Öz

Radyoiyot uygulamasında amaç tiroit kanseri tedavisinde total tiroidektomi sonrası bakiye tiroit kanseri dokusunun ablasyonunu sağlamaktır. Uygulama kolaylığı nedeniyle pratikte en çok kullanılan yöntem sabit doz yöntemidir. Kişiye özgü hasta dozimetrisi uygulamasında her hasta için minimum efektif ve maksimum güvenli absorbe dozların, tümör-radyasyon cevabının ve sağlıklı doku toksisitesinin belirlenebilmesi için tedaviden önce doz cevap ilişkisinin bilinmesi gerekli olup bunun için dozimetri yapılmaktadır. Bakiye doku ablasyonu sağlayacak radyoiyot dozu 300 Gy olarak bilinmektedir. Dozimetri işlemlerinde bu dozu sağlayacak iyot-131 aktivite miktarı hesaplanmaktadır.

Giriş

Genel Bilgiler

Teranostik bir ajan olan radyoaktif iyot-131 (I-131) tedavisi sayesinde iyi diferansiye tiroit kanserlerinde başarılı kürler sağlanabilmektedir. Amerika Birleşik Kanser Komitesi (American Joint Commission on Cancer) sınıflamasına uygun olarak tiroit kanserleri tümör çapı, lenf nodu metastazı ve uzak organ metastazı temel alınarak sınıflandırılır ve bu sınıflandırmaya göre de tedavi algoritmaları belirlenir (1, 2, 3). Diferansiye tiroit kanserlerinde (DTK) I-131 tedavi endikasyonları bu yazının konusu olmamakla birlikte endikasyon varlığında bu tedavi dozunun nasıl belirleneceği konusunda dozimetrik yöntemleri örnekle açıklamaya çalışacağız.

Radyoiyot uygulamasında amaç tiroit kanseri tedavisinde total tiroidektomi sonrası bakiye tiroit kanseri dokusunun ve metastazlarının yok edilmesini sağlamaktır. Bu işleme ablasyon tedavisi de denir. Radyoiyot ile ablasyon tedavisi, tiroidektomiden 6-8 hafta sonra yapılır. Diferansiye tiroit kanserleri (papiller ve foliküler) iyot tutma fonksiyonlarını halen yapabildikleri için radyoiyot ile tedavi edilebilen tiroit kanserleridir ve DTK'lerde radyoiyot tedavisinin etkinliği oldukça yüksektir.

Diferansiye tiroit kanseri tedavisinde hastalara uygulanacak radyoiyot miktarı iki yöntem ile belirlenebilmektedir. Bunlar; sabit doz yöntemi (empirik yöntem) ve dozimetrik yöntemdir.

Sabit Doz (Empirik) Yöntemi

Uygulama kolaylığı nedeniyle pratikte en çok kullanılan yöntemdir. Sabit doz yönteminde genellikle 6 aylık fraksiyonlarda, bazen iki ya da daha fazla sayıda radyoiyot tedavisi yapılmaktadır. Her tedavide ortalama 3.700-11.100 MBq (30-300 mCi) I-131 aktivitesi uygulanabilmektedir. Bu yönteme göre sadece düşük riskli hastada bakiye tiroit dokusu ablasyonunda 30-100 mCi aralığında ve genellikle de 100 mCi I-131 tedavisi verilmektedir. Amerikan Tiroit Derneği (American Thyroid Association) tarafından 2015 yılında yayınlanan kılavuza göre ise düşük risk iyi DTK hastalarında total tiroidektomi sonrası ablasyon için 30 mCi (1110 MBq) I-131 uygulanması gerektiği bildirilmiştir. Sabit doz yönteminde, hastanın I-131 tutulum ve atılımı gibi biyolojik özellikleri ve dokunun hacmi gibi fiziksel özellikler dikkate alınmaz. Hastadan hastaya farklı olan bu özellikler göz ardı edilerek hepsine aynı miktarda I-131 aktivitesi uygulanır. Oysa radyoiyodun biyokinetiği çok önemli olup I-131 tutulumu yüksek, salınımı az ve hacmi küçük olan bir doku çok daha az miktarda radyoaktif I-131 ile ablate edilebilir veya tam tersi durumda da çok daha yüksek miktarlarda radyoaktif I-131’e ihtiyaç olabilmektedir. Bu açıdan bakıldığında sabit doz yönteminin kişiselleştirilmiş kanser tedavisi kavramına uygun olmadığı açıkça görülmektedir (4, 5).

Dozimetri Yöntemi

Bilindiği gibi organların ve tümör dokularının radyasyon maruziyeti radyasyon dozunun miktarı ve tümörün radyoduyarlılığı ile ilişkilidir. Radyonüklit tedavide başarılı bir sonuç elde etmek ve hastanın radyasyon güvenliğinin sağlanabilmesi için radyonüklidin doz-cevap ilişkisinin bilinmesi gerekir. Yani kişiye özgü hasta dozimetrisi uygulamasında her hastada minimum efektif ve maksimum güvenli absorbe dozların, tümör-radyasyon cevabının ve sağlıklı doku toksisitesinin belirlenebilmesi için tedaviden önce doz cevap ilişkisinin bilinmesi gereklidir. Bu nedenle hastalara uygulanacak radyoiyot miktarının belirlenmesinde dozimetri çalışmaları oldukça önemlidir. 1983 yılında Maxon ve ark. (6) tarafından kişiselleştirilmiş dozimetri çalışmalarında farklı bir yaklaşım geliştirilmiştir. Bu yazıda Maxon ve ark. (6) radyoaktif I-131 uygulanan 76 hastada hedef dokuya verilen radyasyon dozu ile klinik sonuç arasındaki ilişkiye bakmış olup, bakiye tiroit dokusunda 300 Gray (Gy), metastazlarda ise 80 Gy veya daha fazla radyasyon dozuna maruz bırakıldığında hastalarda klinik sonuç alınırken, bu radyasyon dozunun altında kalan hastalarda ise klinik sonucun yetersiz olduğu bildirilmiştir. 1962 yılında 85 hasta ile yapılan başka bir çalışmada benzer sonuçlar elde edilmiştir (6, 7).

Nükleer Tıp’ta internal dozimetri uygulamalarında genel olarak Marinelli yöntemi, Monte Carlo simülasyon yöntemi ve Tıbbi Dahili Radyasyon Dozimetri (Medical Internal Radiation Dosimetry - MIRD) yöntemi kullanılmaktadır.

1. Marinelli yönteminde beta ve gama radyasyonları için soğurulan doz;

                (1)

                (2)

Burada Dβ = beta radyasyonunun rad cinsinden dozu, C = radyonüklidin ilk konsantrasyonu (mCi/g.m), Eb- = beta radyasyonunun MeV cinsinden ortalama enerjisi, Te = gün cinsinden efektif yarılanma süresi, Dg = gama radyasyonunun rad cinsinden dozu, Г = 1 cm mesafede R/mCi/sa cinsinden doz sabiti, g = geometrik faktör olarak tanımlanmaktadır. Marinelli yöntemi hastaya özgü olmayıp günümüzde kullanımı pek yoktur.

2. Diğer bir dozimetri hesaplama yöntemi ise Monte Carlo simülasyon yöntemidir. Bu yöntemde tümör dokusu bilgisayar programları ile modellenerek olasılığa bağlı hesaplama yöntemi kullanılarak hesaplamalar yapılmaktadır. Hesaplamaların doğruluğunun çok yüksek olmasının yanında her bir hasta için bakiye dokunun bilgisayar ortamında çıkarılması ve bunun uygulamasının uzun sürmesi sebebiyle standart olarak kliniklerde kullanılmayıp bilimsel araştırmalar açısından kullanımı yaygındır.

3. Günümüzde Nükleer Tıp internal dozimetri hesaplamalarında en sık kullanılan yöntem ise MIRD yöntemidir.

Bu yöntemde bir h hedef organında soğurulan doz (D_h):

formülü ile hesaplanmaktadır. Burada à [mCi-h] kümülatif aktivite, S-faktörü [mGy/mCi-h], h hedef organının, kaynak organından aldığı dozun hesaplanması için kullanılan doz faktörüdür. S faktörleri kullanılan izotop ve matematiksel fantomun fonksiyonudur (8). Sırasıyla bu kavramları inceleyecek olursak;

Kümülatif Aktivitenin ve Kalış Zamanının Belirlenmesi

Tiroit dokusunda kümülatif (birikmiş) aktivite miktarının hesaplanabilmesi için bakiye dokuda radyoiyodun biyodağılımının zamana bağlı olarak belirlenmesi gerekmektedir. Bu amaçla hastalara düşük miktarda (yaklaşık 3,7 MBq=0,1 mCi=100 µCi) radyoiyot oral yolla uygulanır. Uygulamadan sonra belirli zamanlarda alınacak sintigrafik görüntülerden ya da varsa tiroit tutulum cihazı ile yapılacak ölçümlerden kümülatif aktivite belirlenir. Ayrıca aktivitenin bakiye tiroit dokusunda kalış zamanı da hesaplanabilir. Bakiye doku hacminin çok küçük olması ve uygulanan I-131 miktarının da çok az miktarda olması sebebiyle özellikle sintigrafik görüntülemede saçılma ve kısmi hacim etkisi ile hatalara sebep olabilir. Bu nedenle tiroit tutulum cihazı ile bakiye dokudaki sayım miktarına bağlı olarak kümülatif aktivite değerlerinin belirlenmesi önerilmektedir. Bu amaçla düşük miktarda (yaklaşık 3,7 MBq=100 µCi) I-131 numunesi doz kalibratöründe net olarak ölçülür. Numune bir bardak içinde tiroit hacmine yakın miktarda su ile dilüe edilerek tiroit tutulum cihazında 1 dakika sayılır. Elde edilen bu sayım kaydedilir ve daha sonrasında hastadan elde edilen sayımların hangi aktivite miktarına denk geldiğini belirlemek için kullanılır. Sayım kaydedildikten sonra radyoiyot hastaya içirilir. Radyoiyotun oral uygulamasından 2, 24, 48, 72 ve 120 saat sonra hastadan 1’er dakikalık tiroit tutulum sayımları alınır. Sayımlara karşılık aktivite miktarları da belirlenerek zaman-aktivite eğrisi çizilir (Şekil 1). Zaman-aktivite eğrisindeki son ölçüm zamanından sonraki sürelerde aktivitenin bakiye dokudan azalımını tahmin etmek için eğri fit edilir. Eğrinin altında kalan alan matematiksel programlar kullanılarak belirlenir ve bakiye dokuda kümülatif aktivite miktarı [Ã (mCi-h)] hesaplanır.

Kümülatif aktivitenin hesaplanmasından sonra à = τ x A₀ eşitliği kullanılarak aktivitenin bakiye dokuda kalış (rezidens) zamanı bulunabilir. Kalış zamanı dozimetrik hesaplamalarda önemli bir parametredir. Hesaplama kolaylığı sağlamak üzere OLINDA/EXM yazılım programı kullanılabilir. Bu program olmadan hastalardan elde edilen zaman-aktivite grafiğinin sıfırdan sonsuza fit edilmesi ve eğrinin altında kalan alanın çeşitli matematik yazılım programlarıyla hesaplanması ile de kümülatif aktivite hesaplanabilir.

S-faktörünün Belirlenmesi

Bakiye doku dozimetrisinde birim yoğunluklu küre modeli kullanılmaktadır. Bu modelde bakiye dokuların küre şeklinde oldukları varsayılmış, yoğunluklarının da 1 g/cm³ olduğu kabul edilmiştir. MIRD fantomunda değişiklik yapma olasılığı bulunmadığı için, bakiye tiroit dokusunun sadece bu dokuda tutulan aktiviteden dolayı alacağı doz hesaplanabilmekte, diğer kaynak organlardan gelecek katkılar veya hedef organlara yapacakları katkılar hesaplanamamaktadır. Bunlar MIRD yönteminin yetersizlikleri olarak bilinir (9).

Bakiye doku dozimetrisi için S faktörleri, Siegel ve Stabin'in (9) çalışmalarında doku hacmine bağlı olarak sundukları verilerin üstel bir fonksiyona fit edilmesi ile elde edilen formül yardımıyla hesaplanır. Bu formüller oldukça karmaşık matematiksel ifadeler içermektedir. Bu nedenle bu makalede S formüllerinin detayına girmeden sadece çıktı değerlerini (Tablo 1) alıp nasıl kullanıldığını açıklayacağız (10).

Doku hacminin belirlenmesinde ultrasonografi ya da sintigrafik görüntü kullanılır. Sintigrafi için, I-131 ile bakiye dokuda tutulumun maksimum olduğu düşünülen 24. saatteki görüntü referans alınır. 24. saatte elde edilen sintigrafik görüntülerden ilgi alanları çizilerek bakiye doku için genişlik, yükseklik ve derinlik bilgisine bağlı olarak olarak bakiye doku hacmi belirlenebilmektedir. Gama kamerada elde edilen görüntülerde bakiye doku hacminin saçılmaya bağlı olarak normalden daha fazla olacağı beklenmektedir. Bu nedenle saçılım düzeltmesinin yapılması önerilmektedir.

Tedavi Aktivite Miktarının Belirlenmesi

Bakiye dokuda ablasyonun sağlanması amacıyla 300-350 Gy radyasyon dozu gereklidir (6). Dozimetride bu dozu sağlayacak I-131 aktivite miktarı hesaplanmaktadır. Aktivite miktarı radyoiyodun tutulum miktarına ve bakiye doku hacmine bağlı olarak µCi başına bakiye dokuda soğurulan radyasyon maruziyetine bağlı olarak hastadan hastaya değişiklik gösterir. Bu durum, tedavi dozu hesaplanırken dozimetrinin kişiye özel yapılmasını gerektirmektedir.

Bu kısımda diferansiye tiroit kanseri tanısı konan ve total tiroidektomi sonrası bakiye dokunun ablasyonu için 300 Gy doz uygulanmasını amaçlayan RAI dozunun belirlenmesi amacıyla yapılan örnek dozimetri yöntemi anlatılacaktır.

Örnek Problem

Bakiye tiroit dokusu ablasyonu dozimetrisi için bir hastaya oral yolla 100 µCi I-131 uygulanmıştır. Radyoiyodun tiroitte kalış süresi 8 saat, S-faktörü 4 cm³ hacimde 1,06x10^-1 rad/µCi x saat olarak belirlenmiştir. Bakiye doku ablasyonu için gerekli doz 300 Gy olup bu dozu sağlayacak olan I-131 aktivite miktarını hesaplayalım.

Bu soruya cevap bulmak için; öncelikle hastanın tiroit tutulum ölçümlerinin tamamlanmış olması, tutulum sayımlarının aktivite cinsinden karşılıklarının belirlenmiş olması ve kümülatif aktivitenin hesaplanmış olması gerekir. Buna göre;

(bakiye doku dozu) D_{bakiye doku}=A₀ x τ_kaynak x S_(kaynak) formülünden yararlanarak,

A₀:100 µCi (hastaya uygulanan aktivite miktarı), τ_kaynak: 8 saat (rezidens zamanı) ve S_(kaynak): S-tablo değeridir. Problemde verilen bu değerler formülde yerine yazılırsa,

D_{bakiye doku}=100 µCi * 8 saat * 1,06x10^-1 rad/µCi

D_{bakiye doku}=84,8 rad=0,848 Gy bulunur. Bu değer 100 µCi için hesaplanmıştır.

Bakiye dokuya 300 Gy doz verecek olan I-131 miktarı basit orantı hesabı yapılarak 35,4 mCi (1310 MBq) bulunur.

Sonuç

Radyoiyot uygulamasında dozimetri yöntemi ile hastalara uygulanacak I-131 aktivite miktarı hesaplanarak her hasta için minimum efektif ve maksimum güvenli absorbe dozları belirlenebilmektedir. Bu amaçla bakiye dokuya uygulanması gereken 300 Gy radyasyon dozunun belirlenmesinde internal dozimetri yöntemleri günümüzde artan sıklıkla Nükleer Tıp kliniklerinde uygulanmaya devam etmektedir.

Dipnotlar