Öz

Nöroendokrin ve nöroektodermal tümörlerin tanı anında doğru şekilde değerlendirilmesi ve takibi, hastaların tedavi süreçlerinde büyük bir önem taşır. Nöroendokrin tümörler (NET), nöroendokrin hücrelerden kaynaklanan nadir ve hetrojenite gösteren tümörlerdir. NET’ler, genellikle sindirim sistemi ve akciğerlerde bulunur ve hormon salgılama potansiyeli nedeniyle farklı klinik tablolar sergileyebilir. Nöroektodermal tümörler ise, nöral krest kökenli hücrelerden gelişir ve geniş bir yelpazeye yayılan çeşitli klinik durumlar gösterir. Primitif nöroektodermal tümörler, nöroblastom, medullablastom gibi tümörler bu grupta yer alır. Tümörlerin evrelemesi, yeniden evrelemesi, tedavi yanıtının değerlendirilmesi, metabolik aktivitelerinin ve reseptör ekspresyonlarının belirlenmesinde pozitron emisyon tomografisi/manyetik rezonans gibi hibrit görüntüleme yöntemleri büyük avantajlar sunar.

Giriş

Nöroendokrin Tümörler

Nöroendokrin tümörler (NET), radyonüklit görüntülemenin önemli bir rol oynadığı neoplazilerdir. Nöroendokrin hücrelerden kaynaklanan bu tümörler, genellikle gastrointestinal sistem ve akciğerde tespit edilirkennadiren adrenal medulla, tiroid, paratiroid ve timustan kaynaklanabilirler. Çeşitli biyokimyasal maddeleri sentezleyip salgılama özelliğine sahip tümörler fonksiyonel tümör olarak adlandırılır. Ancak, NET’lerin çoğu non-fonksiyoneldir ve bu nedenle tanı anında genellikle metastatik yayılım mevcuttur (1).

Nöroendokrin neoplazilerin büyük bir kısmı yüksek yoğunlukta somatostatin reseptörleri (genellikle tip-2) eksprese eder. NET’lerin bu özelliği, somatostatin reseptörlerine özel radyoaktif ligandlar ile tümör spesifik görüntüleme (somatostatin reseptör sintigrafisi) ve tedavi (peptid reseptör radyonüklit tedavisi) imkanı sunar. Oktreotid bazlı somatostatin reseptör analoglarının DOTA bağlacı vasıtasıyla bir pozitron yayıcı radyonüklid olan Ga-68 ile kolay işaretlenebilmesi NET’lerde pozitron emisyon tomografisi (PET) görüntülemeyi de ön plana çıkarmaktadır. Düşük gradeli (iyi diferansiye) NET’lerde Ga-68 DOTA-okterotid türevleri (DOTATATE, DOTA-NOC, DOTA-TOC) ile PET görüntüleme daha yaygın iken, daha agresif seyir gösteren, somatostatin reseptör içeriğinden fakir nöroendokrin kanserler ile yüksek gradeli NET’ler florodeoksiglukoz (FDG)-PET görüntüleme ile daha etkin olarak değerlendirilebilir (2). Karaciğer metastazlarının sık gelişmesi nedeniyle PET/ manyetik rezonans (MR) görüntüleme, NET’lerde ümit vericidir (Şekil 1)

Pirasteh ve ark. (3) 105 gastropankreatik NET tanılı hastayı kapsayan derlemesinde PET/MR'ın karaciğer lezyonlarının saptanmasında PET/bilgisayarlı tomografiye (BT)’ye kıyasla başarılı olduğunu vurgulamıştır. Özellikle karaciğer metastazları olan hastalarda PET/MR'ın, PET/BT'ye göre daha yüksek duyarlılıkta olduğu belirlenmiştir. Ancak, kemik ve akciğer lezyonlarının tespitinde PET/BT’nin üstün olduğu durumlar da rapor edilmiştir. PET/MR'ın gelişen teknolojisiyle birlikte nöroendokrin tümör hastaları için daha geniş bir kullanım alanına sahip olabileceği sonucuna varılmıştır (3). Karaciğer metastazlarını saptamada kullanılan en önemli sekanslar, hepatobiliyer kontrastlı MR ve difüzyon ağırlıklı görüntüleme olarak vurgulanmıştır. Bu sekanslar, özellikle karaciğerdeki küçük lezyonların tespitinde PET/BT’ye göre daha yüksek bir duyarlılık sunmaktadır. Buna ek olarak, MR'ın yumuşak doku kontrastını artırması, kemik iliği ve beyin lezyonlarının daha iyi değerlendirilmesine olanak tanıması da avantaj olarak ifade edilmiştir (3).

Virarkar ve ark. (4) güncel derlemesinde de PET/MR'ın özellikle karaciğer metastazlarının saptanmasında PET/BT’ye kıyasla üstün olduğu belirtilmiştir. Ayrıca bu çalışmada PET/MR görüntülemenin teknik gerekliliklerinin detaylı olması ve tarama süresinin uzunluğu gibi dezavantajlar vurgulanmıştır (4). Rajamovan ve ark. (5) derlemesi de benzer şekilde PET/MR'ın karaciğer metastazlarının saptanmasındaki üstünlüğünü ve uzun çekim süresini vurgulamıştır. Ayrıca sekans çeşitliliğinin lezyonları değerlendirmedeki avantajlarına dikkat çekmiştir (5).

Yetmiş bir NET tanılı hastayı kapsayan güncel retro-prospektif bir çalışmada PET/MR hastaların %17’sinde konvansiyonel görüntüleme yöntemlerine kıyasla yeni bilgiler sağlamıştır. Özellikle metastazların saptanmasında, karaciğer gibi organlardaki küçük lezyonların tespitinde başarılı olmuştur. Ayrıca hastaların %6’sında klinik yönetimi değiştirmiştir. Bu değişiklikler arasında cerrahi müdahalelerin planlanması ve yeni metastazların saptanması yer almıştır (6).

Feokromasitoma ve Paraganglioma

Feokromositom (Feo) ve paragangliomlar (PG), adrenal medulla, ekstra-adrenal sempatik veya parasempatik ganglion bölgelerinden köken alan nöral krest hücrelerinden gelişen nöroendokrin tümörlerdir. PG, kafa tabanından pelvise kadar uzanan paravertebral sempatik ganglionlardan kaynaklanır. Adrenal medulla kaynaklı sempatik PG’ye Feo denir. Ekstra-adrenal sempatik PG genellikle retroperitoneal bölgede bulunur, parasempatik sistemden kaynaklanan PG ise sıklıkla baş-boyun bölgesinde ortaya çıkar. Bu bölgede en sık karotid cisimden kaynaklanırken, orta kulak, vagal sinir ve larinks gibi diğer yapılar da etkilenebilir.

Feo ve PG, katekolamin salgılayabilir (adrenerjik, noradrenerjik, dopaminerjik) veya salgılamayabilirler. Katekolamin salınımı olan olgular hipertansiyon, terleme ve baş ağrısı gibi semptomlarla başvururken (Şekil 2), günümüzde bu tümörler sıklıkla görüntüleme sırasında tesadüfen asemptomatik olarak saptanır (7).

Tanı anında bu tümörlerin %15’i metastatik olabilir. Feo’da en sık karaciğere, PG’de ise kemik ve lenf düğümlerine metastaz görülür. Ga-68 DOTA peptit ile yapılan görüntüleme, ekstra-adrenal, baş-boyun, metastatik PG ve süksinat dehidrojenaz D varyant gen mutasyonuna sahip Feo/PG olgularında, diğer Nükleer Tıp yöntemlerine göre üstün lezyon tespiti sağlamaktadır. Bu durum birçok prospektif çalışmada kanıtlanmıştır (8).

Feo ve PG ile ilgili güncel bir derleme özellikle süksinat dehidrogenaz x mutasyonu bulunan pediatrik hasta grubunda kontrastlı Ga-68 DOTATATE PET/BT ya da PET/MR kullanılmasını önermektedir (9).

Primitif Nöroektodermal Tümör

Primitif nöroektodermal tümörler (PNET), pluripotent nöral krest hücrelerinden kaynaklanır. Nükleer Tıp’ta bu malignitelerden nöroblastom, medullablastom ve periferik PNET/Ewing sarkomların PET görüntülemesi yapılabilir.

Nöroblastom

Pediatrik hastalarda en sık görülen ekstrakraniyal solid tümör, genellikle ileri evrede teşhis edilir. Bu nedenle hastalığın yayılımını doğru belirlemek, tedavi planlaması açısından kritik öneme sahiptir. Noradrenalin analoğu olan metaiyodobenzilguanidin (MIBG), tümör hücrelerinin noradrenalin taşıma kapasitesi nedeniyle nöroektodermal tümörlerde duyarlı bir radyofarmasötik olarak öne çıkar. MIBG evreleme, yeniden evreleme, tedavi planlaması ve şüpheli lezyonların tespiti gibi durumlarda kullanılabilir. I-131 ve I-123 işaretli MIBG gama kameralarda, I-124 ve F-18 işaretli noradrenalin analogları ise PET görüntülemesinde kullanılarak yüksek özgüllük (yaklaşık %100) ve duyarlılık (%80-90) sağlar.

MIBG görüntülemesine ek olarak F-18 FDG, Ga-68 DOTA işaretli peptidler ve F-18 DOPA ile PET taramaları da alternatif olarak tercih edilebilir. F-18 FDG PET, glukoz metabolizmasını görüntülediği için osteomedüller tutulumda MIBG’nin yerini alamasa da yumuşak doku tutulumunda MIBG’ye göre daha etkili olabilir. MIBG’nin negatif olduğu nöroblastom olgularında, F-18 FDG tamamlayıcı rol oynar; özellikle az diferansiye tümörlerde bu durum sıklıkla gözlenir.

Ga-68 DOTA işaretli peptidler ise somatostatin reseptör ekspresyonu olan nöroblastomlarda kullanılır ve bu peptidler düşük riskli, iyi diferansiye tümörleri tanımlamada etkili olabilir. Aynı zamanda alternatif radyonüklit tedavilerin planlanmasında da değerlidir. F-18 DOPA görüntülemesi, prognoz açısından önemli bilgiler sağlar; tümör yükünün belirli bir eşiğin üzerinde olması hastalık progresyonu ve mortalite ile ilişkilendirilmiştir. Düşük F-18 DOPA tutulumu ise dediferansiye tümör ve kötü prognozla bağlantılı bulunmuştur (10, 11)

Bar-Sever ve ark. (12) nöroblastom görüntüleme rehberinde PET/MR, diğer görüntüleme yöntemlerine kıyasla daha iyi bir yumuşak doku kontrastı ve üstün mekansal çözünürlük sunduğu vurgulanmaktadır. Ayrıca, PET/MR'ın PET görüntülerini MR ile eşzamanlı olarak oluşturabilmesi, tanı doğruluğunu artırır ve radyoterapi planlaması ile cerrahi müdahalelerde ek bilgi sağlar. PET/MR, özellikle pediatrik hastalarda sedasyon veya anestezi ihtiyacını azaltması açısından avantajlıdır, çünkü tek seansla birçok bilgiyi sunabilir (12)​.

Liang ve ark. (13) pediatrik nöroblastoma hastalarını evrelemede FDG PET/MR'ı kullandığı çalışmasında hastaların yaklaşık %70’inde hastalık evresi değişmiştir. PET/MR'ın, özellikle tümör çevresindeki invazyonun ve uzak metastazların tespitinde daha başarılı olduğu, primer evreleme ve yeniden evrelemede tanı doğruluğunu önemli ölçüde artırdığı gözlemlenmiştir (13).

Medullablastom

Medullablastom, çocukluk çağında en sık rastlanan beyin tümörüdür. Tüm beyin kanserlerinin %10’unu oluşturur. Genellikle serebellumun vermis bölgesinden köken alır. Medulloblastomlar F-18 FDG PET ile görüntülenebilir ve bu yöntemdeki aktivite tutulumunun hastaların sağ kalım süreleriyle bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Tedavi sonrası değişikliklerin ve tümörün yeniden ortaya çıkmasının ayrımı geleneksel görüntüleme yöntemleri ile zor olabilir (14). Buna karşın tümör yerinin saptanmasında ve alt tiplerinin belirlenmesinde MR görüntüleme başarılıdır (15). Ancak medulloblastom hastalarında PET/MR görüntüleme üzerine çalışma bulunmamaktadır.

Periferik PNET/Ewing Tümörü

Ewing sarkomu çocukluk ve genç erişkinlik döneminde saptanan en sık ikinci kemik tümörüdür (16). MR, tümör sınırlarının belirleyebildiği ve çevre anatomik yapılarla olan ilişkisini net bir şekilde gösterebildiği için bölgesel tümör değerlendirmesinde tercih edilen görüntüleme yöntemidir. Tümörün primer yerleşim yerinin belirlenmesi, lokal tedavi prosedürünün seçilmesinde kritik öneme sahiptir. Özellikle MR'ın yumuşak doku kontrastı, çevre dokulara olan invazyonu tespit etmede diğer görüntüleme yöntemlerine kıyasla daha üstündür​ (17).

Ewing sarkomunun PET/BT ile görüntülenmesi, lenf nodu ve kemik metastazlarını tespit etmede oldukça duyarlı bir yöntemdir. FDG-PET, canlı tümör dokusu ile nekrotik veya tedavi sonrası inaktif tümör dokusunu ayırt edebilme yeteneği ile öne çıkar. PET/BT hem primer evreleme hem de tedavi sonrası değerlendirmelerde önemli rol oynar ve biyopsi için uygun bölgelerin seçilmesinde yardımcı olur. Ewing sarkomu hastalarında tedaviye verilen yanıtı değerlendirmek için, FDG alımındaki değişiklikler tedavi etkinliğini yansıtan önemli bir parametre olarak kabul edilir​ (18, 19).

Primer Ewing sarkom tanılı 11 hastayı kapsayan FDG PET/MR çalışmasında tedavi değerlendirmede, PERCIST (Positron Emission Tomography Response Criteria in Solid Tumors) kriterlerine göre 11 hastadan 9’u (%81,8) doğru şekilde sınıflandırılmıştır. Ayrıca PET/MR, hastaların tamamına yakınında primer tümör ve metastazların doğru şekilde tespit edilmesini sağlamıştır. Ancak akciğer metastazlarını tespit etmede PET/BT ile karşılaştırıldığında geride kalmıştır. Bu nedenle çalışmada PET/MR görüntülemesine düşük doz akciğer BT’nin eklenmesi önerilmektedir (20).

Sonuç

Nöroendokrin ve nöroektodermal tümörlerin doğru tanı ve tedavi süreci, hastaların prognozunu önemli ölçüde etkiler. Nöroendokrin tümörlerde somatostatin reseptörlerine özgü görüntüleme ve tedavi yöntemleri hastalığın evrelemesi ve tedavi takibinde kritik rol oynar. Özellikle PET/MR, karaciğer metastazlarının tespitinde PET/BT’ye göre üstünlük sağlamış, ancak akciğer ve kemik lezyonlarının değerlendirilmesinde PET/BT daha avantajlı bulunmuştur.

Ewing sarkomu ve PNET’ler gibi nöroektodermal kökenli tümörlerde, PET/BT metastazların tespitinde önemli katkı sağlarken, PET/MR hem metabolik aktiviteyi hem de anatomik bilgiyi tek seansta birleştirerek özellikle pediatrik hastalarda kullanım kolaylığı sunar. Ancak PET/MR akciğer metastazlarını tespit etmekte PET/BT kadar başarılı olamayabilir ve protokolün düşük dozlu BT ile tamamlanması önerilmektedir.

Sonuç olarak, PET/MR, nöroendokrin ve nöroektodermal tümörlerde cerrahi planlama, tedavi yanıtı değerlendirme ve prognoz belirleme açısından önemli avantajlar sunmaktadır, ancak her tümör türü ve yayılım bölgesi için en uygun yöntemin belirlenmesi gerekmektedir.