Öz

Teranostik, tanısal görüntüleme ile hedefe yönelik radyonüklid tedavinin ortak bir molekül üzerinde birleştirilmesi esasına dayanmakta ve nükleer tıp pratiğinde köklü bir dönüşüme yol açmaktadır. Bu derlemede, klinik öncesi teranostik araştırmalarda biyodağılım, hedef ekspresyonu ve dozimetriyi doğrudan etkileyen ancak sistematik biçimde ele alınmayan ilaç etkileşimleri dört ana mekanizma (farmakokinetik, farmakodinamik, radyosensitivite modifikasyonu ve toksik etkileşimler) çerçevesinde incelenecektir. Günümüzde klinik kullanımda en yerleşik teranostik sistemler olan prostat spesifik membran antijeni (PSMA) ve peptid reseptör radyonüklid tedavisinde (PRRT) ilaç etkileşimlerinin en iyi karakterize edildiği görülmektedir. Androjen deprivasyon tedavisi ve androjen reseptör yolağı inhibitörlerinin PSMA ekspresyonunu sekiz kata kadar yukarı regüle ettiği, buna karşın taksan kemoterapisinin aynı hedefi baskıladığı gösterilmiştir; bu bulgular radyoligandın terapötik zamanlamasını doğrudan belirlemektedir. PRRT’de soğuk somatostatin analoğu ile yarışmalı reseptör inhibisyonu klinikte tanımlı bir yönetim protokolünü zorunlu kılmakta; poli adenozin difosfat-riboz polimeraz enzimi inhibitörleriyle kombinasyon ise deoksiribonükleik asit çift zincir kırığı birikimini artırarak anlamlı radyosensitivite sinerjisi yaratmaktadır. Fibroblast aktivasyon proteini hedefli teranostiklerde bağışıklık kontrol noktası inhibitörleriyle kurulan sinerjik etkileşim, tümör mikro ortamının yeniden yapılanması üzerinden gerçekleşmekte ve klinik öncesi modellerde tümör infiltre eden lenfosit artışı ile programlanmış hücre ölümü ligandı-1 yukarı regülasyonuyla kendini göstermektedir. CXC kemokin reseptör tipi 4’te pleriksafor ile doğrudan reseptör rekabeti ve hematolojik tedavilerin (ibrutinib, granülosit-koloni stimüle eden faktör) ekspresyon dinamiğini bozması özgün etkileşim başlıkları oluşturmaktadır. Alfa yayan radyonüklidlerde kız nüklid redistribüsyonu ve kombine toksisite, bakır (⁶⁴Cu) tabanlı sistemlerde bakır şelatörlerinin taşıyıcı rekabeti, astatinde (²¹¹At) deastatinasyon mekanizması ve zorunlu bloke edici ajan kullanımı radyofarmasötiğe özgü öncelikli etkileşim kategorilerini tanımlamaktadır. Anestezik ajan seçimi, gözden kaçan ancak biyodağılımı kritik ölçüde etkileyen metodolojik bir değişken olarak öne çıkmaktadır. Fizyolojik tabanlı farmakokinetik modelleme bu etkileşimlerin nicel değerlendirilmesinde ve translasyonel tahminde giderek artan bir öneme sahip olmaktadır. Klinik öncesi evrede sistematik ilaç etkileşimi değerlendirmesi, radyofarmasötik geliştirme süreçlerini hızlandıracak ve gelecekteki kombine tedavi rejimlerinin güvenlik çerçevesini sağlamlaştıracaktır.

Giriş

Teranostik, aynı moleküler yapının tanısal ve terapötik radyonüklidlerle etiketlenerek hem görüntüleme hem de tedavide kullanılması esasına dayanmaktadır (1). ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-dodekan tetraasetik asit tyr³-oktreotat (DOTATATE) ve ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-prostat spesifik membran antijeni (PSMA)-617’nin sırasıyla gastroentropankreatik nöroendokrin tümörler ve metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri için Food and Drug Administration (FDA) onayı alması bu kavramın klinik gerçekliğe dönüştüğünün en somut kanıtlarıdır. Bununla birlikte CXC kemokin reseptör tipi 4 (CXCR4) hedefli pentiksafor/pentiksather, fibroblast aktivasyon proteini (FAP) hedefli FAP inhibitörü (FAPI) bileşikleri, bakır (⁶⁴Cu) ve astatin (²¹¹At) tabanlı radyofarmasötikler ise hızla gelişmektedir.

Radyofarmasötiklerle ilgili ilaç etkileşimleri, karaciğer sitokrom P450 metabolizmasının çok ötesinde mekanizmalar üzerinden gerçekleşir: hedef ekspresyonunun modülasyonu, reseptör rekabeti, tümör mikro ortamının yeniden yapılanması ve deoksiribonükleik asit (DNA) hasar onarım yollarının farmakolojik değişimi bu mekanizmaların başında gelmektedir. Klinik öncesi çalışmalarda bu yolaklar değerlendirilmediğinde ya da geliştirme protokollerine sistematik biçimde dahil edilmediğinde bu durum tanısal görüntünün kalitesini, hesaplanan dozimetriyi ve tedavi etkinliğini olumsuz etkileyebilir (2). Bu derleme, en sık kullanılan teranostik ajanlarda klinik öncesi düzeyde tanımlanan başlıca ilaç etkileşimlerini ele almakta; deneysel modelleri, farmakokineziyi ve metodolojik değişkenleri tartışmakta; araştırmacılara yönelik pratik bir başvuru çerçevesi sunmayı amaçlamaktadır.

Temel Kavramlar ve Sınıflandırma

Radyofarmasötiklerle ilişkili ilaç etkileşimleri dört ana başlık altında sınıflandırılabilir:

(i) Farmakokinetik etkileşimler-biyodağılım, klirens ve plazma yarılanma ömrü değişiklikleri,

(ii) Farmakodinamik etkileşimler-hedef ekspresyonunun modülasyonu ve reseptör doluluğu,

(iii) Radyosensitivite modifikasyonu-DNA hasar onarım yollarının inhibisyonu veya aktivasyonu,

(iv) Toksik etkileşimler-kritik organ birikimindeki değişimler ve kombine organ toksisitesi. 

Tablo 1’de radyofarmasötiklerle ilişkili ilaç etkileşimleri iki FDA onaylı ve iki gelecek vaat eden radyofarmasötik için özetlemektedir.

Fizyolojik tabanlı farmakokinetik (PBPK) modelleme, organ perfüzyonu, reseptör bağlanma kinetiği ve protein bağlanmasını entegre ederek birden fazla ajanın eş zamanlı varlığında radyofarmasötiğin biyodağılımını simüle edebilmektedir (2). ¹⁷⁷Lu-PSMA ve ⁶⁸Ga-DOTATATE için geliştirilen PBPK modelleri, ligand miktarı ve eş zamanlı ilaç kullanımının biyodağılıma etkisini nicel olarak değerlendirmiş; bireyler arası dozimetrik değişkenliğin ¹⁷⁷Lu-PSMA tedavisinde %31-59 arasında olduğunu ortaya koymuştur (3,4).

PSMA Hedefli Teranostiklerde İlaç Etkileşimleri

Androjen Reseptör Yolağı İnhibitörleri

PSMA/folat hidrolaz 1, androjen reseptör sinyal yolağı tarafından negatif olarak düzenlenmektedir. Bu nedenle androjen deprivasyon tedavisi (ADT) ve androjen reseptör yolağı inhibitörleri PSMA ekspresyonunu belirgin biçimde yukarı regüle etmektedir (5,6). Abirateron asetat ile 48 saatlik ön inkübasyon, kastrasyona dirençli prostat kanseri (CRPC) hücre modelinde ⁶⁸Ga-PSMA-HBED-CC alımını 3. saatte beş kattan fazla artırmış; androjen-sensitif revCRPC modelinde ise bu artış 8 kata, eksternal testosteron da çekildiğinde 10 kata ulaşmıştır (7). Klinik prospektif çalışmalar da kısa süreli ADT’nin ⁶⁸Ga-PSMA-11 pozitron emisyon tomografi (PET)/manyetik rezonans görüntülemede tümör uptake’ini anlamlı biçimde artırdığını doğrulamıştır (8). Enzalutamid ile 21 günlük ön tedavinin tümör hücrelerinde γ-H2AX ile ölçülen DNA çift zincir kırığını 3,4 kat artırdığı; ancak bu artışın ek tümör büyüme baskılanmasına dönüşmediği (p=0,372) gözlemlenmiş ve PSMA ekspresyon artışının tek başına tedavi yanıtını belirlemediğine dikkat çekilmiştir (9).

Taksan Kemoterapisi

Dosetaksel ve kabazitaksel gibi taksanlar PSMA ekspresyonunu baskılama eğilimindedir. Klinik kohort çalışmaları, kemoterapi öncesi hastalarda PSMA PET uptake değerlerinin kemoterapi sonrası hastalara kıyasla belirgin biçimde farklılaştığını ortaya koymuştur (10). Bu bulgu ¹⁷⁷Lu-PSMA-617’nin kemoterapi öncesi uygulanmasının potansiyel avantajını desteklemekte ve PSMAFore çalışmasının tasarımıyla örtüşmektedir (11). Soğuk PSMA inhibitörü 2-PMPA’nın in vitro ve in vivo çalışmalarda PSMA-hedefli radyofarmasötiklerin tümör ve böbrek alımını spesifik biçimde baskıladığı gösterilmiştir (12,13).

Peptid Reseptör Radyonüklid Tedavisinde (PRRT) İlaç Etkileşimleri

Soğuk Somatostatin Analoğu (SSA) Yarışması ve Reseptör Kinetiği

PRRT’de en iyi bilinen ilaç etkileşimi, SSA olan oktreotid veya lanreotidin somatostatin reseptör tip 2 (SSTR2) üzerinde yarışmalı inhibisyonudur (14,15). PBPK modelleme çalışmaları, uzun etkili oktreotid LAR’ın ¹⁷⁷Lu-DOTATATE bağlanmasını anlamlı ölçüde baskıladığını göstermiş; bu nedenle klinik protokollerde PRRT’den 4-6 hafta önce uzun etkili SSA kesilmesi önerilmektedir (14,16). Moleküler dinamik simülasyonları SSTR2 ile altı farklı radyofarmasötik arasındaki bağlanma konformasyonlarını atomik düzeyde aydınlatmış; şelatör türü ve radyonüklidin bağlanma bölgesi rekabetini etkileyebildiğini ortaya koymuştur (14).

Poli Adenozin Difosfat-Riboz Polimeraz Enzimi (PARP)  İnhibitörleri ile Radyosensitivite Sinerjisi

AR42J SSTR2⁺ nöroendokrin tümör modelinde talazoparib ile ¹⁷⁷Lu-DOTATATE kombinasyonu, DNA çift zincir kırığı birikimini tek ajan tedavisine kıyasla belirgin artırmıştır (17). Bu klinik öncesi sinerji, PARP inhibitörleriyle PRRT kombinasyonunun klinik araştırmalara taşınması için güçlü biyolojik gerekçe sunmaktadır. Bununla birlikte PARP inhibitörlerinin hematolojik toksisitesi ile PRRT’nin kemik iliği üzerindeki kümülatif etkisinin örtüşme riski, gelecekteki klinik öncesi güvenlik modellerinde öncelikli biçimde değerlendirilmesi gereken bir başlık olarak öne çıkmaktadır. Everolimus ise mTOR yolağı üzerinden SSTR2 ekspresyonunu etkileyebileceğinden kombinasyon planlamalarında dikkate alınması gerekmektedir (18).

FAP Hedefli Teranostiklerde İlaç Etkileşimleri

FAP, tümör ilişkili fibroblastların yüzeyinde eksprese olan bir serin proteazdır ve ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-FAPI bileşikleri geniş bir solid tümör spektrumunda araştırılmaktadır (19). FAP’ın stroma üzerinde eksprese olması, tümör mikro ortamını yeniden yapılandıran her türlü farmakolojik müdahalenin radyoliganın bağlanma verimliliğini etkileyebileceği anlamına gelmektedir. ¹⁷⁷Lu-FAP-2286 ile anti-programlanmış hücre ölümü (PD) proteini-1 kombinasyonu MCA205-mFAP modelinde tümör infiltre eden lenfosit sayısını artırmış, düzenleyici T-hücre oranını düşürmüş ve PD ligandı-1 (PD-L1) ekspresyonunu yukarı regüle etmiştir (20). Yeni dimerik bileşik ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTA-2P(FAPI)₂ ile anti-PD-L1 kombinasyonu benzer sinerjik immün aktivasyon göstermiş (21); LLC1 ve B16F10 modellerinde kombine tedavinin miyeloid hücreler üzerindeki etkisi her iki tekil tedavinin toplamından güçlü bulunmuştur (22). Bu radyonüklid ile immün kontrol noktası inhibitör kombinasyonu planlanırken, bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin T-hücre aktivasyonu üzerindeki etkisini değerlendirmek için işlevsel bir bağışıklık sistemine sahip singenik (syngeneic) fare modellerinin kullanımı zorunlu hale gelmektedir; bağışıklık sistemi baskılanmış standart ksenogreft modelleri bu amaç için yetersiz kalmaktadır.

CXCR4 Hedefli Teranostikler: Pentiksafor/Pentiksather

CXCR4, multipl myelom, mantle hücreli lenfoma ve marginal zon lenfoma başta olmak üzere çok sayıda hematolojik malignite ve solid tümörde yüksek düzeyde eksprese olmaktadır (23,24,25). ⁶⁸Ga-pentiksafor tanısal görüntülemede, terapötik eşi ¹⁷⁷Lu-pentiksather ise Daudi B-hücre lenfoma ksenogreft modelinde yüksek tümör uptake’i ve uzun tutulum süresi (7. günde tümör/kan oranı 499±202) sağlamış; böbrekler doz kısıtlayıcı organ olarak saptanmıştır (26,27).

Bu ajanın en kritik ilaç etkileşimi, FDA onaylı CXCR4 antagonisti pleriksafor (AMD3100) ile gerçekleşen doğrudan reseptör yarışmasıdır. Pleriksafor, kök hücre nakli öncesinde hematopoietik kök hücreleri kemik iliğinden kana çıkarmak amacıyla kullanılan bir ilaçtır; bunu yaparken CXCR4 reseptörüne bağlanarak kemik iliği boyunca CXCL12 gradyanını dramatik biçimde tersine çevirir (28). Bu durum, CXCR4 hedefli pentiksafor görüntülemesinde tümörün tracer tutulumunu azaltabilir; pleriksafor ile eş zamanlı veya yakın zamanlı yapılan bir PET/bilgisayarlı tomografi (BT) çekimi yanıltıcı sonuçlar verebilir. Terapötik ajan pentiksather de aynı reseptörü hedef aldığından, pleriksafor varlığında tümöre erişimi kısıtlanabilir.

İbrutinib (Bruton tirozin kinaz inhibitörü), mantle hücreli lenfomada tümör hücrelerini kemik iliğinden kana sürerek kemik iliğindeki tümör yükünü ve dolayısıyla CXCR4 hedeflenebilirlik profilini değiştirmektedir (29). Granülosit-koloni stimüle eden faktör ile pleriksafor kombinasyonu da bu etkiyi daha da belirginleştirdiğinden, bu ilaçları yakın zamanda almış hastalarda pentiksafor görüntülemesinin zamanlaması dikkatle planlanmalı ve yeterli bir ilaç arınma (washout) süresi öngörülmelidir.

Son olarak, pentiksafor ve pentiksather yapısal olarak birbirinden farklıdır: pentiksafor görüntülemede ⁶⁸Ga ile etiketlenirken, ⁶⁸Ga yerine ¹⁷⁷Lu konulduğunda CXCR4 bağlanma afinitesi belirgin biçimde düştüğünden tedavide farklı bir kimyasal iskelet olan pentiksather geliştirilmek zorunda kalınmıştır (26). Bu yapısal farklılık pratikte şu anlama gelir: görüntülemede kullanılan pentiksafor ile tedavide kullanılan pentiksather farklı bileşiklerdir ve ilaç etkileşimi değerlendirmeleri her ikisi için ayrı ayrı yapılmalıdır.

Diğer Teranostik Ajanlar: ⁶⁴Cu, ²¹¹At ve αvβ6-İntegrin

⁶⁴Cu Tabanlı Teranostikler

⁶⁴Cu, β⁺ (PET) ve β⁻ + Auger elektron emisyonlarını eş zamanlı gerçekleştirerek “tek radyonüklid teranostik” konseptinin önemli bir örneğini sunmaktadır (30). ⁶⁴Cu’ya özgü kritik ilaç etkileşimi kategorisi, bakır homeostazını hedef alan ajanlardır: tetrathiomolybdat ve disülfiram gibi bakır şelatörleri, bakır taşıyıcı protein 1 (CTR1) aracılı tümör alımını azaltabilir (31). Sisplatin (32) ve oksaliplatin de CTR1 taşıyıcısını kullanarak ⁶⁴Cu ile taşıyıcı rekabeti oluşturabilmekte; bu durum platin bazlı kemoterapi alan hastalarda ⁶⁴Cu biyodağılımını bozma potansiyeli taşımaktadır (33).

²¹¹At Tabanlı Teranostikler

²¹¹At (yarı ömür 7,2 saat), %100 alfa emitör olup eş zamanlı X-ışını emisyonu (77-92 keV) sayesinde tek foton emisyonlu BT ile dağılımı görüntülenebilmektedir (34). Klinik öncesi değerlendirmede [²¹¹At]PSMA5, LNCaP ksenogreft modelinde üç ²¹¹At-PSMA bileşiği arasında en yüksek tümör tutulumunu sağlamış (3. saatte 30,6±17,8 %ID/g); böbrekler doz kısıtlayıcı organ olarak saptanmış ve geç dönem böbrek histopatolojisinde rejeneratif tübüller gözlemlenmiştir (34). ²¹¹At-PSMA-5 ile gerçekleştirilen first-in-human deneyimi (35) bu radyofarmasötiğin klinik öncesi-klinik translasyon potansiyelini somutlaştırmıştır. Bu radyofarmasötiğe özgü en kritik ilaç etkileşimi in vivo deastatinasyondur: C-At bağı oksidatif koşullara son derece duyarlı olup lizozomal oksidanlar bu bağı kırarak serbest ²¹¹At’ı tiroid, mide, akciğer ve dalağa yönlendirmektedir (36). Deastatinasyona bağlı serbest ²¹¹At birikimini önlemek amacıyla iyot bloğu önerilmiş; enjekte edilen soğuk kütle artışının kompetitif bağlanma yoluyla biyodağılımı etkileyebileceğine dikkat çekilmiştir (34). Potasyum iyodür, sodyum tiyosiyanat ve sodyum perklorat gibi bloke edici ajanların tiroid ve mide uptake’ini anlamlı biçimde azalttığı fare modellerinde gösterilmiştir (37); bu bulgular ²¹¹At protokollerinde tiroid/mide korumasının zorunlu bir farmakolojik müdahale olduğunu kanıtlamaktadır.

αvβ6-İntegrin Hedefli Teranostikler: Gelecek Perspektifi

αvβ6-integrin, pankreas duktal adenokarsinomu ve çeşitli karsinomlarda belirgin biçimde yukarı regüle olmaktadır (38,39). ⁶⁸Ga-Trivehexin (⁶⁸Ga-NODAGA-LM3), integrin αvβ6’yı hedef alan bir PET radyofarmasötiğidir. ⁶⁸Ga-Trivehexin ve terapötik eşi ¹⁷⁷Lu-DOTA-ABM-5G erken klinik öncesi aşamada değerlendirilmektedir (40). αvβ6 ekspresyonu epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) ve dönüştürücü büyüme faktörü-β (TGF-β) aktivasyonu ile doğrudan bağlantılıdır (41). Bu süreçte αvβ6, TGF-β’nın birincil epitelyal aktivatörü olarak işlev görmekte ve EMT’yi tetikleyerek tümör invazyonu ile metastazını kolaylaştırmaktadır. Bu nedenle EMT yolağını modüle eden farmakolojik ajanların αvβ6 ekspresyonunu değiştirme potansiyeli bulunmaktadır. Standart pankreas duktal adenokarsinomu kemoterapötikleriyle etkileşim henüz klinik öncesi düzeyde sistematik olarak araştırılmamıştır. Gemcitabinin EMT üzerinde paradoks etkiler yaratabildiği—hem EMT’yi baskılayan hem de direnç koşullarında tetikleyen mekanizmalar—tanımlanmıştır (42). Bu nedenle gemcitabin ve FOLFIRINOX gibi standart rejimlerin αvβ6 ekspresyonunu nasıl etkileyebileceğinin klinik öncesi modellerle araştırılması, bu platformun translasyonel gelişimine doğrudan katkı sağlayacaktır.

Metodolojik Bir Etkileşim: Anestezi

Klinik öncesi radyofarmasötik çalışmalarında anestezi, hareket artefaktını önlemek amacıyla rutin olarak kullanılmakla birlikte biyodağılım üzerinde doğrudan farmakolojik etkiler yaratan bir metodolojik değişkendir. Hildebrandt ve ark. (43) anestezik ajanların hayvan fizyolojisi üzerindeki istenmeyen etkilerinin görüntüleme sonuçlarını farklı modalitelerde nasıl çarpıtabileceğini kapsamlı biçimde ele almıştır. İzofluran, kan glukoz düzeyini yalnızca hafifçe yükseltmekte ve tümör flor-18-florodeoksiglukoz (¹⁸F-FDG) tutulumunu anlamlı ölçüde etkilememektedir; bununla birlikte kahverengi yağ dokusu ve iskelet kasındaki FDG alımını azaltırken miyokardiyal tutulumu artırmaktadır (44). Buna karşın ketamin/ksilazin kombinasyonu belirgin hiperglisemiye yol açmakta (4 saatlik açlık koşulunda kan ¹⁸F-FDG aktivitesi kontrole kıyasla 6,2 kat artmış: 6,8±0,9 vs. 1,1±0,6 % ID/g) ve tümör biyodağılım çalışmalarında ¹⁸F-FDG tutulumunu yanlış yorumlamaya yol açabilmekte ve deneysel gruplar arasında karşılaştırmayı olanaksız hale getirebilmektedir (44,45).

Fueger ve ark. (44) açlık ve ısıtma gibi hayvan hazırlama koşullarının tümör-organ oranlarını 17 kata kadar artırabildiğini; ketamin/ksilazin anestezisinin ise belirgin hiperglisemi nedeniyle FDG biyodağılımını ciddi ölçüde bozduğunu göstermiştir. Bu bulgular, ilaç etkileşimi araştırmalarının tasarımında anestezi protokolünün raporlanmasının ve tüm gruplarda aynı anestezi rejiminin kullanılmasının zorunlu olduğunu açıkça ortaya koymaktadır. İzofluranın vazodilatatör etkisi yüksek molekül ağırlıklı ⁶⁴Cu konjugatlarının tümör alımını etkileyebilirken, ksilazinin adrenerjik mekanizma üzerinden CXCL12/SDF-1 gradyanını bozarak pentiksafor biyodağılımını dolaylı yoldan etkileyebileceği de göz ardı edilmemelidir.

Sonuç

Klinik öncesi teranostik araştırmalarda ilaç etkileşimleri, mevcut geliştirme protokollerinin büyük ölçüde göz ardı ettiği ancak görüntüleme doğruluğunu, dozimetriyi ve terapötik etkinliği doğrudan belirleyen kritik değişkenlerdir. Her radyofarmasötik ve kimyasal bileşen kendine özgü bir etkileşim profili taşımakta; PSMA ve PRRT’de bu profil görece iyi tanımlanmışken FAPI, CXCR4 farmasötikleri ve ⁶⁴Cu ve ²¹¹At tabanlı bileşikler için kapsamlı veriler henüz yetersizdir. Standart klinik öncesi protokollerin etkileşim değerlendirme modülleri içermesi, PBPK modellerinin dinamik parametrelerle genişletilmesi ve ortak raporlama ölçütlerinin tanımlanması bu alandaki translasyonel ilerlemeyi doğrudan belirleyecektir (Şekil 1).