Öz
Medüller tiroid kanseri (MTK), tiroid bezinin parafoliküler C hücrelerinden köken alan ve tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %1-2’sini oluşturan, nadir ancak klinik açıdan özgün bir nöroendokrin malignitedir. Diferansiye tiroid kanserlerinden farklı olarak iyot tutulum özelliği göstermemesi, özgün moleküler sürücü mutasyonlara sahip olması ve daha agresif biyolojik davranış sergileyebilmesi nedeniyle tanıdan tedaviye ve izleme kadar tüm klinik süreçlerde kendine özgü bir yaklaşım gerektirir. Klinik seyri açısından MTK, erken dönemde servikal lenf nodu metastazı yapabilmesi ve hastalığın ilerleyen evrelerinde karaciğer, akciğer ve kemik gibi uzak organlara yayılım gösterebilmesi nedeniyle dikkatli bir evreleme ve yakın izlem gerektirir. Serum kalsitonin ve karsinoembriyonik antijen düzeyleri tanı ve takipte temel biyobelirteçler olarak kullanılmakla birlikte, bu biyokimyasal göstergeler her zaman hastalığın anatomik yayılımını ve tümör yükünü doğru biçimde yansıtmayabilir. Bu nedenle fonksiyonel görüntüleme yöntemleri, hastalığın biyolojik özelliklerinin ve tümör heterojenitesinin değerlendirilmesinde önemli bir tamamlayıcı rol üstlenmektedir. Son yıllarda flor-18 (18F)-dihidroksifenilalanin, 18F-florodeoksiglukoz, ve galyum-68-dodekantetraasetik asit tyr3-oktreotat gibi farklı pozitron emisyon tomografisi radyofarmasötiklerinin klinik kullanıma girmesiyle birlikte MTK’nin metabolik aktivitesi, amin asit metabolizması ve somatostatin reseptör ekspresyonu ayrı ayrı değerlendirilebilir hale gelmiştir. Bu görüntüleme yöntemleri yalnızca lezyon lokalizasyonunu değil, aynı zamanda tümör agresifliğini ve hedefe yönelik tedavilere uygunluğunu da ortaya koyarak kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkı sağlamaktadır. Bu derlemede, MTK’de fonksiyonel görüntüleme yöntemlerinin kullanımına ilişkin güncel ve kanıta dayalı öneriler sunularak klinik uygulamalarda standardizasyonun sağlanması amaçlanmıştır.
Giriş
Medüller tiroid kanseri (MTK), tiroidin parafoliküler C hücrelerinden gelişen, moleküler patogenezi ve biyolojik davranışıyla iyi diferansiye tiroid kanserlerinden belirgin farklılıklar gösteren nöroendokrin bir malignitedir. Kendine özgü biyolojik özellikleri ve klinik seyri nedeniyle tanı ve tedavide diğer tiroid kanserlerinden farklı bir yaklaşım gerektirir. Son yıllarda flor-18-dihidroksifenilalanin (18F-DOPA), 18F-florodeoksiglukoz (18F-FDG), ve galyum-68-dodekantetraasetik asit tyr3-oktreotat (68Ga-DOTATATE) gibi farklı pozitron emisyon tomografisi (PET) ajanlarıyla yapılan PET/bilgisayarlı tomografi (BT) görüntülemeleri, MTK’nin biyolojik davranışının daha kapsamlı biçimde değerlendirilmesini mümkün kılmış ve klinik yönetim stratejilerinde önemli değişikliklere yol açmıştır.
Amaç
Bu derlemenin amacı, mevcut literatür ve uluslararası rehberler ışığında, tanıdan izleme kadar uzanan klinik süreçlerde kullanılan fonksiyonel görüntüleme yöntemlerine ilişkin güncel ve kanıta dayalı öneriler sunmak; böylece klinisyenler için hasta yönetiminde standardizasyonu sağlamak ve karar verme süreçlerinde nükleer tıp hekimlerine yol gösterici olmak amaçlanmıştır. Bu amaçla, Amerikan Tiroid Derneği (ATA, 2015), Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği (ESMO, 2019), Avrupa Nükleer Tıp Derneği (EANM, 2020) ve Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı tarafından yayımlanan klinik kılavuzlar ile güncel bilimsel literatürün kapsamlı değerlendirilmesi temel alınarak, derneğimizin güncel önerileri oluşturulmuştur.
Genel Bilgiler
Parafolliküler C hücrelerinden kaynaklanan MTK, kalsiyum homeostazının sürdürülmesinde görev alan ve osteoklast aktivitesini baskılayan kalsitonin (KT) sekresyonu ile karakterize bir tümördür (1). Tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %2-4’ünü oluşturmasına karşın tiroid kanserine bağlı mortalitenin yaklaşık %14’ünden sorumludur. Olguların yaklaşık %75’i sporadik olup, genellikle 40-60 yaşlarında, tek taraflı, soliter ya da multinodüler nodül şeklinde görülür; bilateral tutulum nadirdir. Olguların yaklaşık %25’ini oluşturan kalıtsal MTK, genellikle daha erken yaşta ortaya çıkar; sıklıkla multifokal ve bilateral tutulum gösterir ve rearranged during transfection (RET) protoonkogenindeki germline mutasyonlarla ilişkilidir. Kalıtsal MTK üç ana klinik sendrom altında incelenir (Tablo 1) (2,3).
İyi diferansiye tiroid kanserlerine kıyasla daha kötü prognozlu olup, 5 yıllık sağkalım evre I-III’te %93 iken evre IV’te %28’e geriler; tanı anında %30-60 oranında servikal lenf nodu metastazı (N1) saptanır. Total tiroidektomi ve boyun diseksiyonu, tek küratif tedavi seçeneği olarak kabul edilmektedir. Ancak agresif cerrahiye rağmen, hastaların %40’ında ölçülebilir KT düzeyleriyle gösterilen persistan hastalık saptanmakta ve postoperatif KT düzeyi negatif olan hastaların ise yaklaşık %10’unda daha sonra tümör nüksü gelişmektedir (4,5). Başlangıç cerrahisinde lenf nodu diseksiyonunun optimal kapsamı konusunda görüş birliği bulunmamakla birlikte, santral kompartmanda metastaz sıklığının yüksek olması nedeniyle profilaktik santral boyun diseksiyonu çoğu olguda total tiroidektomi ile birlikte standart yaklaşım olarak uygulanmaktadır. Klinik veya radyolojik olarak N1 (cN1) saptanan hastalarda, ipsilateral lateral boyun diseksiyonu santral diseksiyona ek olarak uygulanmalıdır. Kontralateral boyun diseksiyonu ise rutin olarak önerilmemekle birlikte, yüksek KT düzeylerinin (>200 pg/mL) varlığında, primer tümörün ileri evre (T3-T4) olması veya kontralateral boyunda şüpheli lenf nodu varlığı durumlarında bireysel olarak değerlendirilmelidir (6,7).
Hastalığın prognozunu genetik özellikler, serum KT, karsinoembriyonik antijen (CEA) düzeyleri ile bunların iki katına çıkma süreleri, histopatolojik bulgular, metastatik tutulumun varlığı belirler. Uzak metastazlar hastaların %10-15’inde ilk tanı anında saptanır ve tipik olarak mediasten, akciğerler, karaciğer ve kemikte görülür. Uzak metastazda tedavi seçenekleri sınırlıdır; çünkü MTK, radyoiyot tutmaz ve kemoterapi ile radyoterapiye düşük yanıt verir. Günümüzde tirozin kinaz inhibitörleri, yüksek seçiciliğe sahip RET inhibitörleri, radyonüklid tedaviler ve immünoterapi gibi yenilikçi yaklaşımlar üzerine çalışmalar sürmektedir. Hastalığın heterojen klinik seyri tanı ve evrelemede multidisipliner bir yaklaşım gerekli kılmaktadır. Biyokimyasal belirteçler ve genetik analizler hastalığın varlığını ve biyolojik davranışını ortaya koyarken, ileri görüntüleme yöntemleri, tümörün lokal ve sistemik yayılımının değerlendirilmesinde merkezi bir rol oynamaktadır (8).
Serum Tümör Belirteçleri
KT başlıca parafolliküler C hücreleri tarafından salgılanan, son derece hassas ve özgül bir biyobelirteç olup, hastaların tanı, prognoz ve takibinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Postoperatif dönemde KT ve CEA ölçümü büyük önem taşımaktadır; çünkü bu biyobelirteçler rezidüel hastalığın, nüksün ve tümör hacminin göstergesi olabilir. Total tiroidektomi sonrasında C-hücreleri tamamen ortadan kaldırıldığı için fizyolojik olarak ölçülebilir düzeyde KT üretimi beklenmez. Cerrahi sonrası, tespit edilemeyen bazal KT düzeyleri kalıcı hastalıksız sağkalım için güçlü bir prognostik belirteçtir. Preoperatif düşük KT düzeyleri (<20 pg/mL) nodal metastaz riskinin minimal olduğunu gösterirken, artan KT konsantrasyonları metastatik tutulumun kapsam ve yayılım derecesiyle yakından ilişkilidir (9). ATA ve ESMO kılavuzlarına göre, belirgin KT yüksekliği (≥400-500 pg/mL) artmış tümör yükü ve uzak metastaz olasılığını düşündürür; bu nedenle ileri düzey görüntüleme yöntemleri önerilmektedir. Postoperatif KT düzeyleri <10 pg/mL olan hastalar biyokimyasal remisyon olarak değerlendirilir ve bu hastalarda 10 yıllık sağkalım oranı %97,7 olarak bildirilmektedir. Sınırlı N1 bulunan ve preoperatif KT düzeyi hafifçe artmış hastalarda, postoperatif dönemde KT seviyeleri genellikle bir hafta içinde eşik değer altına geriler. Yaygın hastalığı ve yüksek preoperatif KT düzeyleri olan olgularda KT’nin nadir düzeye ulaşması 12 haftaya kadar uzayabildiğinden, postoperatif 3. ay KT değerlendirmesi için optimal kabul edilir; görüntüleme stratejileri postoperatif KT düzeylerine göre belirlenir. Postoperatif dönemde KT düzeylerine göre önerilen görüntüleme yaklaşımları Tablo 2’de özetlenmiştir (6,10,11).
CEA, embriyonik dönemde gastrointestinal sistem mukozasında eksprese edilen, erişkin dönemde ise düşük düzeylerde bulunan bir glikoprotein onkofetal tümör belirtecidir. KT ile birlikte MTK’nin başlıca biyokimyasal belirteçlerinden biridir. Her ne kadar spesifik bir tümör belirteci olmasa da, nüks ve progresyonun saptanmasında önemli bir tamamlayıcı test olarak kabul edilmektedir. CEA, MTK’ye özgül olmamakla birlikte adenokarsinomlar, sigara kullanımı ve bazı benign durumlarda da artış gösterebilir. KT düzeyleri stabil veya düşük seyrederken CEA’daki belirgin yükselme, tümör dediferansiyasyonu ile ilişkili olup agresif biyolojik davranış ve kötü prognoza işaret eder. Özellikle cerrahi sonrası rezidüel hastalığı olan olgularda, KT ve CEA’nın iki katına çıkma süreleri önemli prognostik göstergelerdir. KT iki katına çıkma süresi (KT-DT) ≥6 ay olan hastalarda 5 ve 10 yıllık sağkalım sırasıyla %92 ve %37 iken, KT-DT’nin kısa olması belirgin kötü prognozla ilişkilidir ve bu grupta sağkalım oranları %25 ve %8’e düşmektedir (12,13).
Görüntüleme Yöntemleri
Günümüzde MTK’nin evrelemesinde, tedaviye yanıt değerlendirmede ve nüks/metastaz takibinde farklı morfolojik ve fonksiyonel görüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır. Hastalığın biyolojik davranışı ve evresine göre seçilen uygun görüntüleme stratejisi, cerrahi planlamaya rehberlik ederken tedavi sonrası dönemde nüks veya progresyonun erken saptanmasını sağlar. Ultrasonografi (US), BT ve manyetik rezonans (MR) gibi konvansiyonel yöntemlere ek olarak, tümörün fonksiyonel özelliklerini hedefleyen PET/BT teknikleri farklı hastalık evrelerinde tamamlayıcı bilgiler sunarak tanısal doğruluğu artırır. Postoperatif KT >150 pg/mL olan veya KT/CEA yarılanma süreleri kısa hastalarda, olası metastazların erken saptanması için US, BT, MR ve gerektiğinde PET/BT (18F-FDOPA, 68Ga-SSA, 18F-FDG) ile ayrıntılı değerlendirme önerilmektedir. MTK’de hem preoperatif hem de postoperatif dönemde sık kullanılan görüntüleme modaliteleri ve bu yöntemlerin spesifik kullanım alanları Tablo 3’te sunulmuştur (6,10,14,15).
Geleneksel Radyolojik Görüntüleme
Boyun US: Operatöre bağımlı olmakla birlikte, tiroid nodüllerinin morfolojik değerlendirilmesi ve servikal lenf nodu metastazlarının saptanmasında ilk basamak ve tercih edilen yöntemdir. Sporadik MTK’ler çoğunlukla asemptomatik, tek bir tiroid nodülü şeklinde izlenir ve C hücrelerinin üst pol ağırlıklı dağılımına bağlı olarak nodüller genellikle üst kutupta yerleşir. MTK’yi düşündüren özgül bir nodül özelliği bulunmamakla birlikte, çoğu MTK hipoekojen ve solid tiroid nodülü şeklinde izlenir. Cerrahi öncesi lenf nodu metastazlarını saptamak ve uygun cerrahi yaklaşımı belirlemek için kritik öneme sahiptir. Preoperatif boyun metastazlarının saptanmasında US, BT’ye kıyasla daha yüksek duyarlılık ve tanısal doğruluk sunar. Bu nedenle kılavuzlar, MTK tanısı alan hastalarda santral ve lateral kompartmanları kapsayan ayrıntılı preoperatif boyun US’yi önermektedir. Ancak derin yerleşimli mediastinal, torakal ve bazı küçük lezyonların saptanmasında duyarlılığı sınırlıdır (16).
BT/MR Görüntüleme: KT düzeyinin >500 pg/mL olması veya CEA düzeylerinin yüksek bulunması durumunda, kontrastlı boyun BT ve toraks BT ile birlikte karaciğer MR veya dinamik karaciğer BT yapılması önerilmektedir. Akciğer metastazlarının değerlendirilmesinde, yüksek çözünürlüklü çok kesitli helikal BT tercih edilen yöntemdir. Kontrastlı BT, tümörün trakea, özofagus ve büyük damarlar gibi komşu yapılarla ilişkisini ayrıntılı biçimde ortaya koyarak cerrahi planlamada temel rol oynar ve mikronodüler akciğer metastazlarının saptanmasındaki üstünlüğü nedeniyle sistemik evrelemede vazgeçilmezdir. MR görüntüleme, boyun ve mediastinal değerlendirmede BT’ye belirgin bir üstünlük sağlamamakla birlikte, santral sinir sistemi, infiltratif yumuşak doku ve kemik iliği tutulumlarının değerlendirilmesinde ön plandadır. Karaciğerde benign lezyonların yüksek prevalansı, metastatik odakların ayırıcı tanısını güçleştirmektedir. Bu bağlamda, hepatobiliyer kontrast ajanları ve difüzyon ağırlıklı görüntüleme teknikleriyle yapılan MR, özellikle <1 cm boyutlu veya belirsiz karakterdeki lezyonların saptanması ve karakterizasyonunda BT’ye kıyasla daha yüksek duyarlılık ve özgüllük sunmakta olup, karaciğer metastazlarının değerlendirilmesinde tercih edilen yöntemdir (17).
Konvansiyonel görüntüleme yöntemleri tümörün anatomik yerleşimi, boyutu ve komşu yapılara uzanımı hakkında değerli bilgiler sağlasa da metabolik aktivite gösteren fakat yapısal olarak belirginleşmemiş erken metastatik odakların saptanmasında sınırlı duyarlılık göstermektedir. Bu nedenle, özellikle minimal rezidüel hastalığın, biyokimyasal nüksün veya uzak metastazların doğru lokalizasyonu ve kapsamlı evrelendirilmesi amacıyla, fonksiyonel görüntüleme yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır.
Fonksiyonel-Moleküler Görüntüleme
Patofizyolojik değişiklikleri morfolojik bulgulardan daha erken ve invaziv olmayan bir şekilde saptayabilmektedir. Tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografi (SPECT)/BT, PET/BT ve PET/MR gibi hibrit görüntüleme yöntemleri tek seansta hem fonksiyonel hem de anatomik bilgi sunarak tanı ve tedavi planlamasında önemli avantajlar sağlar. Teknesyum-99m (V) dimerskapto sukinik asit, 111indiyum- veya 99mteknesyum ile işaretlenmiş somatostatin analogları, radyoiyotlu metaiyodobenzilguanidin ve radyo-işaretli anti-CEA antikorları gibi SPECT radyofarmasötikleri kullanılarak yapılan tüm vücut sintigrafileri, geçmiş yıllarda yaygın şekilde kullanılmış olsa da, PET görüntülemeye kıyasla yeterince duyarlı değildir (18,19).
PET/BT görüntüleme, hastalığın biyolojik davranışını değerlendirme kapasitesi sayesinde hem tanısal doğruluk hem de prognostik öngörü bakımından giderek daha fazla kabul görmektedir. ATA ve EANM kılavuzları, primer evrelemede PET/BT’nin rutin kullanımını önermemekte; PET/BT özellikle tedavi sonrası tümör belirteçlerinde yükselme saptanan ve nüks ya da metastaz şüphesi bulunan hastalarda klinik önem kazanarak görüntüleme algoritmasına dahil edilmektedir. MTK’de kullanılan başlıca PET ajanlarının hedefleri, klinik kullanım alanları ile avantaj ve sınırlılıkları Tablo 4’te özetlenmiştir (6,10,20,21,22).
MTK’nin mikrometastatik yayılım eğilimi, yüksek duyarlılıklı görüntüleme gereksinimini artırmakta; PET/BT gibi ileri moleküler yöntemler, nüks ve metastatik hastalığın saptanmasında giderek daha önemli hale gelmektedir.
18F-FDOPA PET/BT Görüntüleme
18F-FDOPA, nöroendokrin tümörlerin karakteristik özelliklerinden biri olan aminoasit öncüllerinin tutulumu, dekarboksilasyonu ve depolanma kapasitesini değerlendirmede kullanılan bir PET radyofarmasötiğidir. Bu radyofarmasötiğin, aromatik ve dallı zincirli aminoasitlerin taşınmasından sorumlu L-tipi aminoasit taşıyıcıları (LAT-1 ve LAT-2) aracılığıyla hücre içine alındığı, ardından aromatik L-amino asit dekarboksilaz (AADC) enzimi tarafından dekarboksile edilerek 18F-dopamine dönüştüğü ve bu şekilde hücre içinde tutulduğu kabul edilmektedir. MTK hücrelerinde diğer nöroendokrin tümörlerde olduğu gibi hem LAT ekspresyonunun hem de AADC aktivitesinin artmış olması, 18F-FDOPA’nın tümör lezyonlarında artmış tutulumu ile sonuçlanır (23,24). MTK’nin nöroendokrin fenotipini yansıtan en önemli moleküler görüntüleme yöntemlerinden biri olarak öne çıkmaktadır. Özellikle iyi diferansiye, yavaş seyirli ve biyokimyasal olarak aktif hastalıkta yüksek tanısal performans sağlamaktadır. Mevcut ATA ve EANM kılavuzlarında, primer evrelemede 18F-FDOPA PET/BT’nin rutin kullanımı önerilmemektedir. Bununla birlikte, preoperatif yüksek KT düzeylerine (>500-1000 pg/mL) sahip, lokal ileri hastalık veya uzak metastaz şüphesi bulunan seçilmiş olgularda, ek bilgiler sağlayabileceğine dair literatürde sınırlı ancak dikkat çekici veriler mevcuttur. Preoperatif yüksek bazal ve uyarılmış KT düzeyine sahip 32 MTK hastasında primer evreleme amacıyla yapılan bir çalışmada, 18F-FDOPA PET/BT primer tümörü büyük çoğunlukla saptamış ve santral ile lateral lenf nodu metastazlarının belirlenmesinde sırasıyla %53 ve %73 duyarlılık göstermiştir (25). Cerrahi sonrası biyokimyasal persistan veya nüks hastalıkta, KT düzeyi 150-500 pg/mL’nin üzerinde olan olgularda 18F-FDOPA PET/BT’nin duyarlılığı belirgin artmakta; özellikle lenf nodu, karaciğer ve kemik metastazlarının saptanmasında yüksek tanısal performans göstermektedir (26).
Bu yüksek tanısal performansın elde edilebilmesi için, doğru çekim protokolleri ve hem erken hem de geç faz görüntülemenin önemi vurgulanmaktadır. Erken faz görüntüler (10-20. dakika), tümör dokusuna aktif amino asit taşınımını gösterirken, geç faz görüntüler (yaklaşık 60. dakika) dekarboksilaz aktivitesine bağlı olarak radyofarmasötiğin kalıcı tutulumu ile tümörün metabolik aktivitesini ortaya koyar. Bu çift zamanlı değerlendirme, özellikle nörendokrin tümörlerde ve MTK’de tanısal doğruluğu artırır (27). Erken faz görüntülerde lezyonlar çoğunlukla daha belirgin olup bazı odaklar yalnızca bu fazda saptanabilmektedir. Ancak lezyon saptama performansı açısından çalışmalar arasında belirgin bir heterojenlik bulunmaktadır. En uygun çekim zamanının incelendiği bir çalışmada; ultra-erken (2-5 dakika) ve erken (5-10. dakika) faz görüntülerde lezyon kontrastı ve belirginliğinin geç faza (40-45. dakika) göre anlamlı derecede daha yüksek olduğu, geç fazda ise sinyal/gürültü oranının ortalama %40-50 azaldığı bildirilmiştir (28). EANM kılavuzuna göre, tüm vücut görüntülemenin yanı sıra, boyun bölgesine odaklanmış erken görüntüleme (enjeksiyondan 15 dakika sonra) önerilmektedir. Aynı zamanda lokal invaziv hastalık veya vasküler invazyon şüphesi bulunan seçilmiş olgularda PET/kontraslı BT kullanımını önermektedir.
Küçük hacimli MTK lezyonları ile tümör diferansiyasyonundaki azalma, 18F-FDOPA’nın yanlış negatif sonuçlarının başlıca nedenleri arasında yer almaktadır. Buna karşılık, nüks MTK’de yanlış pozitif bulgular oldukça nadirdir. Kanıta dayalı verilere göre, 18F-FDOPA’nın nüks MTK’da tespit oranı %72’dir. KT için 150 pg/mL eşik değeri, 18F-FDOPA PET/BT’nin duyarlılığını belirleyen kesin bir sınır olarak değil, yeniden cerrahi girişimin zamanlaması açısından klinik olarak anlamlı bir gösterge olarak değerlendirilmelidir. Serum KT düzeyi daha düşük olan olgularda yeniden cerrahi planlanıyorsa, 18F-FDOPA PET/BT’nin kullanımı bireysel bazda değerlendirilebilir. Genel olarak, 18F-FDOPA PET/BT’nin hasta başına saptama oranının %60-70 arasında olduğu ve bu oranın serum KT düzeyleri ile tümör biyolojisine güçlü şekilde bağlı olduğu bildirilmektedir. Başlıca kısıtlılığı, düşük uzaysal çözünürlüğü nedeniyle bir santimetreden küçük lenf nodlarını olduğundan az göstermesidir. Bununla birlikte, tüm vücut MRG ve tüm vücut BT’ye kıyasla daha iyi performans gösterdiği bildirilmiştir. 18F-FDOPA ve 18F-FDG’nin tamamlayıcı özellikler sergilediğini; hastanın biyokimyasal profili ve klinik seyri temel alınarak bu yöntemlerin seçici veya ardışık biçimde kullanılmasının tanısal doğruluğu anlamlı ölçüde artırabileceğini belirtmişlerdir (14,29).
18F-FDOPA PET/BT, tüm vücut MR, BT ve 18F-FDG PET/BT ile karşılaştırıldığında çalışmalarda 18F-FDOPA PET/BT’nin, tüm vücut MR dahil diğer görüntüleme yöntemlerine kıyasla daha yüksek duyarlılık gösterdiği bildirilmiştir. Erken görüntüleme protokolü uygulandığında, 18F-FDOPA PET/BT’nin, KT düzeyi <150 pg/mL ve ≥150 pg/mL olan hastalarda hastalığı sırasıyla %33 ve %90 oranında saptayabildiği; buna karşın geç görüntülemenin tanısal katkısının sınırlı olduğu ifade edilmiştir (30).
MTK’nin değerlendirilmesinde giderek ilgi çeken bir diğer konu, PET/MR görüntülemenin PET/BT’ye kıyasla sunabileceği potansiyel avantajlardır. PET/MR, PET ile elde edilen fonksiyonel ve metabolik bilgileri, MR görüntülemenin sağladığı üstün yumuşak doku kontrast çözünürlüğü ile entegre eder. Bu hibrit yaklaşım, özellikle karaciğer parankimi içinde yer alan küçük veya düşük kontrastlı MTK metastazlarının saptanmasında, farklı radyofarmasötiklerle gerçekleştirilen PET/BT incelemelerine kıyasla tanısal üstünlük sağlayabilir. Bununla birlikte, MTK’de PET/MR kullanımına ilişkin klinik deneyim ve kanıt düzeyi halen sınırlıdır.
18F-FDG PET/BT Görüntüleme
Tümörün glikolitik aktivitesini yansıtan bir görüntüleme yöntemi olup; özellikle yüksek proliferasyon indeksine sahip, kötü diferansiye ve biyolojik olarak agresif seyirli MTK lezyonlarının değerlendirilmesinde klinik açıdan önemli bilgiler sağlamaktadır. Genellikle indolent seyirli MTK, 18F-FDG’ye düşük afinite gösterdiğinden, rutin ilk basamak görüntüleme yöntemi olarak önerilmemektedir (31,32). Bununla birlikte, KT ve/veya CEA düzeylerinde yükselme saptanan ancak konvansiyonel görüntüleme yöntemleriyle lezyon lokalize edilemeyen hastalarda; kısa KT veya CEA ikiye katlanma süresi (<6-12 ay), yüksek tümör yükü, hızlı klinik progresyon ya da kötü diferansiyasyon varlığında, 18F-FDG PET/BT seçilmiş olgularda tedavi yanıtı ve hastalık progresyonunun değerlendirilmesinde yararlı bir araç olarak kullanılmaktadır. Kanıta dayalı veriler ışığında, 18F-FDG ile yapılan hasta bazlı analizlerde nüks MTK’nin saptanma oranının yaklaşık %56 ile sınırlı kaldığı bildirilmektedir (14,33).
FDG, tümör hücrelerindeki artmış glikolitik aktiviteyi hedefleyen bir görüntüleme ajanı olmakla birlikte, tümöre özgül değildir. Enfeksiyon, enflamasyon, granülomatöz hastalıklar ve doku iyileşmesi gibi benign süreçlerde de artmış FDG tutulumu gösterebilir ve yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir (34).
Aynı zamanda önemli bir prediktif ve prognostik değer taşımakta; hastaların sağkalım riskini belirleyebilmekte ve ilerleyici hastalığı stabil hastalıktan ayırt edebilmektedir. Bunun yanında, FDG tutulumu metastatik MTK’de radyoimmünoterapi veya tirozin kinaz inhibitörlerine verilen tedavi yanıtıyla ilişkili bağımsız bir prediktif faktördür. FDG-PET/BT, progresif hastalığı tespit etmede etkili bir yöntemken, 18F-FDOPA, tümör yükünü saptamada daha yüksek duyarlılığa sahiptir. Bu iki yöntem, birbirini tamamlayıcıdır ve birlikte kullanıldığında daha kapsamlı bir değerlendirme sağlar. Total tiroidektomi sonrası serum KT düzeyleri yüksek olan MTK hastalarında yapılan retrospektif bir çalışmada, 18F-FDG PET/BT’nin rezidüel, rekürren veya metastatik hastalığı saptamadaki genel duyarlılığı %62 olarak bildirilmiştir. Duyarlılığın, KT >1.000 pg/mL olan olgularda %78’e yükseldiği, buna karşılık <500 pg/mL olan hastalarda yöntemin tanısal performansının sınırlı kaldığı gösterilmiştir (35).
68Ga-Somatostatin Analogları PET/BT Görüntüleme
Somatostatin reseptör (SSTR) bazlı görüntüleme, MTK’nin biyolojik özelliği olan SSTR ekspresyonunu hedef alır. MTK’ler hücre yüzeylerinde çeşitli SSTR alt tiplerini eksprese ederler. Bu alt tipler arasında SSTR2 ve SSTR5 klinik olarak en fazla öneme sahip olup, diğer alt tipler (SSTR1, SSTR3) de bazı olgularda eksprese edilebilir. Özellikle 68Ga-DOTATATE PET/BT, SSTR2’ye yüksek afinite gösterir ve tutulum yoğunluğu, tümörün SSTR ekspresyon düzeyi ile doğru orantılıdır (36,37). Bu özellik, nüks veya metastatik MTK odaklarının saptanmasında yüksek duyarlılık sağlar ve aynı zamanda peptid reseptör radyonüklid tedaviye uygunluğu belirlemede yol gösterici olur. SSTR ekspresyonunun heterojen olması nedeniyle, bazı agresif veya dediferansiye tümörlerde tutulum azalabilir; bu durum, görüntüleme ve tedavi planlamasında tamamlayıcı yöntemlerin önemini ortaya koyar. 68Ga-DOTA-peptit PET/BT’nin 18F-FDOPA veya 18F-FDG PET/BT’ye göre belirgin bir avantajı, “teranostik” değeridir.
68Ga-DOTATATE PET/BT ile 18F-FDOPA PET/BT’nin doğrudan karşılaştırıldığı bir çalışmada, 68Ga-DOTATATE PET/BT’nin duyarlılığının 18F-FDOPA PET/BT’ye benzer olduğu; ancak özgüllük ve genel tanısal doğruluk açısından 18F-FDOPA PET/BT’nin üstün olduğu bildirilmiştir. Çalışmada ayrıca, bölgesel lenf nodu ve karaciğer metastazlarının saptanmasında 18F-FDOPA'nın üstün olduğu, buna karşın kemik metastazlarının değerlendirilmesinde 68Ga-DOTATATE PET/BT’nin daha yüksek duyarlılık gösterdiği ortaya konmuştur (38).
68Ga-DOTATATE PET/BT ile 18F-FDG PET/BT’nin karşılaştırıldığı bir diğer retrospektif çalışmada, rekürren MTK’nin saptanmasında DOTATATE PET/BT için %72,2, FDG PET/BT için ise %77,8 duyarlılık bildirilmiş; iki yöntem arasında genel lezyon saptama oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Ayrıca, her iki yöntemin saptadığı metastaz bölgelerinde uyumsuz lezyonlar bulunduğu ve bazı metastazların yalnızca tek bir yöntemle görüntülenebildiği ortaya konmuştur. Bu bulgular doğrultusunda, MTK rekürrensinin değerlendirilmesinde kombine veya tamamlayıcı görüntüleme yaklaşımının klinik açıdan daha uygun olabileceği sonucuna varılmıştır (39).
Genel olarak, 68Ga-DOTATATE PET/BT’nin tekrarlayan MTK’yi saptamadaki duyarlılığı, SSTR ekspresyonunun MTK’de değişkenlik göstermesi nedeniyle, iyi diferansiye pulmoner ve gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörler gibi diğer nöroendokrin tümörlere kıyasla daha düşüktür. Bununla birlikte, serum KT düzeyi yüksek olan hastalarda anlamlı derecede artmaktadır.
68Ga-FAPİ PET/BT Görüntüleme
Fibroblast aktivasyon proteini inhibitörü (FAPİ), kanserle ilişkili fibroblastlarda aşırı düzeyde eksprese edilen fibroblast aktivasyon proteinini hedefleyen küçük moleküllü ligandlardır. Bu yaklaşım, doğrudan tümör hücreleri yerine tümörün büyümesi, invazyonu ve metastatik potansiyelinde kilit rol oynayan stromal fibroblastları hedeflemesi nedeniyle, özellikle desmoplastik tümörlerde yüksek tümör-arka plan kontrastı ile görüntüleme olanağı sağlamaktadır. Çeşitli kanser türlerinde gösterdiği belirgin ve seçici tutulum özellikleri mevcut görüntüleme yöntemlerini hem tamamlayan ve bazı klinik durumlarda güçlü bir alternatif sunan yenilikçi bir tanısal ajan olarak dikkat çekmektedir (40,41). Belirgin stromal reaksiyon içeren MTK gibi tümörlerde, 18F-FDG PET/BT’nin duyarlılığının sınırlı kaldığı olgularda daha belirgin lezyon tutulumu sağlaması; düşük arka plan aktivitesi ve hızlı farmakokinetik özellikleri sayesinde umut vadeden bir alternatif görüntüleme yöntemi olarak öne çıkarmaktadır. Bu avantajları nedeniyle FAPİ-PET’in MTK’deki tanısal değerini araştıran çalışmalar da giderek artmaktadır.
68Ga-FAPİ PET/BT ile 18F-FDG PET/BT’nin karşılaştırıldığı bir çalışmada, 50 MTK hastasında hasta-bazlı saptama oranının FAPİ PET/BT için %98, FDG PET/BT için ise %66 olduğu; saptanan toplam lezyon sayısının sırasıyla 643 ve 190 olarak bulunduğu bildirilmiştir. Ayrıca, FAPİ PET/BT’de ölçülen ortalama SUVmax değerlerinin FDG PET/BT’ye kıyasla belirgin derecede daha yüksek olduğu (11,71±9,16 karşı 2,55±1,73) ve histopatoloji ile doğrulanan lezyonlarda tanısal doğruluğun FAPİ PET/BT lehine anlamlı ölçüde üstün olduğu (%96,7 karşı %43,3) gösterilmiştir. FAPİ PET/BT hastaların %32’sinde tedavi stratejisini, %66,7’sinde ise cerrahi planlamayı değiştirdiği de rapor edilmiştir (42).
68Ga-FAPİ PET/BT ile 68Ga-DOTATATE PET/BT karşılaştırıldığı bir çalışmada hasta bazlı analizde tanısal duyarlılık 68Ga-FAPİ için %81, SSTR görüntüleme için ise %88 olarak saptanmıştır. Buna karşın lezyon bazlı analizde, özellikle servikal ve mediastinal lenf nodları ile karaciğer metastazlarının saptanmasında 68Ga-FAPİ’nin doğruluk oranının SSTR görüntülemeye kıyasla belirgin derecede daha yüksek olduğu gösterilmiştir (servikal lenf nodları: %91,9’a karşı %50; mediastinal lenf nodları: %94,9’a karşı %54,4; karaciğer metastazları: %57,4’e karşı %7,3). Ayrıca, hastaların %31’inde FAPİ PET ile saptanan karaciğer lezyonlarında SSTR tutulumu izlenmemiş, bu olguların üçünde MRG ile metastaz doğrulanmış, ikisinde ise lezyonların hemangiom olduğu gösterilmiştir. Sonuç olarak, FAPİ PET’in rekürren MTK hastalarında metastazların saptanmasında umut verici sonuçlar sunduğunu ve özellikle karaciğer ile kemik metastazlarının tespitinde SSTR PET’e kıyasla üstün duyarlılık ve doğruluk gösterdiğini bildirmişlerdir (43).
68Ga-PSMA PET/BT Görüntüleme
Prostat spesifik membran antijen (PSMA), prostat kanseri hücrelerinde yüksek seviyede bulunmasının yanı sıra, farklı solid tümörlerde de eksprese edilebilmektedir; özellikle tümör mikroçevresinde oluşan yeni damar yapılarının endotel hücrelerinde belirgin şekilde lokalize olması, PSMA’yı sadece tümör hücrelerinin değil, tümör vaskülarizasyonunun da hedeflenmesine olanak sağlayan önemli bir biyobelirteç haline getirmektedir. Bu özellik, 68Ga-PSMA PET/BT’yi, biyokimyasal olarak aktif olmasına rağmen klasik görüntüleme yöntemleriyle lezyon saptanamayan olgularda bir tamamlayıcı araç haline getirir. PSMA PET/BT, metastatik lezyonların saptanması ve tümör yayılım paterninin ayrıntılı biçimde ortaya konmasında değerli bilgiler sunmakla birlikte, mevcut kanıtlar ışığında güncel klinik pratikte rutin kullanımından ziyade seçilmiş ve özgül hasta gruplarında tercih edilen bir görüntüleme yöntemi olarak konumlanmaktadır (44,45).
Total tiroidektomi sonrası serum KT ve/veya CEA yüksekliği olan 12 MTK hastayı kapsayan bir çalışmada da hem 68Ga-PSMA PET/BT hem de 18F-FDG PET/BT uygulanmış; immünohistokimyasal analizle PSMA ekspresyonuda değerlendirilmiştir. Tüm lezyon bazlı analizde PSMA PET ile saptama oranı %100 (8/8), hasta bazlı analizde ise %36,4 (4/11) iken; FDG PET/BT için bu oranlar sırasıyla %12,5 (1/8) ve %9,1 (1/11) olmuştur. İmmünohistokimyada ise hastaların %55’inde (6/11) tümör neovaskülaritesinde PSMA ekspresyonu saptanmıştır. Bu veriler ışığında, PSMA PET/BT’nin MTK’de, özellikle klasik görüntüleme yöntemleri ile lezyon saptanamayan veya metastaz/ rekürrens değerlendirilmesinde, 18F-FDG PET/BT’ye kıyasla daha yüksek duyarlılık sunduğunu rapor etmişlerdir (46).
Diğer PET Ajanları
Önemli bir hasta grubunda 18F-FDOPA, 18F-FDG ve 68Ga-DOTA-peptit PET/BT görüntülemelerinin hepsi negatif sonuç verebilmektedir. Bu nedenle, yukarıda bahsedilenlerin dışında başka PET radyofarmasötiklerinin de MTK’de kullanımı araştırılmıştır. Radyoaktif işaretli anti-CEA antikorlarıyla yapılan PET/BT (immüno-PET/BT) üzerine umut verici sonuçlar mevcuttur. Bu yöntem, PET/BT’nin yüksek duyarlılığı ve çözünürlüğünü monoklonal antikorların özgüllüğüyle birleştiren bir tekniktir. Güncel çalışmalar, immüno-PET/BT’nin metastatik MTK lezyonlarının saptanmasında etkili bir yöntem olduğunu ve akciğer dışında, metastazların ortaya konulmasında diğer PET/BT teknikleri ve morfolojik görüntüleme yöntemlerine göre daha yüksek duyarlılığa sahip olduğunu göstermektedir. İmmüno-PET, MTK tanısında kullanılabilecek bir görüntüleme aracı olmasının yanı sıra, radyoimmünokonjugatlar veya antikor-ilaca bağlı konjugatlarla tedavi edilecek hastaların seçimi için bir "teranostik" yaklaşım olarak da kullanılabilir. Ancak, MTK’de immüno-PET/BT kullanımı halen araştırma protokolleri ile sınırlıdır (47,48).
Az sayıda çalışma, kemik metabolizmasını değerlendiren bir radyofarmasötik olan 18F-florür ile yapılan PET/BT’nin MTK’nin kemik metastazlarının değerlendirilmesindeki rolünü vurgulamış; bu yöntemin bu alanda diğer görüntüleme yöntemlerine kıyasla üstün tanısal performans sergilediğini ve potansiyel bir prognostik değer taşıdığını bildirmiştir. Ancak bu görüntüleme yönteminin başlıca kısıtlılıkları, MTK’deki klinik yararına ilişkin kanıt düzeyinin düşük olması ve iskelet dışı lezyonları doğru bir şekilde değerlendirememesidir (49).
Kolesistokinin-2 reseptörü (CCK2R), gastrin reseptörü olarak da bilinen ve MTK’de yüksek düzeyde ve göreceli olarak özgül ekspresyon gösterdiği bildirilen önemli bir moleküler hedeftir. CCK2R ekspresyonunun özellikle diferansiyasyon düzeyi korunmuş MTK hücrelerinde belirgin olması, bu reseptörü hedefleyen görüntüleme ajanlarını, biyokimyasal nüks varlığında konvansiyonel görüntüleme yöntemleri ve standart PET/BT incelemeleri negatif kalan seçilmiş olgularda potansiyel bir tamamlayıcı seçenek haline getirmektedir. Bu yönüyle, CCK2R hedefli görüntüleme, MTK’nin biyolojik heterojenitesini yansıtan tamamlayıcı bir yaklaşım olarak değerlendirilmektedir. CCK2R’yi hedef alan PET radyofarmasötikleri çoğunlukla gastrin veya minigastrin türevleri temelinde geliştirilmiş olup, 68Ga ve 18F gibi PET izotoplarıyla işaretlenen ajanlar preklinik ve erken faz klinik çalışmalarda incelenmiştir. Bu ajanların, bazı MTK olgularında özellikle lenf nodu, kemik ve yumuşak doku metastazlarının saptanmasında umut verici sonuçlar sunduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte, böbrek tutulumu, fizyolojik gastrik aktivite ve sınırlı hasta serileri gibi faktörler, bu yöntemlerin klinik yaygınlığını kısıtlamaktadır. Güncel durumda CCK2R hedefli PET görüntüleme rutin klinik kullanıma girmemiş, ancak MTK’de hem tanısal amaçlı hem de ileride teranostik yaklaşımlara zemin hazırlayabilecek deneysel bir yöntem olarak araştırılmaya devam etmektedir (50).
Sonuç
Güncel kanıtlar ışığında, mevcut PET/BT radyofarmasötiklerinin hiçbiri, tüm klinik senaryolarda tek başına evrensel bir “altın standart” olarak önerilecek düzeyde değildir. Tümör biyolojisinin heterojenliği, diferansiyasyon derecesi ve biyokimyasal belirteç düzeyindeki değişkenlikler, görüntüleme yönteminin tanısal performansını belirgin biçimde etkilemektedir. 18F-FDOPA PET/BT nüks MTK’de en yüksek saptama oranlarını sunarak hasta yönetiminde önemli değişikliklere neden olmakla birlikte, 18F-FDG PET/BT ve 68Ga-DOTA-peptit PET/BT belirli biyolojik ve klinik alt gruplarda tamamlayıcı ve klinik açıdan vazgeçilmez bilgiler sağlamaktadır. Bununla birlikte, görüntüleme alanındaki tüm gelişmelere rağmen, hastaların yaklaşık %20-35’inde serum KT düzeyleri belirgin şekilde yüksek olmasına karşın patolojik odakların görüntülenememesi, halen karşılanmamış önemli bir klinik gereksinime işaret etmektedir. Bu durum, daha yüksek duyarlılığa sahip görüntüleme stratejilerinin geliştirilmesini, yeni ve hedefe yönelik radyofarmasötiklerin klinik kullanıma kazandırılmasını ve tümör biyolojisini merkeze alan hasta seçimi yaklaşımlarının önemini bir kez daha ortaya koymaktadır.
