Öz
Kolorektal kanser, özellikle gelişmiş ülkelerde sıklığı gittikçe artan bir kanser türüdür. Tanı sırasında hastalığın evresi prognoz ile doğrudan ilişkilidir ve tedavi yaklaşımı doğru evreleme ile şekillenir. Primer tümörü değerlendirmede yumuşak doku kontrastının yüksek olması nedeniyle manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ön plana çıkmaktadır. Florodeoksiglukoz (FDG) pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografinin (PET/BT) duyarlılık ve özgüllüğü BT’den yüksek olarak bildirilse de özellikle benign kolonik tutulumlar ve enflamasyona bağlı tutulumlar doğruluğunu kısıtlamaktadır. Nodal evrelemede çoğunlukla rezolüsyon sınırı nedeniyle duyarlılığı düşük kalmakla birlikte uzak metastaz saptamada konvansiyonel yöntemlere göre üstünlüğü bildirilmiştir. Yeniden evrelemede karsinoembriyonik antijen düzeyi düşük hastalarda bile FDG PET/BT’nin oldukça yüksek doğrulukla nüksü saptadığı gösterilmiştir. Rektum kanserinde birçok hastada uygulanan neoadjuvan tedaviye patolojik yanıtı öngörmede FDG PET/BT’nin yerini araştıran çalışmalar bulunmakla birlikte genellikle difüzyon ağırlıklı MRG daha üstün bulunmuştur. FDG PET/BT’nin mevcut kısıtlılıklarını gidermek amacıyla fibroblast aktivasyon proteini inhibitörü PET gibi yeni nesil görüntüleme yöntemleri geliştirilmektedir.
Giriş
Geliştirilen spesifik moleküller ile görüntüleme ve tedavide Nükleer Tıp uygulamalarının daha fazla yer alacağı bir çağa girerken yazımızda kolorektal ve anal kanser hakkında genel bilgiler, en yaygın kullanılan moleküler görüntüleme metodumuz florodeoksiglukoz (FDG) pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografinin (PET/BT) değeri ve kısıtlılıkları, yeni moleküller ve teranostik potansiyelleri ile güncel yapay zeka uygulamalarına yer verilecektir.
Kolorektal Kanser Dünya Sağlık Örgütü GLOBOCAN 2022 verilerine göre, her yıl 1,9 milyon yeni olgu ile tanı sıklığında 3. sırada, kansere bağlı ölümlerde ise 2. sıradadır (1). Muhtemelen sedanter yaşam tarzı, beslenme (meyve-sebzeden fakir, hayvansal ve işlenmiş gıdadan zengin), alkol kullanımı ve obezite gibi risk faktörleri nedeniyle gelişmiş ülkelerde insidans gelişmekte olan ülkelerden 4 kat daha fazladır. Mortalite ise gelişmiş tarama programları, görüntüleme ve tedavi yaklaşımları nedeniyle daha az farklılık göstermektedir. Olguların %20’si aileseldir. Kolorektal tümörler en sık rektum (%37) yerleşimlidir. Hastaların %15-30’u metastazlar ile prezente olurken, evreleme sırasında lokal hastalığı olanların %15-20’sinde metastaz gelişir. En sık metastaz alanları sırasıyla karaciğer, akciğer, periton ve uzak lenf nodlarıdır (2). Pektinat çizgi boyunca porto-kaval anastomozlar ile rektum tümörleri vena cava inferior’a da drene olur. Bu yol ile karaciğeri atlayarak akciğer metastazı yapabilir.
Elli yaş altında kolorektal tümörlerin sıklığı giderek artmakta, uzun yaşam beklentisi olan bu grupta doğru evreleme ve tedavi yaklaşımlarının önemi de artmaktadır. Tanı sırasındaki evre sağkalım ile doğrudan ilişkilidir. Cerrahi yaklaşımın niteliği (küratif/palyatif), uygulanacaksa radyoterapi alanının belirlenmesi, neoadjuvan tedavi ve adjuvan kemoterapi kararları görüntüleme bulgularına göre verilir. En yaygın kullanılan Amerikan Kanser Ortak Komitesi’nin (American Joint Committee on Cancer - AJCC) belirlediği tümör-nod-metastaz (TNM) evreleme sistemi ve prognostik gruplar Tablo 1 ve Tablo 2’de verilmiştir.
Kolon ve rektum yerleşimli tümörlerin tedavi yaklaşımları farklıdır. Metastatik olmayan kolon tümörlerinde bölgesel lenf nodları ile en-blok rezeksiyon yapılır. Rektum tümörlerinde çok erken evre, lenf nodu negatif hastalarda transanal eksizyon uygulanır. Rektumun serozasının bulunmaması, sfinterik kaslar ve pelvik organlarla ilişkisi sebebiyle geniş rezeksiyonlar genelde mümkün olmaz. Bu sebeple rektum tümörlerinde ve lokal ancak rezeksiyona uygun olmayan kolon tümörlerinde radyoterapi (RT) + infüzyonel 5-FU veya kapesitabin sonrası rezeksiyon açısından yeniden evrelenir. Neoadjuvan kemoradyoterapiye (KRT) klinik olarak tam yanıt saptanan rektum tümörlerinde “Bekle-İzle” yaklaşımı ile rezeksiyon uygulanmaksızın takibi yaygınlaşmaktadır. İnoperabl ya da metastatik hastalarda sistemik tedavi, KRT, RT verilebilir. Kapesitabin, 5-FU, oksaliplatin, irinotekan, trastuzumab, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) inhibitörleri (cetuximab, panitumumab), vasküler endotelyal büyüme faktörü inhibitörleri (bevacizumab, ziv-aflibercept, ramucirumab), multikinaz inhibitörleri (regorafenib) sistemik tedavide kullanılan ilaçlardır.
Oligometastatik olgularda karaciğer veya akciğere RT, stereotaktik ablatif RT, radyofrekans ablasyon, mikrodalga ablasyon, kemoembolizasyon, radyoembolizasyon uygulanabilir.
Rutin klinik pratikte tanı genellikle kolonoskopi ve kolonoskopik biyopsilere dayanır. Non-invaziv yöntemlerden sanal BT kolonoskopi kolon kanserinin saptanmasında yüksek duyarlılığa sahiptir, ancak boyut azaldıkça duyarlılık düşer. Taramada ya da bilinen kolon kanseri ancak kolonoskopisi inkomplet hastalarda tüm kolonun değerlendirilmesinde tamamlayıcı olarak kullanılabilir. Evreleme ise güncel Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (The National Comprehensive Cancer Network - NCCN) kılavuzunda abdomen manyetik rezonans (MR) görüntüleme/BT ve toraks BT ile önerilirken, F-18 FDG PET/BT kontrast madde alerjisi, diğer görüntülemelerde şüpheli bulguların varlığı ya da metastaz saptanmamasına rağmen uyumsuz tümör marker yüksekliği, karaciğere yönelik lokal tedaviler (ablasyon, radyoembolizasyon) öncesinde ve sonrasında değerlendirme gibi sınırlı durumlarda önerilmektedir (3, 4).
Moleküler görüntülemenin en yaygın kullanılanı F-18 FDG PET/BT morfolojik bilginin yanı sıra metabolik bilgi sağlayarak evrelemede, yeniden evrelemede ve tedaviye cevabın değerlendirilmesinde değerlidir. Avantajları ve kısıtlılıkları ilgili alt başlıklarda tartışılacaktır.
Güncel kılavuzlarda preoperatif evrelemede rutin olarak toraks, abdomen, pelvis intravenöz ve oral kontrastlı BT önerilir. Tümörün lokal yayılımı, çevre yapı ve organlarla ilişkisi değerlendirilir. İntravenöz iyotlu kontrast madde ile BT alerji ya da böbrek yetmezliği nedeniyle kontraendike ise IV gadolinyumlu MR ile pelvis ve abdomen değerlendirilir.
MR görüntüleme ya da PET/MR görüntüleme tümörün penetrasyonun derinliği, çevre yumuşak doku, kas, fasya, rektum için sfinkterik kasların invazyonu hakkında ayrıntılı bilgi sağlaması ile öne geçer (5). Kolon ve rektum kanseri ayırıcı tanısı (özellikle distal sigmoid tümörlerde) için pelvik MR görüntüleri değerlendirilmelidir. Sakral promontoryumdan simfizisin üst kenarına çizilen hattın aşağısı rektum kabul edilir.
Günümüzde kullandığımız PET/BT cihazlarının düşük uzaysal rezolüsyonu T evrelemesindeki yerini kısıtlasa da 28 çalışmadan 2283 kolorektal kanserli hastanın dahil edildiği bir meta-analizde FDG PET/BT özgüllüğü %99, doğruluğu %96, BT’den üstün olduğu bildirilmiştir (6).
Kolorektal kanserde primer tümörde genellikle fokal yoğun FDG tutulumu görülür. FDG PET/BT primer tümörün gösterilmesinde %95-100 saptama oranı, %100 duyarlılık, %43 özgüllüğe sahiptir (7, 8). Tümör boyutu azaldığında rezolüsyon sınırlılığı nedeniyle duyarlılık düşer. Müsinöz diferansiye tümörlerde FDG tutulumu düşüktür. Rektumun müsinöz diferansiye tümörlerinde ise kolonun diğer kısımlarındaki müsinöz tümörlerin aksine yoğun FDG tutulumu bildirilmiştir (9, 10).
Kolon ve rektumun değerlendirilmesindeki en önemli zorluklardan biri benign kolonik lezyonların fokal yoğun F-18 FDG tutulumlarına sebep olabilmesidir. Yoğun F-18 FDG tutulumu gösteren lezyonların patolojik olarak doğrulanması gerekmekte ancak kolonoskopik olarak lezyonu saptamak ya da büyük lezyonlarda tamamını örneklemek her zaman mümkün olamamaktadır. Kousgaard ve ark. (11) FDG tutulumu gösteren 549 rastlantısal lezyonun patolojisini değerlendirdiğinde sadece %54,3’ünün malign (76 hasta) ya da premalign (221 hasta) olduğunu bildirmiştir. Kolonda ayrıca fizyolojik olarak, oral antidiyabetiklere ikincil, kolite bağlı enflamasyonda, enflamatuvar bağırsak hastalıklarında (Crohn, ülseratif kolit) artmış FDG tutulumu görülebilmesi primer tümörün ve olası senkron tümörün değerlendirilmesini zorlaştırır.
Nodal evrelemede boyut güvenilir bir parametre değildir. Yumuşak doku kontrastı en yüksek modalite MR görüntülemede normal raporlanan 5 mm ve daha küçük lenf nodlarının %15’inin metastatik olduğu, patolojik olarak da metastatik lenf nodlarının %50’sinin 5 mm’den küçük olduğu bildirilmiştir. Sferik şekil, sınır düzensizliği, heterojen yapı gibi morfolojik bulgular göz önüne alınmalıdır. Lenf nodlarının değerlendirilmesinde altın standart kabul edilen MR görüntülemenin duyarlılığı %58-77 ve özgüllüğü %62-74’tür (11, 12, 13, 14).
F-18 FDG PET tümör biyolojisine dair de bilgi verdiğinden nodal evrelemeyi iyileştirir (Şekil 1). Nodal metastazları değerlendirmede F-18 FDG PET/BT’nin duyarlılığı %56,8, özgüllüğü %90,3 bildirilmiştir (15). Günümüz pratiğinde kullanılan PET/BT cihazlarının kısıtlı uzaysal rezolüsyonu küçük boyutlu lenf nodlarının değerlendirilmesi için yetersizdir. Primer tümörlerdeki yoğun tutulumun sebep olduğu artefaktlar da peritümöral lenf nodlarındaki tutulumun izlenmesini etkileyebilir. Enflamatuvar-enfeksiyöz durumlar ya da venöz pleksus yanlış pozitifliklere sebep olabilir (14, 16).
Karaciğerin fizyolojik FDG tutulumu ve normal hepatositlerin yüksek heksokinaz aktivitesi lezyon saptama oranını düşürmektedir. Boanova ve ark.’nın (17) 124 hastayı dahil ettikleri kolorektal kanserin karaciğer metastazlarını dual-time görüntüleme ile değerlendirdikleri çalışmada özellikle küçük lezyonlar geç görüntülerde istatistiksel olarak anlamlı daha yoğun FDG tutulumu göstermiştir. Karaciğer metastazlarının saptanmasında dual-time PET/BT duyarlılık ve özgüllüğü artırır. Rezektabl karaciğer metastazı bulunan olguların F-18 FDG PET/BT ile preoperatif değerlendirildiği Joyce ve ark. (18) tarafından yapılan çalışmada FDG PET konvansiyonel görüntülemelere göre klinik yönetimi %24 değiştirmiş, %8’inde yanlış pozitif, %15 hastada da yanlış negatif sonuç ile daha düşük evrelemeye sebep olmuştur.
Tanı sırasında kolorektal kanserli hastaların %10-15’inde peritoneal metastazlar bulunur. Peritoneal ve retroperitoneal metastazların özellikle cerrahi öncesinde saptanması operasyon alanının ve belirlenmesi açısından kritiktir. FDG PET/BT’nin ekstrahepatik metastazlardaki katkısı, hepatik metastazlara göre daha belirgindir. Selzner ve ark. (19) PET/BT’nin ekstrahepatik metastazları saptamada BT’den üstün olduğunu bildirmiştir (sırasıyla duyarlılık %89 ve %64).
Küratif tedaviyi takiben ilk 5 yılda lokorejyonel relaps (%3-24) ve uzak metastaz (%25) riski yüksektir (20). Bu sebeple hem küre ulaşan lokal ileri evre hastalar hem de metastatik hastalar düzenli olarak yeniden değerlendirilir. Evre I hastalarda rutin görüntüleme önerilmez, görüntülemeye semptom ve klinik bulgulara göre karar verilir. Evre II ve III hastalıkta 5 yıl boyunca 6-12 ayda bir, evre IV hastalıkta ilk 2 yıl 3-6 ayda bir, 5 yıla kadar 6-12 ayda bir rutin toraks-abdomen-pelvis BT önerilir. Kılavuzlar takipte konvansiyonel görüntülemenin negatif olduğu karsinoembriyonik antijen (CEA) yüksekliklerinde PET/BT ile görüntüleme önerse de CEA negatif olgularda da FDG PET/BT rekürrensin erken saptanmasını sağlar. Sanli ve ark.’nın (21) çalışmasına göre CEA 5 ng/mL’nin altında olan hastalarda bile F-18 FDG PET/BT rekürrensi yüksek doğrulukla gösterir. Ayrıca yapılan bir retrospektif çalışmaya göre takip döneminde CEA 13 ng/mL üzerinde olduğunda rekürrensi saptamada FDG PET/BT (%71), BT’den (%55) üstün bulunmuştur (22).
Tedaviye yanıt olarak metabolik değişiklikler yapısal değişikliklerden önce meydana gelir (Şekil 2). Tedaviye yanıtın ya da yanıtsızlığın F-18 FDG PET/BT ile erken aşamada (tedavinin 2. haftasına) değerlendirilmesi hastalarda tedavi rejimini değiştirerek optimal seçimde yardımcı olabilir. Neoadjuvan KRT sırasında seri FDG PET incelemesi tedavi alanının ve süresinin dinamik belirlenmesinde de faydalı olabilir. RT uygulandığında enflamasyona sekonder gelişen mukozal FDG tutulumları yanlış pozitifliklere sebep olabilmektedir. Bu tip tutulumlardan kaçınmak için KRT sonrası ilk 4-6 hafta FDG PET önerilmez.
Lokal ileri rektum kanserinde neoadjuvan kemoradyoterapi lokal rekürrens riskini düşürdüğü için standart tedavi rejimi haline gelmiş, hastaların %30’unda tam yanıt görülür. Tam yanıtlı hastaların tanı sırasında lenf nodu metastazı olsa bile “Bekle-İzle” protokolü gereği takibi ile cerrahisi arasında kanser ilişkili mortalite ve genel sağkalım farkı yoktur (23, 24). Bu noktada tam yanıt veren hastaların doğru olarak saptanması hastayı cerrahinin komorbitidelerinden korumak adına önem taşır. MR’de difüzyon ağırlıklı sekansların eklenmesi duyarlılığı %40’ta %52’ye, özgüllüğü %89’dan %98’e artırır (25). Difüzyon ağırlıklı MR ve FDG PET/BT’yi karşılaştıran bir sistematik gözden geçirmede patolojik tam yanıt için pozitif prediktif değerler sırasıyla %54 ve %39 olarak bildirilmiştir (26). Genel olarak patolojik yanıtı öngörmede FDG PET/BT’nin yerini değerlendiren meta-analize göre neoadjuvan tedavi sonrası duyarlılık %78, özgüllük %66, pozitif prediktif değer %70, negatif prediktif değer %75 bulunmuştur (27).
Kolorektal kanserin karaciğer metastazlarına yönelik Y-90 mikroküre tedavisi uygulanacaksa öncesinde prognostik açıdan anlamlı ekstrahepatik metastazların ve tedavi sonrası tedaviye metabolik yanıtın değerlendirilmesi için F-18 FDG PET/BT gereklidir. Radyoembolizasyon sonrası metabolik yanıt 4-6 hafta sonra görülebilir. Anatomik yanıtın görülmesi ise 2-3 ayı bulabilir. FDG PET/BT, konvansiyonel görüntülemeye göre yanıtı daha erken değerlendirme imkanı sağlar. Yanıtın erken değerlendirilmesi de ardışık radyoembolizasyon veya başka tedavi planlaması için fırsat sunar. Bu hasta grubunda tedavi öncesi ve tedavi sonrası erken PET/BT görüntüleri progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalımı öngörmede de değerlidir (28, 29, 30, 31, 32).
Kolorektal kanserin tedavisinde kullanılan ilaçlara bağlı kolit, ileit, sarkoidoz benzeri granülomatöz lenf nodları, deri reaksiyonları, kardiyotoksisite, serebellar toksisite gibi birçok yan etki bildirilmiştir (33, 34, 35, 36). Tedavi sonrası PET/BT görüntüleri değerlendirilirken tümörün yanıtı dışında, tüm doku ve organlar dikkatle değerlendirilmeli, olası toksisite bulgusu saptanması durumunda raporda yer verilerek klinisyen uyarılmalıdır.
Anal kanal tümörleri gastrointestinal tümörlerinin yaklaşık %2,8’ini oluşturur (37). HPV-16/18 enfeksiyonu (anal-genital siğiller), riskli cinsel ilişki, servikal/vajinal/vulvar kanser öyküsü, HIV enfeksiyonu ya da tranplantasyon sonrası immünosüpresyon, otoimmün hastalıklar ve sigara bilinen risk faktörleridir.
Histolojik olarak primer anal kanal kanserleri genellikle skuamöz hücreli karsinomdur.
Anal kanalın proksimali kaynaklı tümörler non-keratinize ve daha az diferansiye olma eğilimindedir.
Dentat çizginin distali ve perianal yerleşimli tümörler yüzeyel inguinal lenf nodlarına; dentat çizgi ve proksimali yerleşimli tümörler ise anorektal, perirektal, paravertebral, internal iliak lenf nodlarına drene olurlar. Ancak anal kanalın kompleks lenfatik drenaj sistemi nedeniyle proksimal anal tümörlerinde de yüzeyel inguinal lenf nodu metastazı görülebilir. Erkek cinsiyet, primer tümör çapının 5 cm’den büyük olması ve lenf nodu metastazı kötü prognostik faktörlerdir. SEER veri tabanına göre tanı sırasında anal karsinomların %50’si lokalize, %29 lenf nodu metastatik, %12’si uzak metastatik hastalıktır. Pelvis dışı en sık metastaz alanları karaciğer, akciğer ve ekstrapelvik lenf nodlarıdır (38). AJCC’nin anal kanser için son yayınladığı 9. baskı kılavuza göre güncel TNM evreleri ve prognostik gruplar Tablo 3 ve Tablo 4’de belirtilmiştir.
Anal kanserde primer tümörün saptanmasında ve evrelemesinde FDG PET/BT, BT’den üstün bulunmuştur. Normal popülasyonda anal kanalda ortalama 2,26 (aralık 1,0-6,3) olarak bildirilen maksimum standart tutulum değeri (SUVmaks) değerleri görsel değerlendirmeyi zorlaştırabilir. Geç görüntülerde azalmayan bu fizyolojik tutulumların tümöral tutulumdan ayrımı için karaciğer FDG tutulumu ile kıyaslama önerilir (39, 40).
Anal kanserli hastalarda sıklıkla HIV ve/veya HPV enfeksiyonu görülür. Buna sekonder sıklığı artan proktit, anorektal abseler, anorektal fistül, hemoroidler, kondiloma akuminataya bağlı yoğun FDG tutulumları görülebileceği akılda tutulmalıdır (41, 42).
Rektum kanserinin aksine anal kanserde nodal evrelemede sayı değil, lokasyon önemlidir. NCCN’nin 2024’te yayınladığı kılavuzda BT’de normal boyutlarda lenf nodları olan hastalarda dahi FDG PET/BT ya da ulaşılabilirse PET/MR evreleme için önerilir. F-18 FDG PET/BT’nin nodal evreleme için duyarlılığı %93-99, özgüllüğü %76-93 bildirilmiştir (39, 43). 5 mm’nin altında kalan lenf nodlarında metastatik tutulum sık rapor edilmiştir, bu sebeple lenf nodları değerlendirilirken PET rezolüsyon sınırlılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Enfektif-enflamatuvar hadiselerin sık görüldüğü bu grupta reaktif lenf nodlarını ayırt etmede BT bulguları yardımcı olabilir.
FDG PET/BT, TNM evresinde ise %41’e varan oranda değişikliğe sebep olur (44). Güncel NCCN kılavuzunda cerrahi sadece sfinkteri invaze etmeyen, seçilmiş T1NX; T1N0; T2N0 olgularda sınır-negatif eksizyon ile uygulanır. Non-metastatik ve lenf nodu metastazı bulunan olgular için önerilen primer tedavi mitomisin/5-FU ya da mitomisin/kapesitabinden oluşan kemoterapi ile eş zamanlı RT'dir. FDG PET/BT radyoradyoterapi planında %12,5-59 hastada değişikliğe sebep olarak, tedavi etkinliğini artırır (39).
Uzak metastazları bulunan olgularda kemoterapi, primer tümöre palyatif RT ve uygun hastalarda karaciğer metastazlarının rezeksiyonu/ablasyonu uygulanabilir. Kemoterapide ilk basamakta tercih edilen rejimler karboplatin ve paklitaksel; 5-FU, lökovörin, sisplatin (FOLFCIS); 5-FU, lökovörin, oxaliplatindir (FOLFOX).
Tedavi sonrası değerlendirmede RT’nin neden olduğu enflamasyona sekonder FDG tutulumları pozitif prediktif değeri düşürse de, negatif prediktif değerin yüksek olması ve prognostik değeri nedeniyle FDG PET/BT tedavi yönetimine önemli katkı sağlar (45, 46).
Solid tümörlerin görüntülemesinde ve tedavisinde mikroçevre ve kanser hücreleri iki ana hedeftir. Onkolojik görüntülemede günümüzde en yaygın kullanılan radyofarmasötik hücrenin metabolizmasını hedef alan glukoz analoğu F-18 FDG’dir. Daha yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip, spesifik, aynı zamanda tedavide kullanım potansiyeline sahip ajanlar için çalışmalar sürmektedir.
CEA birçok solid tümörde eksprese edilen, hücre zarı yerleşimli glikoprotein yapıda hücre adezyon molekülüdür. Kolorektal kanserde primer ve metastatik lezyonların %90’ı normal dokuların 60 katı kadar daha fazla CEA eksprese ederler. Bu durum CEA’yı başlangıçta immüno-sintigrafi, daha sonra immüno-PET, yakın gelecekte tedavi için hedef moleküllerden biri kılar. 1989’da Baum ve ark. (47) Tc-99m işaretli anti-CEA monoklonal antikorları ile tümör görüntüleme yaptıkları çalışmada duyarlılık %91, özgüllük %87 bildirilmiştir. Tc-99m, I-131 ve In-111 ile işaretli immünosintigrafi ajanlarını Ga-68, F-18, Cu-64 gibi PET görüntüleme ajanları ile işaretli IMP-228, hT84.66-M5A, TF2, HNI01 molekülleri ile yapılan çalışmalar takip etmiştir. CEA-spesifik PET ajanlarından Ga-68 HNI01 ile yapılan çalışmada görüntülemedeki üstünlüğü ve anti-CEA tedavisine uygun hastaların seçimindeki rolü vurgulanmıştır (48, 49, 50).
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda EGFR’yi hedefleyen cetuximab 2008’den beri tedavide kullanılmaktadır. RAS ve BRAF mutasyon durumlarına göre seçilen hastalardan 1/3’ü muhtemelen değişken farmakokinetiğe bağlı olarak anti-EGFR tedaviden yarar görmez (51, 52). EGFR reseptörünü hedefleyen Zr89-cetuximab, Cu64-PCTA-cetuximab gibi moleküller hem tedavi için uygun hasta seçiminde, yanıt değerlendirmede ve radyonüklid tedavi için potansiyel taşır (53, 54, 55). CEA ve CD8’i (NCT0128423), CEA ve IL2’yi (NCT02350673), CEA ve CAR-T’yi (NCT02349724) hedefleyen bispesifik moleküllerin de tedavideki potansiyeli gösterilmiştir (56).
Mikroçevredeki hedeflerden biri tümör neovasküler yapılarındaki prostat spesifik membran antijeni (PSMA) ekspresyonu olmuştur. Kolorektal tümörlerin neovaskülaritesinde PSMA ekspresyonu bildirilmesine rağmen, Cuda ve ark.’nın (57) 10 metastatik kolorektal kanserli hastanın Ga-68 PSMA PET/BT ile görüntülendiği çalışmada hastaların hiçbirinde Lu-177 PSMA tedavisi için uygun düzeyde tutulum saptanmamıştır (57, 58). Kolorektal nöroendokrin tümörlerde Ga-68 DOTATATE ile görüntüleme, Lu-177 DOTATATE ile tedavi günlük pratiğimize girmiş, nöroendokrin tümörler konumuz dışında tutulmuştur.
Hücre proliferasyonunu gösteren radyofarmasötiklerden F-18 florotimidin ise kolorektal kanserde lezyonları FDG gibi gösterebilmiş, tutulum düzeyleri daha düşük bildirilmiştir (59). Tedaviye yanıtın erken aşamada öngörülmesinin değeri vurgulanmıştır (60).
Mikroçevredeki hedeflerden bir diğeri ise tümör ilişkili fibroblastlardır. Son yıllarda birçok tümör tipinde kullanılmış olan fibroblast aktivasyon protein inhibitörü (FAPİ) bağlı radyofarmasötikler kolorektal tümörlerde de başarıyla kullanılmıştır. F-18 FDG PET’te kolonun değerlendirilmesini kısıtlayan oral antidiyabetiklere ya da enflamasyona sekonder tutulumlar FAPİ PET’te görülmez. Kimi zaman tümörden daha yoğun fokal FDG tutulumu gösteren, kolonoskopik olarak saptanamadığında/patolojik olarak doğrulanamadığında tedavi modalitesinde majör değişikliğe sebep olan benign polipoid lezyonlarda FAPİ tutulumu izlenmediği, benign/malign ayrımında ve ailesel adenomatöz polipozis gibi riskli hastalarda taramada kullanılabileceği tarafımızca bildirilmiştir (61, 62). Kolorektal kanserde Ga-68 FAPİ PET/BT primer tümörün saptamasında (müsinöz tümörler dahil) yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir. Crohn hastalığı gibi fibrozis ile ilerleyen durumlarda hastalığın aktivitesinin değerlendirilmesi için potansiyel bir araçtır, ancak bu tutulumlar onkolojik hasta grubunda yanlış pozitifliklere sebep olabilir (63). Kolorektal kanserde en sık metastaz alanı olan karaciğerde, Ga-68 FAPİ PET/BT’nin düşük arka plan aktivitesi ile lezyon saptama oranı (%96,6), F-18 FDG PET/BT’den (%70,8) yüksektir (64). Lenf nodu metastazlarında ve peritoneal metastazlarda lezyon bazında FDG PET/BT’den daha yüksek saptama oranı bildirilmiştir (65). Yüksek tümör/arka plan oranına sahip olması sebebiyle hem radyoterapi planlamada rehber hem de tedavi için uygun bir radyofarmasötik adayıdır (66).
Günlük Nükleer Tıp pratiğinde görüntüler boyut, hacim, SUVmaks, total lezyon glikolizis, metabolik tümör volümü gibi kısıtlı kantitatif verilerle ve görsel olarak değerlendirilir. Hem gözlemciler arası değişkenlik vardır hem de kullanılmayan veri çok fazladır. Benzer PET/BT görüntülerine sahip iki hastanın tedaviye cevabı ve prognozu aynı olmaz. Görüntülemede elde edilen gizli verilerin işlenmesi ile bunun öngörülmesi hasta tedavilerini kişiselleştirecek, tedavi yanıtlarını iyileştirecektir.
Radyomiks veri karakterizasyon algoritmalarını kullanarak radyolojik görüntülerden çıplak gözle ayırt edilemeyecek tümöral paternler, patolojik-genetik özellikler, prognoz, tedaviye yanıta dair bilgiler sunabilir.
Kolorektal kanserde PET-radyomik uygulama çalışmaları gen mutasyonu öngörme, uzak metastaz varlığı, lenf nodu metastazı varlığı ve prognoz öngörme üzerine yoğunlaşmıştır.
Yüz doksan dokuz kolorektal kanser tanılı olgunun radikal cerrahi ve tedavi öncesi FDG PET/BT görüntülerinin dahil edildiği çalışmada makina-öğrenme modeli lenf nodu metastazlarını deneyimli hekimler tarafından çıkarılan raporlara göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha iyi öngörmüştür (67).
Lv ve ark.’nın (68) 196 kolorektal kanser tanılı hastanın CEA, CA19-9, lenf nodları gibi klinik bulguları ve FDG PET/BT görüntüleri ile progresyonsuz sağkalımı öngörebilen 5 makina-öğrenme modeli yayınlamıştır.
Güncel FDG PET/BT yapay zeka yazılımlarında tüm vücut total tümör yükünü belirlemek bağırsaklardaki fizyolojik FDG tutulumları nedeniyle aşılması gereken bir engeldir (69).
Yakın gelecekte geliştirilecek yazılımlar ve spesifik moleküller ile tek bir PET/BT görüntüsü tüm sorulara yanıt olacaktır.
Sonuç
F-18 FDG PET/BT tüm kısıtlılıklarına rağmen kolorektal ve anal kanal kanserlerinde hem tanıda hem tedaviye yanıt değerlendirmede hem de takipte günümüz için vazgeçilmez bir görüntüleme metodudur. Geliştirilen yeni daha spesifik moleküller, rezolüsyonu artacak PET/BT cihazları ile bu sorunlar çözülecektir. Geliştirilen radyomiks ve yapay zeka uygulamaları ile moleküler görüntülemelerde non-invaziv bir şekilde daha fazla bilgi edinilebilecektir.
