Öz
Mide kanseri ileri evre tanı aldığında mortalitesi yüksektir. Primer tedavi yaklaşımı cerrahi olduğundan doğru evrelemenin yapılması tedavi yönetimi açısından önem arz etmektedir. Nükleer Tıpta en sık kullanılan moleküler görüntüleme yöntemi F-18 florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) olup mide kanserinde evreleme, tedavi yanıtı değerlendirme ve nüks hastalık saptamada kullanılmaktadır. Son yıllarda hayatımıza giren Ga-68 fibroblast aktivasyon proteini inhibitörü (FAPI) PET/BT görüntülemenin de mide kanserinde üstün sonuçları bildirilmiştir. Bu derlemede literatürdeki moleküler görüntüleme yöntemlerinin mide kanserindeki yeri tüm yönleriyle ele alınmaktadır.
Giriş
Mide kanseri dünyada en sık görülen ve en mortal 5. kanserdir. 2022 yılında 968.000 yeni olgu bildirilmiştir. Özellikle Güney Asya ülkelerinde en sık görülen kanser olarak başı çekmektedir. Erkeklerde ve altmış beş yaş üzerinde görülme sıklığı daha fazladır. Etiyolojisinde en çok suçlanan etken Helicobacter pyloridir. Bunun dışında alkol, sigara, tütsülenmiş gıdalar, az meyve tüketimi, tuzlu gıdalar risk faktörleri arasındadır (1, 2).
Mide kanserinin histopatolojik sınıflandırmasında en sık kullanılan Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kılavuzunda adenokarsinomların güncel sınıflandırması şu şekildedir: Papiller, tübüler (iyi diferansiye, orta diferansiye, kötü diferansiye), zayıf koheziv (taşlı yüzük hücreli tip, diğer hücre tipleri), müsinöz, mikst tip. En sık görülen alt tip tübüler adenokarsinomdur. Ancak papiller karsinomlar daha sık karaciğer metastazı yapabildiğinden kötü sağkalımla ilişkili bulunmuştur (3). Bir diğer sık kullanılan sınıflama Lauren sınıflamasıdır: İntestinal, diffüz ve indeterminate olarak 3 alt gruptan oluşur. Özellikle prognoz hakkında yol gösterici bir sınıflandırmadır ve diffüz tip en kötü prognozlu alt tip olarak bildirilmiştir (4). Taşlı yüzük hücreli alt tipi ise sıklıkla diffüz tiple ilişkilendirilmektedir. Daha genç yaş grubunda görülen bu tipin ileri evre hastalıkla ve kötü prognozla ilişkisi gösterilmiştir (5).
Erken evre intramukozal karsinomların tedavisi endoskopik rezeksiyon ile yapılabilmektedir. Bununla birlikte cT1b veya daha yüksek lokalize hastalıkta öncelikli tedavi cerrahidir. Bu hasta grubunda neoadjuvan ya da adjuvan kemoterapiler T ve N evresine veya cerrahi rezeksiyonun patolojide sınır pozitifliğine göre tedavi protokolüne eklenmektedir. Postoperatif lenf nodu pozitif hastalarda, cerrahi sınır pozitifse veya D2 rezeksiyon yapılmamışsa adjuvan kemoradyoterapi uygulanması önerilmektedir. Lokal ileri ya da progresif hastalıkta insan epidermal büyüme faktörü 2 (human epidermal growth factor 2 - HER2) pozitifse trastuzumab, PDL-1 hedefli nivolumab, pembrolizumab, vasküler endotelyal büyüme faktörü 2 inhibitörü ramucirumab gibi monoklonal antikorlar da kombine tedavilere eklenebilir (6, 7).
Klinik evrelemede Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı kılavuzunda ilk basamakta endoskopik inceleme sonrası görüntülemede, kontrastlı abdomen, toraks, pelvik bilgisayarlı tomografi (BT) ve F-18 florodeoksiglukoz (FDG) pozitron emisyon tomografisi (PET)/BT önerilmektedir (6). Ancak Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği kılavuzu F-18 FDG PET/BT’nin okkült metastaz şüphesi yoksa evreleme amaçlı rutinde önermemektedir (8). Tek başına BT’nin T evrelemesinde duyarlılığı evre ilerledikçe artarak %60-76, özgüllüğü %86-95 aralığında saptanmıştır (9). Bir çalışmada N evresinde kontrastlı BT ve F-18 FDG PET/BT benzer duyarlılık ve özgüllüğe sahip bulunsa da metastaz saptamada F-18 FDG PET/BT üstün bulunmuş olup iki modalitenin birlikte kullanımını önermişlerdir (10).
Endoskopik ultrason, erken mide kanserinin bölgesel evrelemesinde intramukozal tümörlerin tanısı, tedavisi ve bölgesel lenf nodlarının evrelemesi amacıyla kullanılabilir. Ancak diffüz tip tümörleri, kardiyoözofageal bileşke tümörlerini ve uzak lenf nodlarını saptamada yetersizdir (11). Manyetik rezonans (MR) görüntüleme tanıda ve takipte primer rol oynamamaktadır. Ancak peritoneal implant ve karaciğer metastazı varlığında ön plana çıkmaktadır. Son dönemlerde gelişen teknoloji ile özellikle difüzyon ağırlıklı görüntüleme sekansında T ve N evrelemesinde kontrastlı BT’den daha üstün sonuçlar elde edilse de mevcut kılavuzlarda birinci sıra görüntüleme modalitesi olarak yer almamaktadır (12, 13).
FDG ile görüntüleme, Warburg etkisi olarak adlandırılan kanserli hücrelerin daha fazla glikoz tüketmesi prensibine dayanır. FDG glikoz benzeri bir moleküldür ve hücrelere girişi glikoz transport proteini (GLUT) aracılığıyla olmaktadır. Hücre içinde hekzokinaz-2 enzimi aracılığıyla florodeoksiglukoz-6-fosfata dönüşerek glikoz metabolizma sikluslarına girer (14).
Mide kanserli hastalarda tümör saptamada duyarlılığı %85, özgüllüğü %71 olarak bildirilmiştir. Ayrıca taşlı yüzük hücreli dışı tümörler ve GLUT-1 ekspresyonu FDG tutulumunun bağımsız prediktörüdür (15). Altini ve ark. (16) çalışmasında, primer tümörü saptamada F-18 FDG PET/BT’nin duyarlılık, özgüllük ve doğruluğu kontrastlı BT ile benzer iken, lenf nodu ve uzak metastaz saptamada F-18 FDG PET/BT üstün bulunmuştur. Bir başka çalışmada ise lokal ileri mide kanseri olan hastaların uzak lenf nodu ve kemik metastazlarını saptamada F-18 FDG PET/BT’nin anlamlı katkısı gösterilmiştir (Şekil 1) (10).
Çok merkezli PLASTIC çalışmasında laporoskopik evreleme ile F-18 FDG PET/BT’nin inoperable hastalığı tespit etmede başarısı karşılaştırılmış olup, özellikle bölgesel lenf nodlarını, periton metastazını, T4 tümör ve diffüz tümörleri atlayabildiğini belirtmişlerdir. Ancak bu çalışmanın hasta seçiminde BT ile cerrahiye uygun olan hastaların alınması ve F-18 FDG PET/BT’de uzak metastaz saptanan inoperabl hastaların dışlanması F-18 FDG PET/BT’nin duyarlılığının literatüre kıyasla daha düşük bulunmasına sebep olmuştur (17). Otuz dört hasta ile yapılan bir çalışmada tedavi öncesi ve sonrası yapılan F-18 FDG PET/BT görüntülemesinde primer tümörün total lezyon glikolizindeki (TLG) değişim yüzdesi neoadjuvan tedavi yanıtını öngören belirteç olarak bulunmuştur. Ancak maksimum standart tutulum değeri (SUVmaks), ortalama standart tutulum değeri (SUVort), metabolik tümör volümü (MTV) gibi kantitatif parametrelerin patolojik yanıtı öngörmede anlamlı korelasyonu bulunmamıştır (18). Xue ve ark. (19) yeni tanı almış mide kanseri hastalarında, primer tümörün TLG değerinin postoperatif lenf nodu metastazını öngörmede eşik değerini 23,2 olarak bulmuştur ve bu değerin altında lineer bir ilişki saptanmıştır. Kim ve ark. (20) çalışmasında primer tümörün SUVmaks değeri <5,74 bulunan hastaların progresyonsuz sağkalımı anlamlı uzun bulunmuştur. Primer tümörün >5,74 SUVmaks ve >16,42 MTV değerleri progresyonsuz sağkalım açısından bağımsız risk faktörüdür. Ayrıca ileri evre ve lokal ileri hastalıkta nüks hastalık riskinin daha yüksek olduğunu belirtmişlerdir (20). Yetmiş bir hastanın dahil edildiği çalışmada, primer tümörün MTV ve SUVmaks değerleri baz alınarak yapılan heterojenite indeksinin progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalımın bağımsız risk faktörü olduğu bulunmuştur (21). Bir başka çalışmada, mide kanseri tanılı inoperabl ve MET protoonkogeni pozitif hastalarda primer tümörün MTV ve TLG değerinin negatif hastalardan daha yüksek saptandığı, bu hastaların daha kısa sağkalım gösterdiği bulunmuştur (22). HER2 reseptörü ile F-18 FDG PET/BT parametrelerinin ilişkisinin araştırıldığı çalışmada, taşlı yüzük hücreli karsinomların dışlanarak yapıldığı analizde HER2 pozitif hastaların primer tümör SUVmaks değeri anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmuş ve SUVmaks için 6,2 eşik değeri saptanmıştır (23). İntestinal tip tümörlerde FDG tutulumu daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Ayrıca nodal metastazları saptamada F-18 FDG PET/BT’nin duyarlılığı düşük, özgüllüğü yüksek bulunmuştur (24). Mide ve gastroözofageal bileşke tümörlü hastalarda, neoadjuvan tedavi yanıtının F-18 FDG PET/BT ile değerlendirildiği çalışmada, genel sağkalım metabolik yanıtlı hastalarda daha uzun saptanmıştır (25).
F-18 FDG PET/BT mide kanserinin cerrahi sonrası takibinde nüks hastalığı saptamada yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir (26). Yapılan çalışmalarda, lokal nüksün ve takipte gelişen metastatik hastalığın saptanmasında F-18 FDG PET/BT’nin yüksek duyarlılık, özgüllük ve doğruluğu gösterilmiştir (27, 28). Asya popülasyonunda yapılan bir çalışmada nüks saptamada duyarlılık, özgüllük ve doğruluğu sırasıyla %95, %79, %88 olarak bildirilmiştir (29).
Taşlı yüzük hücreli karsinomlar sıklıkla ileri evre hastalık ve kötü prognozla ilişkilendirilmektedir (30). Bu grupta GLUT-1 ekspresyonunun düşük olduğundan FDG tutulumu da düşük düzeyde olmaktadır. Ayrıca kemoterapi rezistansı ile de ilişkili olabileceği düşünülmektedir (31). Taşlı yüzük hücreli tümörlerde yüksek SUVmaks değerlerinin varlığı metastatik hastalık ve kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur (32, 33).
Tümörleri çevreleyen stromalar tümör davranışında büyük rol oynamaktadır. Normal fibroblastlardan köken alan kanser ilişkili fibroblastlar ve eksprese ettiği fibroblast aktivasyon proteinleri bu mikroçevrede proliferasyon, tümör göçü, anjiyogenez gibi olaylardan sorumludur. Bu nedenle fibroblast aktivasyon proteinlerin ekspresyonu tümörlerde kötü prognoz ile ilişkilidir. Buradan yola çıkılarak fibroblast aktivasyon protein inhibitörü (FAPI) molekülü Ga-68, F-18 gibi radyoizotoplara bağlanarak moleküler görüntülemede yeni bir döneme girilmiştir (34, 35). Yapılan çalışmalarda görüntülemede en sık kullanılanlar FAPI-04 ve FAPI-46 molekülü olmuştur (36). Yapılan ilk çalışmalarda çeşitli kanser tiplerinde yüksek tümör tutulumu ve tümör/tümör arka plan oranı izlenmiştir. En büyük avantajı ise FDG’ye kıyasla fizyolojik organ ve arka plan tutulumunun çok düşük olmasıdır (Şekil 2) (37, 38). Özellikle FDG tutulumunun düşük olduğu hepatoselüler karsinom, müsinöz karsinomlar, renal hücreli karsinom, midenin taşlı yüzük hücreli karsinomu, diffüz mide tümörleri gibi lezyon saptamada üstünlüğü bildirilmiştir (39, 40, 41, 42). Mide karsinomlarında da F-18 FDG’de midenin fizyolojik arka plan tutulumu, taşlı yüzük hücreli karsinom gibi alt tiplerinin düşük tutulumu gibi dezavantajlara karşılık Ga-68 FAPI ile üstün sonuçlar elde edilmiştir (Şekil 3) (43). Özellikle periton metastazlarında F-18 FDG’nin duyarlılığının düşük olması sebebiyle FAPI ön plana çıkmaktadır. Mide kanseri tanılı 61 hasta ile yapılan çalışmada hem primer tümörde hem de periton metastazlarını saptamada Ga-68 FAPI-04/F-18 FAPI-42 üstün bulunmuştur. Özellikle taşlı yüzük hücreli grupta primer tümörü saptamada duyarlılığı Ga-68 FAPI-04/F-18 FAPI-42 için %94, F-18 FDG için %57 bulunmuştur. Bu çalışmada ayrıca taşlı yüzük hücreli grubun primer Ga-68 FAPI SUVmaks değeri taşlı yüzük dışı grubun SUVmaks değerinden düşük saptanmıştır (44). Taşlı yüzük hücreli karsinom tanılı hastalarla yapılan çalışmada primer tümörün duyarlılığı Ga-68 FAPI için %73 FDG için %18 bulunmuştur. Ayrıca tümör arka plan oranında, lokal nüks, uzak metastaz ve lenf nodu saptamada FAPI lehine anlamlı fark saptanmıştır (42). Gastrointestinal tümörlerde yapılan bir başka çalışmada ise periton metastazlarının Ga-68 FAPI-04 SUVmaks değerinin FDG’ye kıyasla anlamlı yüksek olduğu bulunmuştur (45). Periton metastazlarını saptamada Ga-68 FAPI PET görüntüleme ile %100’e varan doğruluk oranları bildirilmiştir (46, 47). Erken evre T1a tümörlerde FAPI negatifliği görüldüğü bildirilmiştir (42, 48). Bazı çalışmalarda lenf nodu metastazını saptamada FDG gibi FAPI de yeterli duyarlılığa ulaşmamıştır (49). Lin ve ark. (50) çalışmasında, primer tümörün ve lenf nodlarının tümör arka plan oranında, lenf nodunu lezyon bazlı saptamada anlamlı fark saptamıştır. Ancak N evresinde değişiklik Ga-68 FAPI %47 FDG %23 bulunmuş olup anlamlı fark bulunmamıştır. Gündoğan ve ark. (51) hasta bazlı lenf nodu saptamada Ga-68 FAPI-04'ü üstün bulmuşlardır. Gastrointestinal nüks tümörlerde hem lokal nüksü hem de nodal metastazların saptanmasında FAPI-04 üstünlüğü bildirilmiştir (52). Karaciğer metastazlarını saptamada fizyolojik arka plan tutulumu FAPI görüntülemede olmadığından gerek mide karsinomlarında gerek diğer gastrointestinal tümörlerde, lezyon SUVmaks ve tümör-arka plan oranının Ga-68 FAPI-04 PET/BT’de F-18 FDG PET/BT’ye kıyasla anlamlı yüksekliği bildirilmiştir (44, 53). Ancak Lin ve ark. (50) çalışmasında, karaciğer metastazı bulunan 3 hastanın, hasta ve lezyon bazlı analizinde her iki çalışma arasında anlamlı fark saptamamışlardır. Bununla birlikte Ga-68 FAPI-04 PET/MR görüntüleme ile primer tümörün ve uzak metastazların tutulumunda ve saptanmasında anlamlı farklılık bulunurken, N evrelemesinde iki çalışma arasında anlamlı fark saptanmamıştır (54). Ayrıca bir başka çalışmada karaciğer başta olmak üzere uzak organ metastazlarının saptanmasında FAPI-04 PET/MR’nin FDG PET/BT’ye kıyasla avantajlı olduğu gösterilmiştir (55).
F-18 FAPI-74 ile yapılan gastrointestinal karsinom tanılı hastaların dahil edildiği çalışmada, mide karsinomu hastalarında primer tümörün saptanmasında (FAPI %88 vs FDG %60) anlamlı fark saptanmıştır. F-18 FDG görüntülemeye kıyasla nüks ve metastatik hastalığı daha yüksek oranda saptayarak evrelemeye ve tedavi yönetimine katkısı vurgulanmıştır (56). FAPI molekülü ile görüntülemenin literatüre girişi sonrası son yıllarda gerek prognoz tayini ve tedavi yanıtı değerlendirmede gerekse teranostik açıdan önemli çalışmalar yürütülmektedir (57, 58, 59). Mide karsinomlarında neoadjuvan tedavi yanıtını öngörmenin 28 hasta ile araştırıldığı tek çalışmada, majör patolojik yanıt izlenen hastaların FAPI parametrelerindeki değişim yüzdesi minör yanıtlılara göre anlamlı düşük saptanmıştır. Tedavi öncesi ve sonrası FAPI SUVmaks ve tümör arka plan oranının değişimi tedavi rejimleri arasında da farklılık göstermiştir. Tedavi öncesi görüntüleme parametrelerinin yanıtı öngörmeye katkısı bulunamamıştır. SUVmaks ve tümör arka plan oranının yanıtı öngörmede kullanılabileceği vurgulanmıştır (60). Ayrıca neoadjuvan tedavi yanıtı değerlendirmede olgu bazında da yayınlar bulunmaktadır. Kemoterapi sonrası FAPI PET/BT ile değerlendirmede tümör lokalizasyonunda tedaviye bağlı gelişen fibrozis yanlış pozitif yorumlamalara sebebiyet verebilmektedir. Bu durum tedavi sonrası FAPI görüntülemenin en önemli kısıtlayıcı faktörü olacaktır (50, 61). Bu alanda daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Literatürde diğer moleküler görüntüleme ajanlarına baktığımızda HER2 reseptörü hedefli çalışmalar mevcuttur. Ancak 64Cu-DOTA-trastuzumab veya 68Ga-ZHER2 ile PET/BT görüntülemeleri yapılmış henüz yaygın kullanıma girecek sonuçlar bildirilmemiştir (62, 63). TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) tümör ilişkili makrofajların yüzeyinde eksprese edilen ve tümör dokusunda yoğun saptanan bir transmembran proteinidir. Görüntüleme için uygun molekülün saptanması üzerine human-TREM2 hedefli 124I-işaretli immüno-PET preklinik çalışması mevcut olup henüz insan deneyi yapılmamıştır (64).
