Öz

Bu derleme, metastatik diferansiye tiroid kanseri (DTK) olgularında radyoaktif iyot (RAİ) tedavisi, organ bazlı lokal yaklaşımlar ve moleküler hedefli sistemik tedavilerin güncel rolünü kapsamlı biçimde özetlemeyi amaçlamaktadır. Özellikle RAİ-refrakter hastalık tanımı; tirozin kinaz inhibitörleri (lenvatinib, sorafenib, kabozantinib) ve mutasyon spesifik (selperkatinib, larotrektinib) tedavilerin progresyonsuz sağkalım üzerindeki etkileri ile teranostik perspektif ele alınmıştır. Lokorejyonel nükslerde aktif izlem ve kompartman diseksiyonu stratejileri; akciğer metastazlarında parankimal tutulum paternlerinin (mikro-makronodüler) prognostik önemi; iskelet sistemi metastazlarında ise iskelet ilişkili olayların önlenmesine yönelik cerrahi, stereotaktik beden radyoterapisi ve kemik koruyucu ajanları (denosumab, zoledronik asit) içeren multimodal yönetim algoritmaları güncel Amerikan Tiroid Birliği (American Thyroid Association) 2025 ve Avrupa Nükleer Tıp Derneği/Nükleer Tıp ve Moleküler Görüntüleme Derneği kılavuzları ışığında sunulmuştur. Ayrıca “flip-flop” fenomeni bağlamında florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografinin yeri, rediferansiyasyon protokolleri (mitojenle aktive olan protein kinaz/proto-onkogen serin/treonin protein kinazı inhibisyonu) ve fibroblast aktivasyon proteini inhibitörü, prostat spesifik membran antijeni gibi yeni teranostik hedeflerin yanı sıra alfa yayıcı radyonüklid (astatin-211) tedavilerinin klinik potansiyeli tartışılmıştır. Metastatik DTK yönetiminde organ bazlı senaryoların ve moleküler karakterizasyonun entegrasyonu, gelecekte kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin ve kür hedefli multidisipliner yaklaşımların temelini oluşturacaktır.

Giriş

Diferansiye tiroid kanseri (DTK) olgularının yaklaşık %5’i tanı anında, %5’i ise takip sürecinde metastatik hastalık geliştirmekte olup, bu durum sağkalım oranlarını doğrudan etkilemektedir (1, 2). Amerikan Kanser Ortak Komitesi (American Joint Committee on Cancer)/tümör-lenf nodu-metastaz evreleme sisteminin sekizinci edisyonuna göre, bölgesel lenf nodu metastazları santral-N1a ve lateral-N1b olmak üzere servikal istasyonlar; uzak organ metastazları ise M1 olarak sınıflandırılmaktadır (3). Uzak metastazlar en sık akciğer, ikinci sıklıkta ise kemik tutulumu şeklinde karşımıza çıkmaktadır (4).

Metastatik DTK’nin klasik yönetiminde temel yaklaşım; lokal-bölgesel lenf nodu metastazlarında cerrahi rezeksiyon ve Amerikan Tiroid Birliği (American Thyroid Association, ATA) kılavuzlarına göre belirlenen risk stratifikasyonu/dinamik tedavi yanıtına dayalı radyoaktif iyot (RAİ) tedavisidir. Uzak metastazı olan olgularda RAİ, tarihsel olarak etkinliğini ve standart tedavi konumunu korumakla birlikte; güncel klinik senaryolarda metastaz-yönelimli lokal ablatif tedaviler (cerrahi, radyoterapi, minimal invaziv termal ablasyon) ve sistemik tedaviler de hastalık yönetiminde sıklığı giderek artan bir rol oynamaktadır (4).

Bununla birlikte, metastatik DTK olgularının yaklaşık %60-70’inde zamanla RAİ direnci gelişmektedir. RAİ-refrakter hastalık (RAİR-DTK) olarak adlandırılan bu tabloda tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) ve diğer hedefe yönelik sistemik tedaviler ön plana çıkmaktadır (5). Ayrıca bu süreçte, tümörün iyot tutulumunu yeniden kazandırmayı hedefleyen rediferansiyasyon stratejileri ve iyot analoğu olan astatin-211 gibi halojen-alfa yayıcı radyonüklid tedavilere yönelik klinik araştırmalar umut vadetmektedir (6, 7).

Bu derlemenin amacı; metastatik DTK yönetimini organ bazlı bir yaklaşımla (lokorejyonel/mediastinal hastalık, akciğer ve iskelet sistemi metastazları) ele almak ve özellikle RAİR-DTK olgularında teranostik perspektif ışığında güncel tedavi seçeneklerini sunmaktır.

Temel Tanımlamalar

Metastatik DTK’nin güncel yönetim algoritmalarının anlaşılması için aşağıdaki klinik tanımlamaların netleştirilmesi büyük önem taşımaktadır:

RAİR-DTK: ATA (4), Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği (European Society for Medical Oncology) (8) ve Avrupa Nükleer Tıp Derneği (EANM)/Nükleer Tıp ve Moleküler Görüntüleme Derneği (Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging/European Association of Nuclear Medicine) (9) kılavuzlarına göre; tanısal taramada veya tedavi sonrası I-131 tüm vücut taramasında (TVİT) hiç tutulum göstermeyen metastazların varlığı, başlangıçta RAİ tutmasına rağmen sonradan tutulumun kaybolması, RAİ tedavisine (veya yüksek kümülatif dozlara rağmen, tarihsel örn. >600 mCi) rağmen progresyon gösteren hastalık durumudur.

TENIS Sendromu (Thyroglobulin Elevated, Negative Iodine Scintigraphy): Stimüle veya baskılanmış tiroglobulin (Tg) düzeylerinin yüksek olmasına rağmen, I-131 ile TVİT negatif olan klinik tablodur. Genellikle tümör hücrelerinin dediferansiyasyonunu [sodyum-iyot simporteri (NIS) ekspresyon kaybı] işaret etmektedir.

Oligometastatik Hastalık: Sınırlı sayıda (genellikle ≤3-5) ve anatomik olarak lokalize edilebilen metastatik odakların varlığıdır. Bu grup hastalarda küratif veya uzun dönem hastalıksız sağkalım (PFS) hedefli metastaz-yönelimli lokal tedaviler [stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT), cerrahi, ultrasonografi (USG) eşliğinde ablasyon] uygulanabilmektedir.

Teranostik Yaklaşım: Spesifik bir moleküler hedefin (örneğin I-131, prostat spesifik membran antijeni (PSMA), fibroblast aktivasyon proteini (FAP) veya somatostatin reseptörü (SSTR)] aynı anda hem görüntüleme pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT), tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografi/bilgisayarlı tomografi (SPECT/BT) hem de hedefe yönelik radyonüklid tedavi amacıyla kullanılmasıdır.

Lokorejyonel ve Mediastinal Hastalık: Lenf Nodu Metastazları

DTK, özellikle papiller tiroid kanseri (PTK), lenf nodu metastazı yapma eğilimindedir. Servikal ve üst mediastinal lenfatik yayılım, genellikle tümörün yerleşimine ve lenfatik drenaj yollarına bağlıdır. Santral (seviye VI-VII) kompartman metastazları, tiroid bezine komşu paratrakeal, pretrakeal ve prelaringeal lenf nodlarını içerirken; lateral (seviye II-V) kompartman metastazları juguler zincir boyunca lateral boyun lenf nodlarını tutmaktadır. “Skip metastaz” fenomeni olarak adlandırılan durum, bazı hastalarda santral kompartmanda metastaz saptanmaksızın direkt lateral boyun metastazlarının görülmesidir ve özellikle tümörün üst pol yerleşimli olduğu olgularda rastlanabilmektedir. Bu fenomen nedeniyle, lateral boyunda metastaz saptanan olgularda santral bölge “negatif” görünse dahi cerrahi planlama titizlikle yapılmalıdır (4, 10).

Tanısal görüntüleme ve biyopsi, cerrahi planlamanın temel taşlarıdır. Boyun USG’si, tiroid kanseri tanısı ve takibinde ilk tercih edilen yöntem olup patolojik lenf nodlarının haritalanmasında kritik rol oynamaktadır. USG’de malignite lehine bulgular (boyut artışı, yuvarlak şekil, mikrokalsifikasyon, kistik dejenerasyon, hilus kaybı ve periferal vaskülarizasyon) gösteren lenf nodlarından USG eşliğinde ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılabilmektedir. Sitolojik incelemeye ek olarak, özellikle kistik lenf nodlarında veya sitolojinin yetersiz kaldığı durumlarda, ince iğne yıkama sıvısında (washout) Tg ölçümü yapılması tanısal doğruluğu artırmaktadır. Metastatik DTK varlığında yıkama sıvısı Tg düzeyi, eş zamanlı serum örneğine göre anlamlı derecede yüksek bulunmaktadır (4).

Operasyon öncesi boyun ve üst mediastinal bölgenin haritalanmasında kontrastlı boyun BT veya nadir de olsa manyetik rezonans görüntüleme (MRG) de kullanılabilmektedir; özellikle USG’nin akustik penceresinin yetersiz kaldığı retrosternal alan, derin lojlar veya nüks olgularındaki fibrotik dokularda multimodal kesitsel görüntüleme cerrahiye yol göstermektedir (Şekil 1). Fonksiyonel görüntüleme de metastaz yönetiminde yerini almıştır: RAİ tedavisi sonrası I-131 SPECT/BT, tutulum gösteren odakların anatomik lokalizasyonunu netleştirmektedir. Öte yandan, florodeoksiglukoz PET/BT (FDG PET/BT) özellikle RAİ tutmayan, Tg yüksekliği (uyarılmış >10 ng/mL) olan (TENIS sendromu: Tg yüksek, TVİT negatif) ve konvansiyonel görüntülemede odak saptanamayan hastalarda endikedir. Tiroid kanserinde gözlenen “flip-flop fenomeni” uyarınca, tümör dediferansiye oldukça RAİ tutulumu azalırken glukoz metabolizması artmaktadır. Bu nedenle RAİR-DTK evrelemesinde FDG PET sıklıkla tercih edilmektedir (9, 11, 12).

Yönetim stratejileri; hastanın risk grubuna, metastaz yüküne ve yerleşimine göre belirlenmektedir. Cerrahi tedavi (boyun diseksiyonu), lenf nodu metastazlarında temel yaklaşımdır. Terapötik lenf nodu diseksiyonu, görüntüleme veya biyopsi ile metastatik olduğu kanıtlanan (cN1) kompartmanların temizlenmesini hedeflemektedir. Cerrahi prensip olarak, sadece görünen nodun çıkarılması (berry picking) yerine, ilgili anatomik kompartmandaki lenfatik dokunun bir bütün olarak çıkarılması (kompartman diseksiyonu) esastır. ATA kılavuzları (2025 dahil), ileri evre (T3/T4) veya lateral metastazı (cN1b) olan olgularda profilaktik santral diseksiyonu önerebilirken (düşük kanıt düzeyi); düşük riskli (T1-T2) tümörlerde artmış morbidite riski nedeniyle rutin profilaktik cerrahiden kaçınılmasını tavsiye etmektedir. Lateral boyun için ise profilaktik cerrahi önerilmez, yalnızca kanıtlanmış metastaz varlığında terapötik diseksiyon uygulanmaktadır (4).

Nüks veya kalıcı lenf nodu metastazları yönetiminde “önce zarar verme” ilkesi gözetilmektedir. Her milimetrik nüks saptandığında otomatik olarak cerrahiye başvurmak yerine; hastanın komorbiditeleri, metastazın boyutu, konumu ve büyüme hızı değerlendirilmektedir. Düşük hacimli (<8-10 mm çapında), hayati yapılara bası yapmayan ve stabil seyirli lenf nodlarında “aktif izlem” güvenli bir seçenektir (13). Tekrarlayan cerrahilerin getirdiği fibrozis ve sinir hasarı riskleri göz önüne alındığında, cerrahiye uygun olmayan hastalarda perkütan etanol ablasyonu veya termal ablasyon gibi lokal ablasyon yöntemleri de kılavuzlarda yer bulmaya başlamıştır (4).

Cerrahi sonrası adjuvan tedaviler, lokorejyonel kontrolü pekiştirmek için kullanılmaktadır. RAİ tedavisi; cerrahi sonrası tiroid yatağında kalan rezidü dokuyu ablasyon amacıyla veya orta-yüksek nüks riski taşıyan (lenfovasküler invazyon, Nx/N1 durumu) hastalarda adjuvan amaçla (olası mikrometastazları hedefleyerek) uygulanmaktadır. Özellikle ATA yüksek risk grubunda ve yaygın lenf nodu tutulumu olan hastalarda postoperatif RAİ standarttır. Tedavi genellikle dozimetrik planlama veya ampirik 30-150 mCi aktivitelerle, tiroid uyarıcı hormon (TSH) stimülasyonu altında uygulanmaktadır (4).

Lenf nodu metastazı uygulamalarında önemli birkaç konudan daha bahsedebiliriz. Her lenf nodu metastazı varlığı RAİ’den yüksek fayda anlamına gelmemektedir. Beşten az sayıda ve <0,2 cm olan lenf nodlarının nüks riski düşüktür ve yeterli cerrahi rezeksiyonun yapıldığı hastalarda RAİ verilmeden de hasta takip edilebilmektedir. Ancak lenf nodları sayısı ve boyutu daha fazla olur ve özellikle ekstranodal yayılım izlenirse bu nüks riskini ve RAİ ihtiyacını artırmaktadır. ATA 2025 kılavuzuna göre bu hastalar orta-yüksek risk grubunda yer almakta (nüks oranı >%16- 30) ve RAİ verilmesi önerilmektedir (4).

Tiroid kanserinin lenf nodu metastazlarının tedavisinde esas tedavi cerrahidir ancak bazı hastalarda tedavi sonrası görüntülerinde önceden saptanmamış RAİ avid lenf nodu metastazları çıkmaktadır. Bu hastalarda saptanan lenf nodları özellikle küçükse tekrar cerrahi ve RAİ ihtiyacı olmadan sorunsuz olarak takip edilebilmektedir. Jiang ve ark. (14) yaptıkları çalışmada özellikle N0 veya N1a evresinde olan, düşük uyarılmış-Tg seviyesine sahip, küçük boyutlu, ikiden az, ultrason bulguları negatif olan, tedavi sonrası pozitif lenf nodu olan hastaların önemli bir kısmının ilk RAİ sonrası stabil kaldığını ve tekrarlayan tedaviye ihtiyaç duymadığını öne sürmüştür. İlk I-131 tedavisi sonrasında tedavi yanıtını tahmin etmek için en uygun uyarılmış-Tg düzeyi ve lenf nodu boyutu eşik değeri sırasıyla 18,2 µg/L ve 5 mm olarak bulunmuştur. Benzer şekildeki hastalarda Ilhan ve ark. (15) Bir santimden küçük sadece tedavi sonrası görülen lenf nodu metastazlarının %88’inin tek dozla tedavi edildiğini tespit etmiştir. Diğer önemli bir konu da daha önce cerrahi olmuş ve tedavi almış hastalarda ikinci nüks cerrahisi sonrası tekrar RAİ verilip verilmemesidir. Konuyla ilgili farklı sonuçlar belirten çalışmalar olsa da kapsamlı bir çalışmada Piccardo ve ark. (16) lenfadenektomi yapılmış ve lenf nodu nüksü yaşayan DTK’li hastalarda adjuvan radyoaktif iyot tedavisinin prognoz üzerindeki etkisini, progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) ile değerlendirerek incelemiştir. Tiroid hormonu kullanırken (Tg-on) Tg ≥1 ng/mL olan ve RAİ ile tedavi edilen hastalarda, tedavi edilmeyen hastalara göre daha iyi PFS (Log-rank p=0,001) ve OS (p=0,005) gözlemlenirken, Tg-on <1 ng/mL olan hastalarda RAİ’nin herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. Bu çalışmada çok değişkenli modeller, yaş, Tg-on [≥1 vs. <1 ng/mL, hazard ratio (HR): 18,2; %95 güven aralığı (GA): 5,09-64,8; p=0,001] ve RAİ’nin (verilmesi vs. verilmemesi, HR: 0,36; %95 GA: 0,15-0,9; p=0,02) PFS ile ilişkili tek bağımsız faktörler olduğunu, ancak OS ile anlamlı olarak ilişkili olanların sadece yaş ve Tg-on olduğunu göstermiştir (HR: 8,31; %95 GA: 1,56-44,3; p=0,01). Bununla birlikte, RAİ ile tedavi edilen hastalarda, tedavi edilmeyen hastalara göre daha düşük ölüm riski (HR: 0,34; %95 GA: 0,1-1,15; p=0,08) gözlenmiştir.

Büyüyen, agresif histolojik alt tipe sahip hastalarda görülen lenf nodu metastazlarında seçilmiş olgularda eksternal radyoterapi (EBRT) bir diğer adjuvan seçenektir. Cerrahi ile tam rezeksiyonun (R0) sağlanamadığı, rezidü tümörün kaldığı veya cerrahi şansı kalmayan nükslerde lokal kontrolü sağlamak için EBRT düşünülebilmektedir. ATA kılavuzları, üst aerodigestif trakt invazyonu olan ve cerrahi+RAİ ile kontrol altına alınamayan durumlarda EBRT’yi bir seçenek olarak sunmaktadır (Şekil 2) (4, 17).

En Sık Uzak Metastaz: Akciğer Metastazları

Akciğer metastazları, DTK’de en sık görülen uzak metastaz şekli olup prognozu belirgin biçimde etkilemektedir. Özellikle metastazların RAİ tutulum kapasitesi, hastalığın seyrini dramatik biçimde değiştirmektedir. Klasik olarak, mikronodüler (miliyer) tip akciğer metastazları genç hastalarda ve çocuklarda görülmektedir; bu nodüller genellikle <1 cm boyutlu, çok sayıda ve difüz odaklar şeklindedir. Bu tip metastazlar iyi diferansiye olup yüksek RAİ aviditesi göstermekte ve RAİ tedavisine mükemmel yanıt verme eğilimindedirler. Mikronodüler metastatik DTK hastalarında uzun dönem sağkalım oldukça iyi olup 10 yıllık sağkalım yaklaşık %75 civarında bildirilmektedir (Şekil 3) (18).

Buna karşın, makronodüler tip akciğer metastazları daha büyük nodül-kitleler (≥1-2 cm) şeklinde olup sıklıkla ileri yaş hastalarda ortaya çıkmaktadır. Makronodüler odaklar çoğunlukla düşük düzeyde RAİ tutmakta veya tutmamaktadır (RAİR); bunun yerine dediferansiye özellikler gösterip FDG PET’te belirgin glikolitik aktivite sergilemektedirler. Bu grup hastalarda prognoz daha kötüdür; makronodüler metastazı olan DTK hastalarında 10 yıllık sağkalım sadece ~%30-40 olarak raporlanmıştır ancak yine de bu olgularda genç yaş (<55) ve düşük metastatik yük, en güçlü olumlu prognostik faktörlerdir (19, 20). Benzer şekilde, sadece akciğere sınırlı metastazı olanların prognozu, kemik gibi ek organ metastazı olanlara göre çok daha iyidir (10 yıllık sağkalım yaklaşık %76’ya karşı %24). Bu veriler, akciğer metastazının yükü ve karakterinin (boyut, avidite, yaş) tedavi planlamasında dikkate alınması gereken kritik unsurlar olduğunu göstermektedir (18).

Görüntüleme Algoritması: Takip ve tespitte doğru modalitenin seçimi esastır. Cerrahi sonrası ilk değerlendirmede ve şüpheli durumda yüksek çözünürlüklü Toraks BT tercih edilmektedir. Takiplerde radyasyon maruziyetini azaltmak için kontrastsız düşük doz BT kullanılabilmektedir; ancak şüpheli progresyonda tam doz BT gereklidir. İyotlu kontrast maddeler RAİ tutulumunu geçici olarak bloke edeceğinden, RAİ planlanan hastalarda mediastinal lenf nodu aranmıyorsa, kontrast kullanımından kaçınılmalı veya tedavi 2-3 ay ertelenmelidir. Gerekli durumlarda 24 saatlik idrarda iyot atılımına göre tedavi zamanlaması yapılabilmektedir (21).

RAİ tedavisi sonrası ilk TVİT ve özellikle SPECT/BT hibrit görüntüleme, odakların lokalizasyonunu doğrulamada altın standarttır. I-131 SPECT/BT, planar görüntülerdeki şüpheli odakların (ör. mediastinal lenf nodu mu, parankim nodülü mü, yoksa fizyolojik bir tutulum mu?) ayrımını sağlamaktadır. Ancak RAİ-negatif lezyonlarda FDG PET/BT devreye girmektedir. ATA kılavuzları, RAİ tedavisine yanıtsız veya biyokimyasal uyumsuzluk (negatif TVİT, pozitif Tg) olan olgularda FDG PET önermektedir (22). FDG PET’in duyarlılığı metastatik DTK’de yüksek olup, özellikle hızlı progresyon gösteren (kısa Tg ikiye katlanma süresi) hastalarda prognostik bilgi sağlamaktadır. Ayrıca, gerekli olgularda SSTR, PSMA ve FAP hedefli teranostik PET ajanları da moleküler karakterizasyon için kullanılabilmektedir (23).

Tedavi Yaklaşımı: Birinci basamak tedavi, metastazların RAİ aviditesine göre değişmektedir. RAİ-avid metastazlar için I-131 tedavisi temeldir. Genellikle 100-200 mCi gibi yüksek ampirik aktiviteler uygulanabilirken; bazı merkezlerde dozimetrik yaklaşım tercih edilmektedir. Dozimetride hedef; 48. saatte tüm vücut retansiyonunun 120 mCi’yi (veya kemik iliği dozunun 200 cGy’yi) geçmemesi ve difüz akciğer tutulumunda akciğer retansiyonunun 80 mCi (Benua kriteri) sınırında tutulmasıdır (24, 25). Bu yöntem, özellikle yaygın metastazlı genç hastalarda, pulmoner fibrozis ve kemik iliği supresyonu riskini minimize ederek maksimum etkin dozu vermeyi sağlamaktadır. Kümülatif doz konusunda kesin bir sınır olmamakla birlikte, çalışmalar >600 mCi dozlarda yan etki riskinin arttığını ve sağkalım katkısının azaldığını göstermektedir; ancak RAİ yanıtı devam eden seçilmiş olgularda daha yüksek kümülatif dozlara çıkılabilmektedir (>530 mCi alanlarda sağkalım avantajı gösterilmiştir) (4). Akciğer metastazlı hastalarda malign plevral efüzyon olması hastalığın prognozunu kötüleştirmekte ve çoğunlukla RAİR hastalarla ilişkili bulunmaktadır (26).

Sistemik tedavinin ayrılmaz parçası TSH supresyonudur. ATA 2025 kılavuzu TSH supresyonunu metastatik hastalarda önermeye devam etmekte ancak sonuçların net olmadığını belirtmektedir, kontrendikasyon (ör. ciddi kardiyak aritmi) yoksa, TSH düzeyi <0,1 mIU/L olacak şekilde agresif supresyon hedeflenebilir. Güncel bir meta-analizde de bu yaklaşım, tümör progresyonunu yavaşlatmada kanıtlanmış bir stratejidir (4, 27).

Lokal Tedaviler: Oligometastatik (<5 odak) veya RAİR, yavaş ilerleyen odaklarda lokal tedaviler gündeme gelmektedir (28, 29):

1. Cerrahi Metastazektomi: Tam rezeksiyon (R0) sağlanabilecek, solunum rezervi yeterli hastalarda en iyi uzun dönem sonuçları vermektedir (10 yıllık sağkalım yaklaşık %60-80) (30, 31).

2. Termal Ablasyon [radyofrekans (RFA)/mikrodalga/kriyo]: Cerrahiye uygun olmayan, <3 cm boyutlu sınırlı metastazlarda perkütan yolla uygulanmaktadır (28).

3. Stereotaktik Beden Radyoterapisi (SBRT): Oligometastatik olgularda, odaklara milimetrik hassasiyetle yüksek doz radyasyon (1-5 fraksiyon) verilmesini sağlamaktadır. Özellikle cerrahi ve ablasyonun zor olduğu derin yerleşimli nodüllerde lokal kontrol sağlamaktadır (32).

Tüm bu kararlar; hastanın yaşı, metastaz yükü, RAİ aviditesi ve tümörün büyüme hızı (doubling time) göz önüne alınarak multidisipliner konseylerde verilmelidir.

İskelet Sistemi Tutulumu: Kemik Metastazları

Kemik metastazları, DTK olgularında en yüksek morbiditeye yol açan ve yönetimi en karmaşık olan metastatik gruptur. Tiroid kaynaklı kemik metastazları, sıklıkla omurga ve pelvis gibi kırmızı kemik iliğinin yoğun olduğu aksiyel iskeleti tutmaktadır (>%80). En sık etkilenen anatomik bölgeler sırasıyla omurlar, pelvis, kostalar ve femur olarak bildirilmiştir. Kemik metastazları, tanı anında uzak metastazı olan hastaların ~%25’inde saptanmaktadır; özellikle özellikle foliküler veya Hürthle hücreli karsinom gibi alt tiplerde görülme olasılığı daha yüksektir (33).

Klinik tabloya sıklıkla iskelet ilişkili olaylar (SRE; skeletal related events) eşlik etmektedir: Şiddetli ağrı, patolojik kırıklar, medulla spinalis basısı, hiperkalsemi ve immobilite hastaların yaşam kalitesini ciddi biçimde bozmaktadır. Tarihsel veriler, kemik metastazı saptanan hastaların %70’inin ilk tanıdan sonraki 4 yıl içinde kaybedildiğini göstermiş olsa da; güncel tedavilerle bu süre uzamıştır. Yine de 5 yıllık sağkalım ~%60, 10 yıllık sağkalım ~%25 gibi, akciğer metastazlarına kıyasla oldukça düşük seyretmektedir (33, 34).

Patofizyoloji: Tümör hücreleri kemik dokusuna yerleşerek normal döngüyü bozmaktadır. DTK metastazları baskın olarak osteolitik (kemiği destrükte eden) karakterdedir. Tümör hücreleri, osteoklastları aktive ederek kemik yıkımını başlatmaktadır; yıkılan kemik matriksinden salınan büyüme faktörleri (dönüştürücü büyüme faktörü-β, insülin benzeri büyüme faktörü) ise tümör büyümesini daha da tetiklemektedir. “Kısır döngü” olarak adlandırılan bu mekanizmada, tümör ayrıca nükleer faktör-kappa B reseptör aktivatörü ligandı (RANKL) üretimini artırarak osteoklastik aktiviteyi sürekli hale getirmektedir. Sonuç olarak, tedavi edilmezse kaçınılmaz kemik destrüksiyonu ve nörolojik komplikasyonlar ortaya çıkmaktadır (33, 35).

Görüntüleme Algoritması: Multimodal yaklaşım esas olup MRG, yumuşak doku ve sinir elemanlarını yüksek çözünürlükle gösterdiğinden, özellikle omurga metastazlarında spinal kord basısını ve epidural uzanımı değerlendirmede altın standarttır. Nörolojik semptomu olan her hastada kontrastlı spinal MRG şarttır.

Geleneksel kemik sintigrafisi (Tc-99m bağlı bifosfonatlar), osteoblastik aktiviteye (kemik yapımı) dayandığı için, osteolitik karakterli DTK metastazlarında duyarlılığı düşüktür ve lezyonların yaklaşık %30’unu gözden kaçırabilmektedir (“soğuk lezyon”). SPECT/BT eklenmesi duyarlılığı artırsa da, günümüzde yerini büyük oranda PET tabanlı yöntemlere bırakmıştır. Flor-18 sodyum florür PET/BT, kemik döngüsünü çok yüksek duyarlılıkla (~%100) göstermektedir ancak özgüllüğü düşüktür (travma ve artriti metastazdan ayırmada korelasyon gerekir) ve erişimi kısıtlıdır (33, 36).

RAİ tedavisi alanlarda TVİT, iyot tutan metastazları gösterse de dediferansiye odaklarda yetersizdir. Bu nedenle RAİR kemik metastazlarının yönetiminde en değerli yöntem FDG PET/BT’dir. FDG PET, RAİ tutulumunun kaybolduğu agresif odakları ve eşlik eden yumuşak doku bileşenini yüksek duyarlılıkla saptamaktadır. Pratik algoritmada; kemik ağrısı veya Tg yüksekliği olan hastada önce FDG PET/BT ile tüm vücut taranmalı, şüpheli odaklar MRG ile detaylandırılmalıdır (4, 33, 36).

ATA kılavuzuna göre RAİ tedavisi sağkalımı artırmak için yüksek 150-200 mCi dozlarda önerilmektedir (4). RAİ tedavisi kemiklerde belirgin destrüksiyon yapmayan erken ve düşük hacimli RAİ avid hastalıkta yeterli olabilmekte iken (37), destrüktif yumuşak doku bileşeni de olan litik kemik metastazlarında sağkalımı artırmak için aşağıda belirtilen kompleks tedavi yöntemleri kullanılmaktadır (38).

Kompleks Tedavi Yönetimi: Tedavi; ağrı palyasyonu, iskelet bütünlüğünün korunması (SRE önlenmesi) ve hastalık-tümör kontrolünü hedeflemektedir (Şekil 4).

1. Cerrahi Stabilizasyon: Ağırlık taşıyan kemiklerde (özellikle femur) korteksin >%50’sinin destrükte olduğu veya Mirels skorunun yüksek olduğu “impending” (eli kulağında) kırık durumlarında profilaktik fiksasyon (çivileme, protez) hayat kurtarıcıdır (39). Omurga metastazlarında ise Spinal Instability Neoplastic Score kullanılarak instabilite ve bası değerlendirilmektedir; gerekirse dekompresyon ve enstrümentasyon uygulanır (40). Önemli bir nokta olarak; tiroid metastazları hipervasküler olduğundan, cerrahi öncesi kanamayı azaltmak için anjiyografik embolizasyon yapılması cerrahi güvenliği artırabilmektedir ancak bu konuda net bir uzlaşı söz konusu değildir (41).

2. Vertebral Girişimler: Nörolojik defisiti olmayan, ağrılı vertebra çökme kırıklarında perkütan vertebroplasti veya kifoplasti (çimento enjeksiyonu) ile hızlı ağrı palyasyonu ve mekanik stabilizasyon sağlanmaktadır (42).

3. Radyoterapi (EBRT/SBRT): Konvansiyonel EBRT, American Society for Radiation Oncology kılavuzlarına göre, ağrı palyasyonunda radyoterapide altın standarttır (43). Ancak oligometastatik, nüks veya cerrahiye uygun olmayan kritik lezyonlarda SBRT ile yüksek doz ablasyon sağlanabilmektedir. Güncel faz çalışmaları ile SBRT etkinliği ve güvenirliği kanıtlanmış olup özellikle daha önce ışınlanmış bölgelerde (re-irradiasyon) güvenli bir seçenektir (44).

4. Termal Ablasyon: Cerrahi riskli hastalarda, RFA veya kriyoablasyon ile tümör perkütan yolla tahrip edilebilmektedir. İşlem sonrası oluşan kavite çimento ile doldurularak (“çimentoplasti”) kemik direnci artırılmaktadır (45, 46).

5. Kemik Koruyucu Ajanlar: Bifosfonatlar (zoledronik asit) veya RANKL inhibitörü (denosumab), SRE gelişimini geciktirmek için standarttır. ATA 2025 kılavuzu, semptomatik veya çoklu metastazı olan RAİR hastalarda bu ajanların rutin kullanımını önermektedir. Tedavi sırasında çene osteonekrozu ve hipokalsemi riski yakından izlenmelidir (4).

Bu kompleks süreç, nükleer tıp, endokrinoloji, ortopedi, cerrahi ve radyasyon onkolojisi uzmanlarından oluşan konseylerce yönetilmelidir.

Rekombinant Tirotropin (rhTSH) Kullanımı

Metastatik DTK olgularında RAİ tedavisi öncesi hazırlık aşamasında, endojen TSH stimülasyonu (tiroid hormon kesilmesi) ile rhTSH kullanımı arasındaki seçim, metastazın anatomik lokalizasyonuna göre bireyselleştirilmelidir. Genel olarak metastatik hastalıkta LT4 kesilmesi ile sağlanan yüksek ve sürdürülebilir TSH seviyelerinin iyot tutulumunu maksimize ettiği kabul edilse de, rhTSH kullanımı özellikle yaşlı, komorbiditesi yüksek veya hipotiroidizmin metabolik yükünü tolere edemeyecek hastalarda güvenilir bir alternatiftir. Ayrıca, kafa tabanı, spinal kord veya havayolu komşuluğundaki metastatik odaklarda, ilaç kesimi sonrası gelişen TSH artışının tetikleyebileceği hızlı tümöral bası (tumor swelling) ve buna bağlı nörolojik/obstrüktif komplikasyon riskini minimize etmek için rhTSH kullanımı stratejik bir avantaj sunar. Güncel ATA ve EANM görüşleri, uzak metastazlı olgularda rhTSH’nin iyot tutulumu ve kısa dönem sonuçlar açısından endojen stimülasyona kıyasla denk sonuçlar verdiğini, fakat kemik metastazı gibi düşük iyot afinitesi olan odaklarda hala; daha uzun dönem stimülasyon etkisinden ötürü, endojen stimülasyonun bir adım önde olabileceğini vurgulamaktadır (4, 9).

Radyoaktif İyot Refrakter (RAİR-DTK) Hastalıkta Güncel Sistemik Tedaviler

DTK hastalarının büyük çoğunluğu cerrahi ve RAİ ile uzun dönem hastalıksız kalmaktadır; ancak metastatik hastaların bir kısmında tümör odakları RAİ’e yanıt vermez hale gelmektedir. RAİR-DTK tanımı, aşağıdaki durumlardan bir veya birkaçını kapsamaktadır: (a) Metastatik lezyonun tanısal veya tedavi sonrası TVİT’de hiç tutulum göstermemesi (de-diferansiyasyon); (b) başlangıçta RAİ tutan metastazın ardışık tedaviler sonrası RAİ alımını yitirmesi; (c) RAİ ile tedaviye rağmen metastazların progresyon göstermesi; (d) yüksek kümülatif RAİ aktivitelerine (tarihsel >600 mCi) rağmen artık yanıt alınamaması. Bu durumlarda hastalık genellikle FDG PET pozitif hale gelmiştir ve agresif seyirlidir (4, 47).

RAİR süreçlerinin moleküler mekanizmaları, tümörün de-diferansiyasyonu ve NIS ekspresyon kaybı ile ilişkilidir. Diferansiye tiroid hücresi kimliğini sağlayan belirteçler (NIS, Tg, tiroid peroksidaz) baskılanmakta, sonuçta hücre iyodu alamaz hale gelmektedir. Bu süreçte genellikle mitogen-activated protein kinase pathway (MAPK) ve phosphoinositide 3-kinase/AKT pathway yolaklarındaki mutasyonların (ör. BRAF V600E, RAS) aşırı aktivasyonu rol oynamaktadır. RAİR-DTK, günümüzde aktif sistemik tedavi gerektiren bir tablodur (48, 49).

Moleküler Hedefe Yönelik Tedaviler (TKİ): Son on yılda, RAİR-DTK yönetimi sitotoksik kemoterapiden, anjiyogenez ve proliferasyonu [vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR), fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR), trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGFR), rearranged during transfection (RET), c-Kit] hedefleyen TKİ’lere evrilmiştir.

Lenvatinib: Güçlü bir multikinaz inhibitörü olan lenvatinib, RAİR-DTK için birinci basamak tedavide altın standarttır [Food and Drug Administration (FDA)/European Medicines Agency (EMA) onaylı]. Faz 3 SELECT çalışmasında; lenvatinib (24 mg/gün) kolunda PFS 18,3 aya ulaşırken, plasebo kolunda 3,6 ayda kalmıştır (HR=0,21; p<0,001). Bu, progresyon riskinde ~%79’luk dramatik bir azalma demektir. Objektif yanıt oranı (ORR) %64,8 gibi solid tümörler için oldukça yüksek bir değere ulaşmış, plaseboda ise %1,5’te kalmıştır. Takip analizlerinde OS farkı, plasebo grubundaki hastaların %80’inden fazlasının progresyon sonrası lenvatinibe geçmesi (crossover) nedeniyle istatistiksel anlamlılığa ulaşamasa da takip eden analizlerde 65 yaş üstü hastalarda OS avantajı da gösterilmiştir. Yan etkiler yönetilebilir ancak ciddidir: hipertansiyon, proteinüri, diyare ve kilo kaybı gibi seviye 3 toksisiteler görülmektedir. Bu nedenle hastaların çoğunda doz azaltımı gerekmektedir; klinik pratikte bazı merkezler “düşük doz başla” (18 mg) stratejisini benimsemiş olsa da, onaylı doz 24 mg’dır. Toksisite geliştiği takdirde doz azaltımına gidilmelidir. ATA lenvatinibi yüksek tümör yükü ve hızlı progresyonu olan hastalarda kategori 1 tercih olarak önermektedir (4, 50, 51).

Sorafenib: RAİR-DTK onayı alan ilk TKİ olmuştur. Faz 3 DECISION çalışmasında sorafenib, plaseboya karşı PFS’yi uzatmıştır (10,8 ay vs. 5,8 ay; HR=0,59). Ancak ORR (%12,2) lenvatinibe kıyasla düşüktür; ilacın ana etkisi tümörü küçültmekten ziyade hastalığı stabilize etmektir (hastalık kontrol oranı %54,1). Sorafenib’in en sık görülen (yaklaşık 1/3 hasta) ve kısıtlayıcı yan etkisi el-ayak deri reaksiyonudur. Günümüzde sorafenib, lenvatinibin kontrendike olduğu veya tolere edilemediği durumlarda alternatif birinci basamak tedavi olarak konumlanmıştır (52).

Cabozantinib: Lenvatinib veya sorafenib gibi VEGFR hedefli tedaviler sonrası progresyon gösteren RAİR-DTK hastalarında standart ikinci basamak “salvage” (kurtarma) tedavisi olarak yerini almıştır. Faz 3 COSMIC-311 çalışmasının güncellenmiş analizinde cabozantinib, ortanca progresyonsuz sağkalımı plasebo kolundaki 1,9 aya kıyasla anlamlı şekilde 11,0 aya çıkarmıştır (HR: 0,22, p<0,0001). Özellikle daha önce lenvatinib almamış (sadece sorafenib sonrası) alt grupta medyan PFS farkı 16,6 ay vs. 3,2 ay ile oldukça çarpıcıyken, lenvatinib direnci sonrası grupta bu süre 5,8 ay vs. 1,9 ay olarak kaydedilmiştir. Yan etkiler nedeniyle 2/3 oranında olguda doz azaltımı gerekmesine ve ortalama günlük dozun düşürülmesine rağmen, ilaç yönetilebilir bir güvenlik profili ile FDA ve EMA onayına sahiptir (53, 54).

Kişiselleştirilmiş (Agnostik/Mutasyon Spesifik) Tedaviler: Artık “tek beden herkese uymaz” yaklaşımı geçerlidir. Tümörün moleküler profiline göre tedavi şekillenmektedir:

1. BRAF V600E Mutasyonu: PTK’lerin ~%45’inde görülmektedir (55). Dabrafenib+trametinib kombinasyonu, FDA tarafından anaplastik tiroid kanserinde onaylı olsa da; RAİR-DTK’de “off-label” veya sepet çalışmalar kapsamında güçlü bir seçenektir (56).

2. RET Füzyonları: Radyasyon ilişkili olabilecek PTK’lerde sıktır. Selektif RET inhibitörü selperkatinib (LIBRETTO-001 çalışması), RET füzyon pozitif DTK hastalarında farklı alt gruplarda yaklaşık %80-90 arası yanıt oranları ve üç yıllık PFS %75-90 arası oranlar ile sonuçlanmıştır. 2024 itibarıyla FDA onayı almıştır. Yan etki profili multikinaz inhibitörlerine göre daha tolere edilebilirdir (57, 58).

3. Nörotrofik Tirozin Kinaz Reseptörü Füzyonları: Nadir görülür ancak “Lazarus yanıtı” (çok dramatik iyileşme) alınabilmektedir. Larotrektinib veya entrektinib, tümör agnostik onaya sahiptir ve yüksek (%75’e varan) yanıt oranı sunmaktadır (59, 60). LANTERN çalışması ile bu alanda da daha güçlü veriler beklenmektedir (NCT05783323).

4. İmmünoterapi (MSI-H): Klasik DTK immünoterapiye soğuk olsa da; KEYNOTE-158 sepet çalışması tiroid kohortu sonuçlarına bakarak mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) veya tümör mutasyon yükü yüksek nadir olgularda pembrolizumab endikasyonu mevcuttur (61).

Rediferansiyasyon Tedavileri: RAİR-DTK yönetiminde “kutsal kase” (holy grail), tümörü yeniden iyot tutar hale getirmektir. MAPK yolağını bloke ederek (MEK inhibitörü selumetinib veya BRAF inhibitörleri) NIS ekspresyonunun yeniden indüklenebileceği gösterilmiştir. Ho ve ark. (62), selumetinib ile hastaların bir kısmında I-131 tutulumunu tekrar sağlamış olsa da; sonraki faz 3 çalışmalar (ASTRA) (63) rutin kullanım için yeterli kanıt sunamamıştır. Ancak BRAF mutant hastalarda dozimetrinin de dahil edildiği; trametinib, selumetinib, dabrafenib veya vemurafenib ile MERAIODE ve SEL-I-METRY gibi rediferansiyasyon çalışmaları sonuçları umut vericidir (64-66).

Sonuç ve Gelecek Perspektifi

Metastatik DTK, modern onkolojide multidisipliner yaklaşımın en başarılı örneklerinden biridir. Nükleer tıp, endokrinoloji, cerrahi, radyasyon onkolojisi ve medikal onkoloji iş birliğiyle; hastalık “ölümcül” bir tablodan, hastaların uzun yıllar kaliteli yaşayabildiği “kronik” bir hastalığa dönüşmüştür. Son yıllarda sağkalım oranlarında sağlanan belirgin iyileşmenin temel nedeni, tedavinin “kişiye özel” hale gelmesidir. Lenvatinib ve sorafenib gibi anjiyogenez inhibitörleri; selperkatinib ve larotrektinib gibi nokta atışı mutasyon-spesifik ilaçlar sayesinde, RAİR hastalarda dahi tümör yükü kontrol altına alınabilmektedir. Kemik metastazlarında koruyucu (bifosfonat/denosumab) kullanımı ile iskelet olayları azalmış, hastaların komplikasyonsuz yaşam süreleri uzamıştır.

Bununla birlikte, metastatik evrede tam kür (hastalıksız sağkalım) hala nadir bir sonuçtur; bu nedenle daha potent ve kalıcı tedavilere ihtiyaç vardır. İşte bu noktada “teranostik” gelişmeler ufukta belirmektedir. Teranostik, bir hedef molekülün hem görüntülemede hem tedavide kullanılması konseptidir; tiroid kanseri I-131 ile aslında bunun tarihsel olarak ilk örneğidir.

Günümüzde ise RAİR-DTK için yeni hedefler geliştirilmektedir.

FAP: Solid tümörlerin stromasında (kanser ilişkili fibroblastlar) yoğun olarak bulunan bir proteindir. FAPİ-PET/BT, özellikle RAİ tutmayan ve dediferansiye odakları saptamada FDG-PET’e kıyasla daha yüksek hassasiyet (tümör/arka plan oranı yüksek) gösterebilmektedir. Karaciğer, beyin ve lenf nodu gibi FDG’nin fizyolojik tutulum nedeniyle maskelenebildiği alanlarda FAPİ üstünlük sağlamaktadır. Tedavi ayağında ise, 177Lu-FAPİ gibi radyonüklid tedavilerin erken sonuçları, RAİR agresif tiroid kanserlerinde medyan progresyonsuz sağkalımda anlamlı iyileşmelere işaret etmektedir (67).

PSMA ise ismi prostat ile özdeşleşse de, tiroid kanseri gibi birçok tümörün neovaskülatüründe (yeni damar oluşumlarında) yoğun eksprese edilmektedir. PSMA PET/BT ile yapılan çalışmalarda, metastatik odakların TVİT’ye kıyasla çok daha yüksek oranda saptandığı (örneğin 64 lezyona karşılık 55 lezyon gibi) raporlanmıştır. Hatta bazı beyin ve akciğer metastazları sadece PSMA ile görüntülenebilmektedir. Bu tutulum, 177Lu-PSMA tedavisinin ileri evre tiroid kanserinde de bir “kurtarma tedavisi” olarak kullanılabileceğini göstermektedir (68, 69).

Yeni Nesil Alfa Tedavileri (astatin-211): RAİ tedavisinin geleceğindeki en heyecan verici başlıklardan biri, beta yayıcı (I-131) yerine alfa yayıcı halojenlerin kullanımıdır. İyot ile aynı kimyasal grupta yer alan astatin-211 (At-211), tıpkı iyot gibi NIS aracılığıyla hücre içine alınmaktadır. Ancak At-211, I-131’e göre çok daha yüksek lineer enerji transferi gücüne sahiptir ve menzili çok kısadır (birkaç hücre çapı). Bu özellik, çevre dokuya (kemik iliği vb.) zarar vermeden, özellikle mikrometastatik odaklarda DNA üzerinde tamir edilemez çift zincir kırıkları oluşturmasını sağlamaktadır. Klinik öncesi ve erken faz çalışmalar, astatin tedavisinin RAİ direnci gelişmekte olan veya mikrometastatik odaklarda I-131’den daha etkili olabileceğini öngörmektedir (70).

Bu gelişmeler ışığında, metastatik DTK yönetimi giderek daha teknoloji yoğun hale gelecektir. Klasik RAİ paradigması; FAPİ, PSMA ve astatin gibi moleküler ajanlarla genişlemektedir. Ancak en önemli unsur değişmemiştir: “multidisipliner konsey”. Yaygın kemik metastazlı bir hastada önce cerrahi stabilizasyon, ardından lenvatinib+denosumab; veya büyük boyun nüksünde önce sistemik küçültme sonra cerrahi gibi stratejik kararlar ancak bir masa etrafında toplanan multidisipliner uzmanlarla mümkündür.

Sonuç olarak, metastatik DTK artık “umutsuz” bir tablo değildir. Uzmanlaşmış merkezlerde; cerrahi, RAİ, akıllı ilaçlar ve teranostiklerin doğru kombinasyonuyla hastalarımız uzun yıllar hastalıklarını yönetebilmektedir. Gelecekte, tümörün genetiğine (mutasyonlar) ve fenotipine (NIS, PSMA, FAP durumu) göre şekillenen hibrit tedavilerle, “kronik hastalık” tanımını “kür” hedefine dönüştürmek nihai amacımızdır.