Öz

Pozitron emisyon tomografisi (PET) rutin onkolojik görüntüleme yöntemi olarak uzun yıllardır anatomik korelasyon ve atenüasyon düzeltmesi amacıyla bilgisayarlı tomografi (BT) görüntüleme ile birlikte hibrit bir yöntem olarak uygulanmaktadır. Ancak son 10 yılda PET görüntüleme özellikle yüksek yumuşak doku rezolüsyonuna ihtiyaç duyulan organların değerlendirilmesinde BT yerine manyetik rezonans (MR) görüntüleme ile hibrit şekilde önce araştırma düzeyinde son yıllarda ise klinik pratikte uygulanır hale gelmiştir. Karaciğer malignitelerinin görüntülemesinde günümüzde altın standart olarak kabul edilen görüntüleme yönteminin MR görüntüleme olması nedeniyle hibrit PET/MR görüntüleme sistemlerinin başarısının en çok merak edildiği malignite gruplarından biri karaciğer tümörleri olmuştur. Bu derlemede olgu örnekleri ile primer ve metastatik karaciğer malignitelerinde PET/MR uygulamalarına ait literatür bilgisini sunmayı amaçladık.

Giriş

Son 10 yılda bir araştırma aracı olmaktan çıkıp rutin klinik uygulamada kendine yer bulmaya çalışan bir hibrit görüntüleme yöntemi olarak pozitron emisyon tomografisi/manyetik rezonans (PET/MR) görüntüleme uygulamaları için en ilgi çekici malignite gruplarından biri karaciğer tümörleri olmuştur. Bu derleme makalesinde şüpheli karaciğer lezyonlarının değerlendirilmesinden primer ve metastatik karaciğer tümörlerine kadar farklı hasta gruplarında PET/MR görüntüleme uygulamalarına ait literatür bilgisini derlemeyi amaçladık. Ancak mevcut olan literatür bilgisinin sınırlı sayıda olması nedeniyle pek çok alanda PET/MR görüntülemenin potansiyel bir yeri olduğu ancak henüz yeterli bilimsel kanıta ulaşılamadığı kanısındayız. Bu nedenle ülkemizde sayılı PET/MR sistemlerinden birine sahip olan bir Nükleer Tıp kliniği olarak arada yeri geldiğinde kendi olgularımızdan örnek görüntüler paylaşmayı uygun bulduk. Bizim rutin protokolümüzde karaciğer PET/MR görüntülemesinde standart MR protokolü kapsamında koronal T2A single-shot fast spin eko, aksiyel T2A propeller, aksiyel T2A propeller yağ baskılı fast spin eko (FSE), aksiyel dual eko, eko planar görüntüleme ve b=50, 400, 800 s/mm² değerleri ile difüzyon ağırlıklı görüntüleme (DAG) ve postkontrast 3D GE T1 (Disco) sekansları yer alınmaktadır. Mevcut kanımız gelecekte yapılacak prospektif büyük olgu serileri içeren bilimsel çalışmaların karaciğer tümörlerinde PET/MR görüntüleme uygulamalarının başarısını destekleyeceği ve PET/MR'ın bu hasta grubunda rutin kullanımda yerini alacağı yönündedir.

Karaciğer Lezyonlarının Değerlendirilmesi

MR görüntülemenin yüksek yumuşak doku kontrastı ve DAG’ın verdiği fonksiyonel bilgiyle karaciğer lezyonlarının karakterizasyonunda ve küçük boyutlu lezyonların saptanmasında bilgisayarlı tomografi (BT) görüntülemeye göre üstün olduğu bilinmektedir. BT görüntüleme PET/BT’de sıklıkla kullanıldığı şekilde kontrast ajan kullanılmadan tek başına kullanıldığında bazen küçük karaciğer kistleri, hemanjiomlar ve metastazların ayrımı konusunda yetersiz kalmaktadır. PET/MR görüntülemede PET/BT’ye göre daha uzun görüntüleme süresi sayesinde karaciğerde izlenen yüksek fizyolojik zemin aktivite nedeniyle oluşan gürültü azaltılarak daha iyi lezyon karakterizasyonu sağlanabilmektedir. Rutin pratikte, mevcut çalışmalar PET/MR'ın PET/BT’ye göre karaciğer lezyonlarının karakterizasyonundaki başarısının PET görüntüleme ile MR komponentinin yüksek yumuşak doku rezolüsyonunun bir arada değerlendirilmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir (1). PET/MR görüntülemenin bu konudaki başarısı özellikle dinamik kontrastlı MR kullanıldığında ön plana çıkmaktadır. PET/MR görüntülemenin asıl ön plana çıktığı alan BT ve MR görüntüleme ile benign/malign ayrımı yapılamayan lezyonların değerlendirilmesidir. Sıklıkla izlenen benign karaciğer lezyonları genellikle karaciğer ile benzer düzeyde florodeoksiglukoz (FDG) tutulumu gösterirken malign lezyonların büyük kısmı ise karaciğere göre artmış tutulum gösterirler (2).

Hepatoselüler Karsinoma

Hepatoselüler karsinoma (HCC) karaciğerin en sık izlenen primer tümörüdür. Kontrastlı BT sıklıkla kullanılsa da HCC görüntülemesinde altın standart yöntem ekstraselüler ya da hepatobiliyer kontrast ajan ile uygulanan MR görüntülemedir (3). Geleneksel açıdan PET/BT, HCC lezyonlarının değerlendirilmesinde önemli bir yere sahip değildir. FDG dışında başta C-11 veya F-18 işaretli kolin olmak üzere farklı ajanlar denense de klinik pratikte en yaygın kullanılan ajan hala FDG’dir. İyi diferansiye HCC alt tiplerinin diğer malign tümörlere göre daha düşük glikolitik aktiviteye sahip olduğu bilinmektedir. Ayrıca iyi diferansiye alt tiplerin sahip oldukları yüksek glukoz dehidrogenaz aktivitesi nedeniyle FDG’nin hücre içinde kalış süresi de kısadır. Bu iki mekanizmanın kombinasyonu nedeniyle iyi diferansiye HCC alt tipleri düşük FDG tutulumu gösterirler. Bu limitasyon nedeniyle FDG PET HCC tanısında %36 ile %70 arasında bir duyarlığa sahiptir (4). Halbuki kötü diferansiye HCC alt tipleri yüksek glikolitik aktivite ve düşük enzim aktivitesi nedeniyle yoğun FDG tutulumu gösterirler (5). Ayrıca kötü diferansiye HCC’ler metastaz ve nüks açısından da yüksek potansiyele sahiptir ki bu da bir tüm vücut görüntüleme yöntemi olarak FDG PET’i ön plana çıkarmaktadır (Şekil 1). FDG tutulumunun düzeyi ile tümör diferansiyasyonu arasındaki bu ilişki HCC tanısı olan hastaların prognozlarını da ön görmeye olanak sağlar (5). HCC tanısındaki yüksek tanısal performansı ile MR görüntüleme, PET ile kombine edildiğinde yüksek tanısal ve prognostik potansiyele sahip ve ekstrahepatik hastalığı da başarı ile değerlendiren bir kombine görüntüleme yöntemi haline gelmektedir. FDG PET’deki standart tutulum değerleri (SUV) ile multiparametrik MR görüntülemedeki görünür difüzyon katsayısı, k-trans ve DAG gibi sayısal değerlerin arasındaki ilişki bilinmektedir (6).

FDG PET, HCC’de radyofrekans ablasyon (RFA), transkateter arteriyel kemoembolizasyon ve transarteriyel radyoembolizasyon (TARE) gibi lokal tedavilerin yanıtlarının değerlendirilmesi amacıyla kullanılabilir (Şekil 2). FDG PET’in bu endikasyon ile kullanımında en önemli avantajı SUV değişimdeki kantitatif değerlendirme ile yanıtın daha erken dönemde değerlendirilmesine izin vermesidir (7,8,9). FDG PET’in bir diğer avantajı RFA sonrası rekürrensin saptanmasında BT ve MR'a göre daha yüksek duyarlılığa sahip olmasıdır (10). Lokal tedaviler sonrasında yanıtın değerlendirilmesinde PET/MR görüntülemenin rolüne ait birkaç çalışma mevcuttur. Teorik olarak DAG görüntülemeyi içeren bir dinamik MR görüntüleme ile FDG PET’in kombinasyonu yanıt değerlendirmesinde potansiyel avantajlara sahip olacaktır. Ek olarak TARE planlanan hastalarda PET/MR görüntüleme dozimetri amacıyla kullanılabilir. Kolorektal kanser karaciğer metastazı nedeniyle TARE yapılan hastalarda tedaviye yanıt veren hastaların Y-90 PET/MR görüntüleme ile yapılan tedavi sonrası dozimetri ile elde edilen doz hacim histogramlarının yanıt vermeyenlere göre belirgin yüksek olduğu bildirilmiştir (11). Bu bilgi tedavi yanıtını öngörebilecek bir belirteç olarak kullanılabilir ve HCC hasta grubunda da benzer çalışmalara ihtiyaç olacaktır.

FDG PET/MR aynı zamanda portal vende mevcut olan trombüsün malign olup olmadığının ayırt edilmesinde, reaktif ve metastatik lenf nodlarının ayrımında da önemli bir yere sahip olabilir (4). Ayrıca FDG tutulum düzeyi tedavi yanıtının öngörülmesinde ve cerrahi ya da transplant sonrası nüksün öngörülmesinde role sahiptir (4). Ortotopik karaciğer transplantasyonu öncesi FDG tutulumu serum alfa fetoprotein değerleri ile kombine edildiğinde transplant sonrası erken rekürrensi öngörebildiği gösterilmiştir (12).

Kolanjioselüler Karsinoma

Kolanjioselüler karsinoma (KSK), biliyer epitelden kaynaklanan bir malignitedir ve lokalizasyonuna göre intrahepatik, ekstrahepatik ve perihiler olarak veya morfolojisine göre intraduktal, kitle formasyonu yapan ve periduktal infiltre olarak alt gruplara ayrılır. Tek küratif tedavi seçeneği cerrahi rezeksiyondur ve bu nedenle küratif tedaviye uygun hastaların seçiminde hastalığın doğru evrelemesi önem arz etmektedir. Cerrahi girişim öncesi tümörün lokal yaygınlığı ve komşu organlar ile ilişkisinin değerlendirilmesi, lenf nodu ve uzak organ tutulumlarının değerlendirilmesi amacıyla BT, MR kolanjiyopankreatografi (MRKP) ve PET ile yapılan kombine bir değerlendirme gereklidir (Şekil 3) (13). Ulusal Kanser Bakım Ağı rehberinde KSK tanı ve evrelemesinde BT ve MR görüntüleme önerilmektedir (14). FDG PET KSK hastalarında lenf nodu metastazı ve uzak metastazların tüm vücut evrelemesinde ve rekürren hastalığın saptanmasında önemli bir yere sahiptir (Şekil 4). FDG PET’in MR görüntüleme ile kombinasyonu her iki yöntemin tanısal performansını artırır (15).

KSK histolojik olarak bir adenokarsinoma tipidir ve tüm adenokarsinoma tipleri gibi yüksek FDG tutulumu gösterir. Ancak KSK’ler yüksek oranda fibröz stroma da içerir ki bu durum FDG tutulumunu bir miktar azaltır. Sonuç olarak FDG PET’in KSK’deki tanısal performansı papiller duktal ve intrahepatik kitle formasyonu yapan tiplerde periduktal infiltre tipe göre daha yüksektir (16).

Bazı KSK olgularında primer infiltratif tümörün çevre biliyer yapılardan konvansiyonel görüntüleme yöntemleri ile ayırt edilmesi mümkün olmayabilir. Bu olgularda PET/MR görüntüleme primer tümörün çevredeki yapılardan ayrımında yararlı olabilir (12,17).

FDG tutulumu genellikle primer malignite ile ilişkili olarak yorumlansa da biliyer girişimler ve stent uygulamaları nedeniyle oluşan enflamasyon yalancı pozitifliklere neden olabilir. Benzer bir zorluk primer sklerozan kolanjit zemininde gelişen KSK’lerin değerlendirmesinde de söz konusudur. Bu durumda PET/MR görüntüleme tanısal performansı artırmaktadır (18).

Hiler KSK’lerde rezektabilitenin değerlendirilmesi için lokal evreleme kritik yere sahiptir. MRKP ve endoskopik retrograd kolanjiyopankreatografi ile yapılan lokal evreleme duktal tutulumu değerlendirmek için kullanılan ancak orta düzeyde duyarlılığa sahip yöntemlerdir (19). Teorik olarak PET/MR bu endikasyonda potansiyel bir yere sahip olabilir ancak bu düşünceyi destekleyecek bir literatür verisi henüz mevcut değildir. Kitle formasyonu yapan KSK’ler, kötü diferensiye HCC’ler ile benzer düzeyde FDG tutulumu gösterdiğinden FDG PET bu iki malignitenin ayrımı amacıyla kullanılamaz. Ancak PET/MR şeklinde uygulanırsa HCC ve KSK’nin multiparametrik MR görüntülemedeki farklı karakteristikleri ayırıcı tanı açısından faydalı olabilir.

Safra Kesesi Kanseri

Safra kesesi kanseri, biliyer sistemin en sık malignitesidir. Agresif doğası ve nonspesifik klinik bulguları nedeniyle genellikle ileri evrede tanı alır bu nedenle de prognozu kötüdür (20). Uzun dönem sağkalım ve kür sağlayabilecek tek tedavi seçeneği cerrahidir (21). Ancak bu aşamada tümör evresi, lenf nodu metastazı ve uzak organ metastazlarının doğru şekilde değerlendirilmesi önemlidir. Safra kesesindeki primer tümörün saptanmasında PET %75-100 duyarlılık ve %80-89 özgüllüğe sahiptir (5). Ultrasonografi, BT veya MR görüntülemede saptanmış olan safra kesesi duvar kalınlaşmalarının benign/malign ayrımında FDG tutulumun bulunup bulunmaması faydalı olacaktır (22). Ancak FDG PET’in safra kesesi kanserlerinde primer kullanım amacı uzak metastaz ve rekürren hastalık araştırılmasıdır. Safra kesesi kanserinde evreleme amacıyla rutin kullanılan görüntüleme yöntemleri ultrason, BT, MR ve MRKP’dir. Evrelemede hastaların az bir kısmında uygulansa da PET/BT’nin uzak metastazları saptamada BT’den üstün olduğu gösterilmiştir. Ayrıca safra kesesi kanserlerinin büyük kısmı kolesistektomi sonrası patolojik değerlendirme ile tesadüfen saptandığı için PET/BT konvansiyonel görüntüleme yöntemleri ile değerlendirilmesi zor olan laparoskopi traktına ekimi de saptayabilir (23). MR ise biliyer anatominin ve tümörün karaciğer parankimine lokal infiltrasyonunun ve olası lenf nodu metastazlarının değerlendirilmesi için etkin bir görüntüleme yöntemidir. Bu nedenle PET/MR safra kesesi kanserlerinin hem lokal evrelemesinde hem de olası metastatik hastalığın saptanmasında potansiyel bir role sahiptir (Şekil 5).

Karaciğer Metastazları

Karaciğer en sık metastaz izlenen organdır ve bu nedenle karaciğer metastazlarının belirlenmesi, PET/MR görüntülemenin en sık çalışıldığı endikasyonudur. Karaciğer metastazlarının FDG tutulum paterni primer tümörün histolojik özellikleri ile yakından ilişkilidir. Genellikle FDG tutulumu gösteren primer tümörlerin karaciğer metastazları da FDG tutulumu gösterirler. Ancak karaciğer metastazının FDG tutulumu metastazların boyutu, içinde hemorajik ya da nekrotik komponent içerip içermemesi ile de yakından ilişkilidir. Kontrastlı MR görüntüleme, özellikle DAG ve hepatobiliyer faz görüntüleri ile birlikte uygulandığında karaciğer metastazlarının saptanmasında kontrastlı BT’ye göre daha başarılıdır ve hibrit görüntüleme açısından özellikle FDG tutmayan metastazlarda PET görüntülemeye çok daha belirgin katkı sunmaktadır (24,25,26). Özellikle kolorektal kanser karaciğer metastazlarının optimal olarak görüntülenmesi cerrahi rezeksiyon, ablasyon ve embolizasyon gibi yöntemler içinden en uygun olanın seçilmesi açısından gereklidir. PET/BT’nin kolorektal kanser hastalarında evreleme amacıyla kullanıldığında ekstrahepatik hastalığı saptamada BT ve MR görüntülemeye göre daha yüksek tanısal performans gösterdiği bilinmektedir (27). Ancak cerrahi öncesi karaciğer metastazlarının evrelemesinde düşük uzaysal rezolüsyonu ve yüksek fizyolojik karaciğer zemin aktivitesi nedeniyle yeterli duyarlılığa sahip değildir. Bu endikasyon ile PET’in tanısal bir MR görüntüleme ile kombine edilmesi en yüksek tanısal performansa sahip seçenektir (Şekil 6) (28). Daha önce yapılan bir çalışmada PET/MR'ın yalnızca T1/T2W sekansları ile uygulandığında kontrastlı BT ile birlikte yapılan PET çalışması ile benzer düzeyde tanısal performans gösterdiği ancak dinamik kontrastlı sekanslar eklendiğinde karaciğer lezyonlarının karakterizasyonundaki başarısının belirgin şekilde arttığı gösterilmiştir (29). PET/MR'ın karaciğer metastazlarını saptamadaki başarısı pek çok çalışma ile gösterilmiştir. Özellikle DAG ve hepatobiliyer faz görüntüleme eklendiğinde %99 duyarlılık ve %97 özgüllüğe ulaşmaktadır (Şekil 7) (13,14,30). PET/MR'ın yüksek özgüllüğü PET’in BT ve MR görüntülemede metastaz ile karışan benign lezyonlara ait yalancı pozitif bulguları azaltmasına bağlanabilir (31). Yüksek duyarlılığı ise PET görüntülemenin rezolüsyon sınırı altında kalan küçük lezyonların MR görüntüleme ile saptanmasına ilişkin olabilir (31). PET/MR kanserli hastalarda karaciğer metastazlarının saptanmasında etkin olmanın yanında primer tümörün T evrelemesi açısından da yararlı bilgiler verebilir. Başta gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörler olmak üzere nöroendokrin tümörler de karaciğere sıklıkla metastaz yaparlar (32). Ga-68 DOTATATE ABD’de Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi onayı almasının ardından nöroendokrin tümörlerin tüm vücut görüntülemesinde yaygın olarak kullanılan ajan haline gelmiştir. Ga-68 DOTATATE PET’in BT ve MR görüntülemeye göre tanısal başarının daha yüksek olduğuna dair pek çok çalışma mevcuttur (33,34). Pek çok nöroendokrin tümör hastasında evreleme aşamasında hem PET hem MR görüntüleme yapılmaktadır ki bu da PET/MR'ı bu hastalarda potansiyel görüntüleme yöntemi haline getirmektedir (Şekil 8) (35).

Sonuç

PET/MR görüntülemenin son yıllarda gösterdiği hızlı evrim onu araştırma aracı olmaktan çıkarıp rutin klinik uygulamaya yerleştirmiştir. Karaciğer görüntülemede PET/MR'ın en büyük avantajı PET görüntülemedeki teknolojik gelişmelerin MR görüntülemenin BT görüntülemeye göre olan yüksek yumuşak doku rezolüsyonu ile birlikte kullanılmasından kaynaklanmaktadır. Tümör heterojenitesi, hareket düzeltmesindeki karmaşıklıklar ve bio-informatik alanındaki araştırmalar yeni geliştirilecek PET radyofarmasötikleri ile birleştirildiğinde PET/MR'ın klinik uygulamaları daha da yaygınlaşacaktır.