, 9. ay, 12. ay ve takip eden süreçte 6 ayda bir kontrolü yapmaktayız.
Kliniğimizdeki tecrübeye göre özellikle 5 cm’den büyük tümörlerde, portal ven ile majör vasküler yapılarda tümör varlığı ile infiltratif tümörlerin yanıt değerlendirilmesi oldukça karmaşık ve zor olmaktadır. Bu nedenle hastalarımızın değerlendirmesinde sahip olduğumuz özel arşivleme sistemi kullanılarak tedavi öncesi görüntüler, kan tetkikleri, hastada işlem esnasında elde olunan DS anjiyografik görüntüler/Cone-Beam BT görüntüleri, tedavi sonrasında elde olunan kan tetkikleri ve kontrol görüntülemeler (BT, MRG, PET/BT, PET/MR ve gibi) karşılaştırılmalı olarak multidisipliner bir yaklaşımla girişimsel radyoloji uzmanı ve nükleer tıp uzmanı tarafından değerlendirilmektedir. Bu yaklaşım ile hastalara ait morfolojik ve fonksiyonel görüntülemeler klinik ve labaratuvar ile birlikte değerlendirildiğinde tedavi uygulanan alandaki tümör ve sağlıklı karaciğer dokusundaki erken dönemdeki değişiklikler belirlenerek tedavi yanıtı daha doğru bir şekilde ortaya konmaktadır.
Radyoembolizasyon tedavisi uygulanmış hastalarda multidisipliner yaklaşımla yanıt değerlendirmesi yapılan kontrol görüntülemelerinde tümör yanıt değerlendirmesi ile birlikte klinik değerlendirme ve görüntüleme bulguları birlikte yorumlanarak karaciğer parankiminin etkilenmesi, olası hedef dışı embolizasyona sekonder değişiklikler, safra yolları ve safra kesesi etkilenmeleri, asit varlığı değerlendirmesi ve nadir de olsa gelişebilecek karaciğerdeki abse değerlendirmeleri dikkatlice yapılmalıdır.
Sonuç
Yeni ve gelişmekte olan radyoembolizasyon tedavisi yanıt değerlendirmesindeki güçlükler bu tedavi ile uğraşan tüm merkezlerde zorluğa yol açmaktadır. Özellikle tedavi edilen hastaların heterojen bir grup oluşu, hastaların azımsanmayacak bir bölümünde majör vasküler tutulum ve infiltratif yayılım varlığı da göz önüne alındığında kılavuzların ve kullanılmakta olan kriterlerin yetersiz kaldığı görülmektedir. Bu neden ile radyoembolizasyon tedavisi yapılmış olan hastaların yanıt değerlendirmesinde radyolojik görüntülerinin değerlendirmesi yanında hastanın kliniği, kan tetkikleri, PET/BT ve diğer tetkikler ile birlikte multidisipliner bir yaklaşımla değerlendirilmeleri daha doğru bir sonuç alınmasına olanak sağlamaktadır.