Öz
Hiperparatiroidizmde cerrahi tedavi temel yaklaşımı oluşturmaktadır ve günümüzde uygun hastalarda minimal invaziv paratiroidektomi, bilateral boyun eksplorasyonuna göre daha sık tercih edilmektedir. Bu cerrahi yaklaşımların uygulanabilmesi için hiperfonksiyone paratiroit bezlerinin preoperatif lokalizasyonu büyük önem taşımaktadır. Paratiroit görüntüleme yöntemleri tanı koydurucu olmayıp, cerrahi planlamayı yönlendiren ve cerrahi başarıyı artırmayı amaçlayan tamamlayıcı araçlar olarak kullanılmaktadır. Bu derlemenin amacı, hiperparatiroidizm tanısı biyokimyasal olarak doğrulanmış hastalarda paratiroit görüntülemenin klinik uygulamadaki yerini ortaya koymak, preoperatif lokalizasyonda kullanılan başlıca görüntüleme yöntemlerine genel bir bakış sunmak ve hasta odaklı, aşamalı bir yaklaşımın önemini vurgulamaktır.
Giriş
Paratiroit bezleri, kalsiyum-fosfor metabolizmasını düzenleyen ve parathormon (PTH) salgılayan küçük endokrin bezlerdir (1). Genellikle tiroid bezinin posteriorunda yerleşimli 4 adet bez bulunmakla birlikte sayı, boyut ve anatomik yerleşimleri değişken olup embriyolojik gelişime bağlı ektopik lokalizasyonlar gösterebilir. Normal bezler genellikle görüntüleme yöntemleriyle saptanamazlar (1, 2, 3). Histolojik olarak; esas, oksifil, transizyonel oksifil ve berrak hücrelerden oluşurlar. En sık esas hücreler görülür ve PTH sentezinden sorumludurlar. Oksifil hücrelerin mitokondri açısından zengin olması nedeniyle hiperfonksiyone paratiroit dokusunda teknesyum-99m metoksi-izobutil izonitril (99mTc-sestamibi) ve 99mTc-tetrofosmin tutulumu artmıştır (1, 4). PTH; kemik, böbrek ve gastrointestinal sistem üzerinde etkili olarak kalsiyum-fosfor dengesi ve D vitamini metabolizmasını düzenler. Kemik rezorpsiyonunu ve renal kalsiyum geri emilimini artırırken fosfat atılımını yükselterek serum kalsiyum düzeyinin fizyolojik sınırlar içinde tutulmasını sağlar (1, 2). Hiperparatiroidizm, paratiroit bezlerinden aşırı PTH salgılanması ile karakterize olup primer, sekonder ve tersiyer olmak üzere üç gruba ayrılır.
Primer Hiperparatiroidizm (pHPT): En sık görülen formdur ve genellikle hiperkalsemi ile birlikte yüksek PTH düzeyleriyle seyreder (1, 2, 4). En yaygın etyoloji paratiroit adenomu (%85) olup daha nadiren multipl adenomlar (%15-20), hiperplazi (<%15) ve paratiroit karsinomu (%1) görülür (5). Adenomlar sıklıkla tek bezde ve %80-85 tiroit bezine komşu normal anatomik yerleşimde izlenir ve yaklaşık %5 oranında da ektopik yerleşim gösterebilir (1, 5). Hastalık çoğu zaman asemptomatik olmakla birlikte, uzun dönemde çeşitli komplikasyonlara yol açabilir.
Sekonder Hiperparatiroidizm (sHPT): En sık kronik böbrek hastalığı ve D vitamini eksikliğine bağlı gelişen kompansatuvar PTH artışıdır. Daha nadiren ilaçlar, psödohipoparatiroidi ve metastatik prostat kanserine bağlı olarak da görülebilir. Tedavide temel hedef PTH düzeyleri ve mineral metabolizmasının kontrolüdür (1, 2).
Tersiyer Hiperparatiroidizm (tHPT): Uzun süreli sHPT sonrası bezlerin otonom hale gelmesiyle ortaya çıkar ve sıklıkla diyaliz veya renal transplantasyon sonrası görülür; tedavide cerrahi ön plandadır (1, 2).
Paratiroit Görüntüleme
Paratiroit görüntülemenin amacı, HPT tanısını koymak veya dışlamak değil, biyokimyasal tanısı kesinleşmiş olgularda cerrahi planlamaya rehberlik etmektir (6). Bu yönüyle diğer tanısal görüntüleme yöntemlerinden ayrılır (5). Primer hiperparatiroidizmin tek küratif tedavisi cerrahidir ve cerrahi başarının temel belirleyicisi doğru preoperatif lokalizasyondur. Günümüzde bilateral boyun eksplorasyonu yerini giderek hedefe yönelik minimal invaziv paratiroidektomiye (MİP) bırakmıştır (1, 2, 3). Özellikle MİP planlanan olgularda preoperatif lokalizasyon hayati önem taşır (7, 8). Doğru lokalizasyon ile minimal invaziv cerrahi; daha kısa operasyon süresi, düşük komplikasyon oranı ve maliyet avantajı sağlar (1, 2, 3, 6, 7, 8). Günümüzde hiperfonksiyone paratiroit bezinin saptanmasında ve lokalizasyonunda kabul edilen ilk basamak strateji; ultrasonografi (USG) ve dual faz 99mTc-sestamibi sintigrafisinin tamamlayıcı olarak kullanılmasıdır (4). Kombine kullanım ile duyarlılığın %81-95’e ulaştığı bildirilmiştir (1, 2, 9). USG; kolay erişilebilir, non-invaziv ve tiroid bezinin eş zamanlı değerlendirilmesine olanak sağlaması nedeniyle ilk basamak yöntemdir; ancak küçük, posterior yerleşimli veya ektopik bezlerde ve multinodüler guatrlı olgularda duyarlılığı azalabilir (1, 10). Bu durumlarda, özellikle tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografi/bilgisayarlı tomografi (SPECT/BT) ile kombine edildiğinde yüksek pozitif prediktif değere sahip olan 99mTc-sestamibi sintigrafisi ön plana çıkar ve bazı merkezlerde ilk tercih olarak kullanılmaktadır (11). USG ve sintigrafi bulgularının uyumlu olduğu olgular MİP için idealdir. Bulguların uyumsuz olduğu, küçük, atipik yerleşimli veya multipl bez tutulumunun düşünüldüğü hastalarda SPECT/BT, dört boyutlu bilgisayarlı tomografi (4D-BT) veya pozitron emisyon tomografisi/BT (PET/BT) gibi ileri görüntüleme yöntemleri kullanılabilir (1, 2, 4, 5). SPECT/BT üç boyutlu anatomik lokalizasyon sağlaması nedeniyle revizyon cerrahilerinde özellikle tercih edilir (12, 13). Görüntüleme yöntemlerinin tanısal performansları Tablo 1’de özetlenmiştir. Paratiroit cerrahisi sonrası persistan HPT nedeniyle reoperasyon planlanan olgularda fibrozis ve anatomik değişiklikler nedeniyle komplikasyon riski artar. Bu nedenle kalıcı veya rekürren hiperparatiroidizmde net preoperatif lokalizasyon kritik öneme sahiptir (17). Lokalizasyon olmadan yapılan reoperasyonlarda cerrahi başarı yaklaşık %60 iken, pozitif lokalizasyon varlığında %95’in üzerine çıkmaktadır (18, 19). Bu hastalarda mutlaka USG ve 99mTc-sestamibi sintigrafisi olan kombine görüntüleme önerilir. Bulguların uyumsuz olması halinde ileri görüntüleme yöntemleri veya invaziv teknikler uygulanabilir (20). Sekonder ve tersiyer hiperparatiroidizmde multipl bez tutulum olasılığı nedeniyle USG ve sintigrafinin duyarlılığı azalır. Yine ektopik bez şüphesi varsa sintigrafiye ek olarak mutlaka SPECT/BT tercih edilmelidir Bu yöntemlerle lokalize edilemeyen bezlerde ve seçilmiş olgularda 4D-BT ve PET/BT alternatif bir yöntem olarak kullanılabilir (4).
1. Paratiroit Sintigrafisi
Paratiroit sintigrafisi, hiperfonksiyone paratiroit bezlerinde artmış vaskülarite, hücresellik ve mitokondriyal yoğunluğa bağlı radyofarmasötik tutulumu esasına dayanır. Paratiroit bezlerine özgü bir radyofarmasötik henüz geliştirilmemiştir (2). Tiroid dokusu ile anatomik ve fonksiyonel yakınlık görüntülemeyi zorlaştıran temel faktör olup bu nedenle farklı radyofarmasötikler ve teknik yaklaşımlar geliştirilmiştir (21). 1979’da Fukunaga ve ark. (22) patolojik paratiroit bezlerinde 201Tl tutulumunu göstermiş; ardından 1980’lerde Ferlin ve ark. (23) 201Tl-99mTc perteknetat çıkarma sintigrafisi yöntemini tanımlamıştır. Ancak 201Tl’nin fiziksel kısıtlılıkları ve çekim sırasındaki teknik güçlükler yöntemin yaygınlaşmasını engellemiştir (1, 2). 1989 yılında Coakley ve ark. (24), miyokard perfüzyon ajanı olan 99mTc-sestamibi’nin hiperfonksiyone paratiroit dokusunda belirgin tutulumunu bildirmiş ve bu ajan günümüzde paratiroit sintigrafisinin temel radyofarmasötiği haline gelmiştir. Sestamibi, tiroid dokusundan hızlı; patolojik paratiroit dokusundan daha yavaş klirens göstermesi, erken ve geç faz görüntülemeyi içeren dual-faz protokolünün geliştirilmesine olanak sağlamıştır (1, 2, 3, 4, 5). Güncel uygulamada paratiroit sintigrafisi; planar görüntüleme, SPECT ve SPECT/BT teknikleri ile yapılmaktadır. Özellikle SPECT/BT, anatomik korelasyon sağlayarak cerrahi planlamaya katkıyı artırmaktadır (1, 2, 3, 4, 5).
1.1. Radyofarmasötikler
a. 99mTc-MIBI (Sestamibi)
99mTc-sestamibi, lipofilik katyonik bir izonitril kompleksi olup hücre içine pasif diffüzyonla girerek mitokondride birikir. Tutulumu mitokondriyal yoğunluk ve membran potansiyeli ile ilişkilidir ve oksifil hücrelerden zengin hiperfonksiyone paratiroit dokusunda belirgindir. Tiroid dokusuna kıyasla gram başına daha fazla tutulum ve daha uzun retansiyon göstermesi, paratiroit adenomlarının görüntülenmesindeki temel avantajıdır (2, 25, 26).
Erişkinlerde intravenöz uygulanan aktivite 740 MBq olup klinik pratikte 740-1100 MBq aralığında değişmektedir (2, 26). Bununla birlikte, radyasyondan korunma ilkeleri çerçevesinde belirlenen tanısal referans doz 900 MBq olup; yaklaşık 8 mSv etkin doza ve uterusta 7 mGy doza karşılık gelmektedir (2).
b. 99mTc-Tetrofosmin
99mTc-tetrofosmin lipofilik katyonik bir difosfin kompleksi olup hücre membranı ve mitokondriyal potansiyele bağlı tutulur (1). Tanısal performansı sestamibiye yakın olmakla birlikte, tiroidden daha yavaş klirensi ve düşük adenom-tiroid kontrastı nedeniyle klinik pratikte dual izotop olarak çıkarma protokollerinde kullanımı önerilmektedir (2, 26). Ortalama erişkin dozu 740-900 MBq’tır (etkin doz ~7 mSv) (2).
c. 201Talyum
Talyum-201, Na+/K+-adenin trifosfataz (ATPaz) aracılığıyla hücre içine alınan katyonik bir potasyum analoğudur. Hem tiroid hem de patolojik paratiroit dokusunda tutulur. Daha çok 201Tl-99mTc-perteknetat çıkarma tekniklerinde kullanılmış olmakla birlikte, uzun yarı ömrü, suboptimal foton enerjisi, yüksek radyasyon dozu gibi fiziksel özelliklerine bağlı sınırlılıklar nedeniyle güncel klinik kullanımı azalmıştır (1, 2, 26).
d. 99mTc-Perteknetat
99mTc-perteknetat temel olarak tiroid görüntülemede kullanılır ve çıkarma protokollerinde tiroid aktivitesinin gösterilmesini sağlar (2, 26). 99mTc-sestamibi veya 99mTc-tetrofosmin imajlarından çıkarılır. Standart tiroid görüntüleme için tanısal referans dozu 80 MBq (tiroid bezine verilen etkin doz yaklaşık 1 mSv) olmakla birlikte kullanılan diğer radyofarmasötiğe göre doz aralığı değişebilir (2).
e. İyot-123 (123I)
123I, fonksiyonel tiroid dokusunda tutulup organifiye edilen bir radyofarmasötik olup 99mTc-sestamibi ile yapılan çıkarma protokollerinde kullanılabilir. Oral yolla uygulanır ve doz genellikle 7,5-22 MBq aralığındadır. Yüksek maliyet, sınırlı erişilebilirlik ve uzun işlem süresi başlıca dezavantajlarıdır (2).
1.2. Hasta Hazırlığı ve Ön Bilgiler
Paratiroit radyonüklid görüntüleme öncesinde genellikle özel bir hasta hazırlığı gerekmez; ancak görüntüleme sırasında hareketsizlik tanısal doğruluk açısından önemlidir ve hastaya işlem öncesi açıklanmalıdır (4, 26).
Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik durumu sorgulanmalıdır. Gebe hastalarda mümkünse sintigrafi gebelik sonrasına ertelenmeli, USG tercih edilmelidir. Emziren hastalarda 99mTc-sestamibi kullanırken emzirmeyi kesmek zorunlu değildir; ancak emzirmeye ara verilmesi gerekebilir (4). Görüntüleme öncesinde serum kalsiyum, PTH, fosfor ve 25-hidroksi D vitamini düzeyleri ile klinik öykü değerlendirilmelidir. Eşlik eden tiroid hastalığı, geçirilmiş boyun cerrahisi, kullanılan ilaçlar ve mevcut görüntüleme bulguları kaydedilmelidir (4, 26). Kalsiyum kanal blokerleri ve kalsimimetikler 99mTc-sestamibi tutulumunu azaltabileceğinden, mümkünse sintigrafiden 1-2 hafta önce kesilmeleri önerilir. Dual izotop protokollerinde tiroid görüntülemesi iyot satürasyonu olmadan yapılmalı; tiroid hormon replasmanı alan hastalarda ise tedavi kesilmeden dual-faz görüntüleme tercih edilmelidir (4).
1.3. Paratiroit Sintigrafisi Görüntüleme Protokolleri
a. Dual İzotop Çıkarma Paratiroit Sintigrafisi
Dual izotop çıkarma yöntemi, tiroid ve paratiroit dokusunda tutulan bir radyofarmasötik ile yalnızca tiroid dokusunda tutulan ikinci bir ajanın birlikte kullanılması ve tiroid aktivitesinin dijital olarak çıkarılması esasına dayanır.
Genellikle 99mTc-sestamibi veya 201Tl ile tiroid ve paratiroit dokuları, 99mTc-perteknetat veya 123I ile yalnızca tiroid dokusu görüntülenir. Tiroid görüntülerinin normalize edilerek çıkarılmasıyla paratiroit aktivitesi belirginleştirilir (1, 2, 4). Günümüzde en sık 99mTc-sestamibi/perteknetat ve 99mTc-sestamibi/123I protokolleri kullanılmaktadır. İki tetkik aynı gün veya tiroid sintigrafisi 2-3 gün sonra yapılacak şekilde planlanabilir. Herhangi bir ajan ilk olarak uygulanabilir.
Dual izotop çıkarma tekniği tiroid kaynaklı yanlış pozitifliği azaltarak spesifiteyi artırmakla birlikte iki radyofarmasötik gereksinimi, daha uzun işlem süresi ve teknik zorluklar nedeniyle günümüzde kullanım sıklığı oldukça azalmıştır (1, 2, 3, 4, 5, 26).
b. Dual Faz Paratiroit Sintigrafisi
Paratiroit sintigrafisinde en yüksek duyarlılık ve özgüllük ile günümüzde en sık kullanılan yöntem 99mTc-sestamibi dual faz görüntülemedir. Tek radyofarmasötik (99mTc-sestamibi) kullanılarak patolojik paratiroit dokusu ile tiroid dokusu arasındaki farklı klirens hızlarına dayanan bir yöntemdir (1, 2, 3, 4). Mitokondriden zengin oksifil hücreler nedeniyle sestamibi’nin patolojik paratiroit dokusunda daha uzun süre tutulması prensibine dayanır (1, 2, 3, 4). Uygulanan doz hastanın vücut kitlesine göre genellikle 400-900 MBq olup rutinde ortalama 740 MBq’dir. Radyofarmasötiğin enjeksiyonu takiben 10-15. dakikada erken faz ve 90-150. dakikada geç faz görüntüleme yapılır. Erken ve geç fazlarda anterior planar görüntüler; olası ektopik lezyonları değerlendirebilmek amacıyla submandibuler bezlerden kalp girimine kadar boyun ve üst mediasteni kapsayacak şekilde alınmalı; gerekli durumlarda oblik projeksiyonlar eklenmelidir (2, 26). Görüntüleme düşük enerjili yüksek çözünürlüklü kolimatör ile yapılır; küçük lezyonlarda pinhol kolimatör ek katkı sağlayabilir. Enerji penceresi 140±10 keV, matris boyutu 128×128 veya 256×256 olarak ayarlanır (1, 4).
Dual faz yaklaşım tek paratiroit adenomlarının saptanmasında yüksek duyarlılığa, ayrıca tek radyofarmasötik kullanımı, kısa çekim süresi ve düşük maliyet avantajlarına sahiptir; ancak multiglandüler hastalık, küçük veya kistik lezyonlar ve tiroid nodüllerine komşu tutulumlar tanısal zorluk oluşturabilir. Ayrıca eşlik eden tiroid patolojilerinde yanlış pozitiflik riski taşır. Bu nedenle planar görüntülemeye SPECT veya SPECT/BT eklenmesi tanısal doğruluğu ve anatomik lokalizasyonu artırır (1, 2, 3, 4, 5, 11, 26).
1.4. SPECT ve SPECT/BT Görüntüleme
MİP’in yaygınlaşmasıyla, pHPT’de hiperfonksiyone paratiroit bezinin doğru preoperatif lokalizasyonu kritik hale gelmiştir. Bu doğrultuda, 99mTc-sestamibi planar sintigrafisinin tanısal performansını artırmak için SPECT ve özellikle SPECT/BT kullanımı giderek daha fazla önem taşımaktadır (1, 2, 4, 5, 11, 17, 26).
Sestamibi SPECT, planar görüntülemeye kıyasla üç boyutlu değerlendirme, daha yüksek uzaysal çözünürlük ve derinlik bilgisi sağlayarak özellikle ektopik yerleşimli bezler, küçük lezyonlar ve mediastinal adenomların saptanmasında üstünlük gösterir. Geçirilmiş boyun cerrahisi öyküsü bulunan hastalarda duyarlılığı artırmaktadır (1, 2, 4, 26, 27). Cerrahi geçirmemiş pHPT olgularında dual faz SPECT veya SPECT/BT için bildirilen duyarlılık %67-86, pozitif prediktif değer ise %91-96 arasındadır (28, 29, 30).
SPECT görüntüleme genellikle 128×128 matris, 360° rotasyon ve 60-128 projeksiyon ile gerçekleştirilir; rekonstrüksiyon zayıflama düzeltmesi sonrası ordered subsets expectation maximization iteratif teknik kullanılarak yapılır (26). Yüksek çözünürlüklü düşük enerjili kolimatör tercih edilir (2, 26, 27).
SPECT/BT’de BT bileşeni, fonksiyonel bulguların anatomik yapılarla korelasyonunu sağlayarak paratiroit adenomlarının tiroid nodları, lenf nodları ve vasküler yapılardan ayrımını kolaylaştırır ve cerrahi planlamaya katkı sağlar (1, 2, 4, 27). BT bileşeni genellikle kontrastsız düşük doz protokolle uygulanır (26). Seçilmiş olgularda kontrastlı BT tanısal katkı sağlayabilse de, artan radyasyon dozu, kontrast riski ve maliyet nedeniyle bu yaklaşım klinik gereksinime göre bireyselleştirilmelidir (1, 26).
Meta-analizlerde SPECT/BT’nin planar sintigrafi ve tek başına SPECT’e kıyasla daha yüksek duyarlılık ve pozitif prediktif değere sahip olduğu gösterilmiş; hasta bazında duyarlılık %84-88 olarak bildirilmiştir (30, 31). SPECT/BT’nin SPECT’e kıyasla daha yüksek duyarlılığa sahip olduğu, cerrahi süreyi kısalttığı ve maliyeti azalttığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (32, 33).
Her planar görüntüleme sonrası kafa tabanını ve kalbin basisini içeren en az bir SPECT/BT görüntüleme yapılması günümüzde artık güncel rehberlerde önerilmektedir (4). Sadece SPECT görüntüleme yapılacaksa erken, geç veya her iki fazda da yapılabilir. SPECT/BT görüntüler ise ek radyasyon yükü nedeniyle çoğu merkezde tek zaman noktasında uygulanır (1, 2, 26). Geç faz paratiroit-tiroid kontrastının en yüksek olduğu dönem olmakla birlikte, özellikle erken boşaltım yapan adenomlar ve paratiroit hiperplazisi olasılığı için SPECT/BT’nin erken fazda yapılmasının duyarlılığı artırdığı bildirilmiştir (34, 35, 36).
1.5. Dual Faz Paratiroit Sintigrafisi Değerlendirme
99mTc-sestamibi ile yapılan dual faz paratiroit sintigrafisi, tiroid ve paratiroit dokuları arasındaki farklı yıkanma kinetiğine dayanır. Erken fazda her iki dokuda tutulum izlenirken, tiroid dokusunda hızlı klirens gelişir; hiperfonksiyone paratiroit dokusunda ise tutulum geç fazda sebat eder. Paratiroit adenomunun tipik bulgusu, erken fazda izlenen fokal tutulumun geç fazda devam etmesidir (Şekil 1). Bu özellik, mitokondriden zengin oksifil hücreler nedeniyle sestamibinin paratiroit dokusunda daha uzun süre tutulmasına bağlıdır (1, 2, 3, 4, 5)
99mTc-sestamibi tutulumu biyolojik ve teknik birçok faktörden etkilenmekte olup yanlış negatif veya yanlış pozitif sonuçlar görülebilmektedir (1, 2, 3, 4, 5). Sintigrafinin duyarlılığı özellikle tek bez hastalığında ve büyük adenomlarda daha yüksektir. Yüksek serum PTH ve kalsiyum düzeyleri ile yeterli D vitamini düzeyi, görüntüleme başarısını artırma eğilimindedir (Tablo 2). Negatif sestamibi sonucu primer hiperparatiroidizm tanısını dışlamaz; olguların yaklaşık %12-25’inde negatif sonuçlar bildirilmektedir (37, 38). Multiglandüler hastalık, paratiroit hiperplazisi ve eşlik eden tiroid patolojileri tanısal doğruluğu azaltan başlıca nedenlerdir (9, 26, 39).
Hiperfonksiyone paratiroit bezlerinin sintigrafik saptanabilirliği; adenomun boyutu ve ağırlığı, hücresel kompozisyon ve metabolik aktivitesi ile ilişkilidir. Oksifil hücre baskınlığı, sestamibi pozitifliği ile en sık ilişkilendirilen histopatolojik özelliktir. Sestamibinin mitokondri iç membranında birikimi, hücresel metabolizma ve ATP üretimi ile ilişkili olup, metabolik aktivite arttıkça tutulum da artmaktadır. Bu nedenle sestamibi, paratiroit bezlerini doğrudan değil, hücresel proliferasyon ve metabolik aktivite üzerinden dolaylı olarak görüntüler (2). Ayrıca bazı hastalarda biyolojik aktivitenin zamanla artmasına bağlı olarak başlangıçta negatif olan sintigrafik bulguların daha sonraki incelemelerde pozitif hale gelebildiği bildirilmiştir (2). Benzer şekilde esas hücre veya berrak hücre baskın adenomlarda sestamibi tutulumunun daha düşük olabileceği bildirilmiştir (9, 40). Literatürde oksifil hücre oranının %20’nin üzerinde olması durumunda pozitif sonuç olasılığının belirgin arttığı bildirilmiştir (9, 41).
Adenom ağırlığı tanısal doğruluğu etkileyen bir diğer faktördür. Ortalama ağırlığı yaklaşık 1,4 g’ın üzerinde olan adenomlarda pozitiflik daha sık görülürken, 500 mg’dan küçük adenomlarda yanlış negatiflik olasılığı artmaktadır (41). Bununla birlikte, büyük adenomlarda da nadiren yanlış negatif sonuçlar bildirilmektedir (42).
Yanlış negatif sestamibi sonuçlarında P-glikoprotein ve çoklu ilaç direnciyle ilişkili protein-1 ekspresyonu da rol oynayabilir. Bu transmembran proteinler sestamibinin hücre dışına aktif taşınmasını artırarak hücre içi birikimi azaltabilir (2, 42). Ayrıca son çalışmalarda vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptör-2 ekspresyonunun düşük olduğu adenomlarda sestamibi tutulumunun da daha az olabileceği bildirilmiş (43) fakat vasküler faktörlerin rolü henüz netlik kazanmamıştır (5).
Farmakolojik tedaviler de sintigrafik duyarlılığı etkileyebilir. Özellikle kalsiyum kanal blokerleri kullanan hastalarda 99mTc-sestamibi SPECT ile lokalizasyon başarısının azaldığı ve negatif sonuç riskinin üç kat arttığı gösterilmiştir (44).
Sestamibi negatif olgularda, 201Tl SPECT/BT ile adenomların saptanabildiği bildirilmiştir. Bu durum, 201Tl’nin perfüzyon ve hücre yoğunluğu ile ilişkili tutulumu sayesinde oksifil hücre içeriğinden daha bağımsız biyolojik özellikler yansıtmasına bağlanmaktadır (2).
Hiperfonksiyone paratiroit dokusunda sestamibi ve tetrofosmin tutulumunu etkileyen faktörler Tablo 3’te, yanlış pozitif ve yanlış negatif nedenler ise Tablo 4’te özetlenmiştir. Dual faz sintigrafi değerlendirilirken bu biyolojik varyasyonlar göz önünde bulundurulmalı; gerekli durumlarda tiroid sintigrafisi veya tamamlayıcı görüntüleme yöntemleri kullanılmalıdır (1, 2, 4).
2. Ultrasonografi
USG, paratiroit lezyonlarının preoperatif lokalizasyonunda en sık kullanılan ve genellikle ilk basamak görüntüleme yöntemidir. Radyasyon içermemesi, düşük maliyetli, kolay uygulanabilir ve noninvaziv olması temel avantajlarıdır. Aynı seansta tiroid bezinin değerlendirilmesine olanak tanıması, eşlik eden tiroid patolojilerinin saptanması ve girişimsel işlemlere kılavuzluk etmesi cerrahi planlamaya katkı sağlaması açısından önemlidir. Ancak operatör bağımlılığı ve obez hastalarda azalan görüntü kalitesi başlıca sınırlılıklarıdır. USG tanı amacıyla değil, biyokimyasal olarak doğrulanmış HPT olgularında cerrahi öncesi lokalizasyon için kullanılmalıdır (1, 2, 4, 5, 26).
İnceleme hasta supin pozisyonda, boyun hiperekstansiyonda iken yüksek frekanslı lineer prob (≥7-15 MHz) ile gerçekleştirilir. Karotis bifurkasyonundan sternal çentiğe kadar anterior boyun aksiyel ve longitudinal düzlemlerde değerlendirilmelidir (1, 2, 4).
Normal paratiroit bezleri küçük boyutlarından dolayı genellikle USG ile görüntülenemez. Hiperfonksiyone bezler ise sıklıkla tiroid bezine komşu oval/yuvarlak, hipoekoik ve iyi sınırlı lezyonlar şeklinde izlenir (Şekil 2). En sık tiroid bezinin posteriorunda yer alırlar. Renkli Doppler USG’de saptanan polar kanlanma lenf nodları ile ayırıcı tanıda yardımcıdır (1, 2, 4, 45).
Meta-analizlerde USG’nin büyümüş paratiroit bezlerini saptamadaki duyarlılığı %76-80, pozitif prediktif değeri yaklaşık %93 olarak bildirilmiştir (28, 46). Tecrübeli ellerde özellikle duyarlılık yüksektir. Performans tek bez hastalığında yüksek iken multiglandüler hastalıkta belirgin şekilde düşmekte; duyarlılık sırasıyla %66-79 ve %16-35 aralığında rapor edilmektedir (47). Bu farklılıklar büyük ölçüde operatör deneyimi ve eşlik eden tiroid patolojileri ile ilişkilidir (2, 4). Tiroid patolojisi olmayanlarda duyarlılık %75 iken, tiroid hastalığı olanlarda %46,7’ye düşmektedir (46). Paratiroit sintigrafisi sonrası yapılan USG’nin tanısal doğruluğunun daha yüksek olduğu bildirilmiştir (48).
USG preoperatif değerlendirmede birinci basamak yöntem olarak önerilmekle birlikte ektopik bezlerin (özellikle mediastinal) saptanmasında sınırlı performansa sahiptir. USG ve sintigrafinin birlikte kullanılması, mümkünse SPECT/BT’nin de eklenmesi tanısal doğruluğu ve duyarlılığı artırır. Posterior yerleşimli tiroid nodülleri ve özellikle kronik tiroiditli hastalarda santral kompartman lenf nodları yanlış pozitifliğe yol açabilir (10).
Yanlış negatif USG sonuçları; küçük bez boyutu, ektopik veya intratiroidal yerleşim, üst pol adenomları, önceki cerrahiye bağlı skar dokusu, obezite ve nodüler guatr ile ilişkilidir (2). Özellikle intratiroidal yerleşimli paratiroit bezleri, tiroid nodülleriyle karışabildiğinden ayırıcı tanı güçleşir (Şekil 3). Bu olgularda ince iğne aspirasyonu (İİA) ve aspiratta PTH ölçümü (İİA-PTH ölçümü) tanıya yardımcı olabilir (49, 50). İİA-PTH ölçümünün duyarlılığı %70-100, özgüllüğü %75-100 arasında bildirilmiştir (51). Ancak standardizasyon eksikliği ve invaziv olması nedeniyle yalnızca USG-sintigrafi uyumsuzluğu olan olgularda önerilmektedir (4).
Sonuç olarak servikal USG, paratiroit bezlerinin preoperatif lokalizasyonunda güvenilir ve pratik bir yöntemdir; ancak operatör bağımlılığı, ektopik bezlerde düşük duyarlılık ve eşlik eden tiroid patolojileri nedeniyle paratiroit sintigrafisi ile birlikte kullanılması önerilmektedir (52).
3. PET/BT
PET/BT, paratiroit bezlerinin preoperatif lokalizasyonunda yüksek uzaysal çözünürlük ve duyarlılık sunan ileri bir moleküler görüntüleme yöntemidir. Fonksiyonel ve anatomik bilgiyi eş zamanlı sağlaması sayesinde, özellikle konvansiyonel yöntemlerle lokalize edilemeyen küçük, ektopik veya multiglandüler hiperfonksiyone paratiroit bezlerinin saptanmasında etkilidir (1, 2, 4).
Özellikle persistan veya rekürren hiperparatiroidide, reoperasyon öncesi doğru lokalizasyonun cerrahi başarı açısından kritik olduğu hasta grubunda PET/BT’nin konvansiyonel yöntemlere üstün olduğu bildirilmektedir (2, 4). Bu bağlamda, Flor 18 (18F)-florokolin PET/BT’nin gereksiz cerrahi girişimleri azaltma potansiyeli dikkat çekmektedir (2).
3.1. Radyofarmasötikler
Paratiroit PET/BT görüntülemenin temeli, hiperfonksiyone paratiroit dokusunda artmış metabolik aktivite ve hücre membranı sentezine dayanır (1, 2, 3, 4, 5). Bu amaçla en sık kullanılan ajanlar 11C-metiyonin ve kolin türevleridir; güncel pratikte 18F-florokolin en yaygın kullanılan ajan haline gelmiştir (2, 4, 5).
Kolin, fosfatidilkolin sentezinin öncüsü olup hiperfonksiyone paratiroit dokusunda artmış fosfolipid sentezi ve kolin kinaz aktivitesi nedeniyle tutulum artışı gösterir (4, 53, 54). 11C-kolinin kısa yarı ömrü ve siklotron gereksinimi kullanımını kısıtlarken, daha uzun yarı ömrü nedeniyle 18F-florokolin klinik uygulamada avantaj sağlamaktadır (2, 4, 5).
18F-florokolin PET/BT’nin tanısal performansı birçok çalışmada gösterilmiş olup duyarlılık %94-100 arasında bildirilmiştir (55, 56). Treglia ve ark. (54) 14 çalışmayı içeren meta-analizinde, hasta bazlı sensitivite %95, pozitif prediktif değer %97 ve saptama oranı %91 olarak rapor edilmiştir. Bu yüksek performans özellikle küçük, multiglandüler ve atipik lokalizasyonlu lezyonlarda belirgindir (2, 4). 18F-fluorodeoksiglukoz (FDG), değişken ve genellikle düşük duyarlılığı (%0-94) ve tutulum mekanizmasındaki farklılık nedeniyle paratiroit görüntülemede rutin olarak önerilmemektedir (1, 2). Ancak başka endikasyonlarla yapılan FDG PET/BT incelemelerinde insidental paratiroit lezyonları saptanabilir (4, 57). Mitokondri hedefli yeni PET ajanları (18F-flurpiridaz ve 18F-trifenilfosfonyum türevleri), yüksek mitokondriyal membran potansiyeline sahip hücrelerde birikmeleri nedeniyle gelecekte potansiyel adaylar arasında yer almaktadır (5).
3.2. Görüntüleme Protokolü ve Analiz
Kolin bazlı ajanlarda enjeksiyondan yaklaşık 60 dakika sonra görüntüleme önerilir; seçilmiş olgularda dinamik veya çift zamanlı görüntüleme tanısal katkı sağlayabilir (4, 5). Tiroid parankimine komşu fokal artmış tutulumlar hiperfonksiyone paratiroit lehine değerlendirilir. BT’de hipodens görünüm ve PET’te tiroid dokusundan yüksek SUVmaks tanıyı destekler; ancak evrensel bir eşik değer bulunmadığından görsel değerlendirme esastır (4). Yorumlamada en sık karşılaşılan tuzaklar tiroid patolojileri ve reaktif lenf nodlarıdır. Tiroiditlerde ve Graves hastalığında diffüz kolin tutulumu izlenebilirken, mediastinal lenf nodları ektopik paratiroit ile karışabilir. Bu nedenle BT komponenti dikkatle değerlendirilmeli ve gerektiğinde diğer görüntüleme yöntemleriyle korelasyon yapılmalıdır (4, 5, 58).
Yanlış negatif sonuçlar multiglandüler hastalık, düşük biyokimyasal aktivite ve yetersiz görüntüleme alanı ile ilişkili olabilir. PET/BT bulguları mutlaka klinik ve laboratuvar verileriyle birlikte değerlendirilmelidir (2, 4).
4. Bilgisayarlı Tomografi
BT, paratiroit lezyonlarının tanısında tek başına kullanılmaz; ancak günümüzde SPECT/BT ve PET/BT gibi hibrit görüntüleme sistemlerinin temel bileşeni haline gelmiştir. Kontrastsız düşük doz BT’nin temel işlevi atenüasyon düzeltmesi ve anatomik korelasyon sağlamak olup, multimodal görüntülemenin tanısal doğruluğunu artırır (2). Paratiroit adenomları BT’de genellikle iyi sınırlı ve tiroid dokusuna göre daha düşük dansiteye (<80 HU) sahiptir; ancak kas dokusu ve lenf nodları ile benzer dansite gösterebilmeleri ayırıcı tanıyı zorlaştırabilir (2). Standart tek faz BT’nin bildirilen duyarlılığı %46-87 arasında olup, USG ve radyonüklid yöntemlere kıyasla daha düşüktür (59). Son yıllarda geliştirilen 4D-BT, paratiroit adenomlarının kontrastlanma paternlerinin zamansal değişimini değerlendirerek anatomik ve fonksiyonel bilgiyi birlikte sunan ileri bir yöntemdir (2, 4). Standart 4D-BT protokolleri genellikle kontrastsız görüntülemeyi takiben kontrast enjeksiyonu sonrası arteriyel ve venöz fazlar ile zaman içerisindeki kontrast artışını değerlendiren dördüncü boyutu içerir (2, 4). Kontrastsız fazda, adenom iyot açısından zengin tiroid dokusuna göre daha düşük dansitede izlenirken; arteriyel fazda adenomların hipervasküler yapısı belirginleşerek erken kontrast tutulumu ile venöz fazda hızlı boşaltım paterni tipiktir (60). 4D-BT’nin en önemli dezavantajı yüksek radyasyon dozudur (61). Mahajan ve ark. (62), 4D-BT’de tiroid dozunun 99mTc- sestamibi SPECT’e kıyasla yaklaşık 57 kat fazla olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle önceki görüntülemelerle lokalize edilemeyen, boyun anatomisinin bozulduğu, ilk cerrahinin başarısız olduğu ve persistan/rekürren HPT gibi zor ve seçilmiş olgularda kullanımı tercih edilmelidir. Karşılaştırmalı çalışmalarda 4D-BT’nin 99mTc-sestamibi SPECT/BT’ye üstünlüğü net olarak gösterilememiştir (63). Bununla birlikte, USG ve sestamibi sintigrafisinin negatif veya non-lokalize olduğu olgularda ve küçük adenomları saptamada yararlı bir yöntemdir (29). Retrospektif çalışmalarda, bu hasta grubunun yaklaşık %75’inde patolojik bezin 4D-BT ile lokalize edilebildiği bildirilmiştir (64). Avrupa Nükleer Tıp Birliği 2021 kılavuzu, 4D-BT’nin tanısal performansının 99mTc-sestamibi SPECT/BT ile benzer olduğunu; ancak birinci basamakta USG ve 99mTc-sestamibi SPECT/SPECT-BT’nin tercih edilmesi gerektiğini vurgulamaktadır (4, 11).
5. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG)
MRG, paratiroit adenomlarının yumuşak doku özelliklerini değerlendirmede kullanılan non-invaziv bir kesitsel görüntüleme yöntemidir. Özellikle reoperatif cerrahi planlanan hastalarda anormal paratiroit dokusunun lokalizasyonunda tercih edilmektedir. İyonizan radyasyon içermemesi ve iyotlu kontrast gerektirmemesi temel avantajlarıdır (2, 4, 5, 59).
6. İnvaziv Tanısal Yöntemler
Paratiroit bezlerinin genellikle ipsilateral ve inferior venöz drenaj göstermesi prensibine dayanarak, boyun ve mediastendeki farklı venlerden yapılan selektif transvenöz PTH örneklemeleri ile paratiroit lezyonlarının lateralizasyonu ve bölgesel lokalizasyonu sağlanabilir (15).
Selektif venöz örnekleme ve selektif arteriyografi gibi invaziv yöntemler; önceki boyun cerrahisi öyküsü bulunan, reoperatif cerrahi planlanan ve non-invaziv görüntüleme ile lokalizasyon sağlanamayan hastalarda kullanılabilir (15, 65). Ancak non-invaziv görüntüleme tekniklerindeki ilerlemelerle birlikte bu yöntemlere duyulan gereksinim belirgin şekilde azalmıştır (4, 5). Hematoma, kontrast nefropatisine, serebrovasküler komplikasyonlara ve anafilaktik reaksiyonlara yol açabilmeleri nedeniyle (52), invaziv tanısal yöntemler yalnızca seçilmiş hastalarda ve deneyimli merkezlerde uygulanmalıdır (2, 4, 5).
Paratiroit Görüntülemenin Kısıtlılıkları
Mevcut görüntüleme yöntemlerinin temel sınırlılığı, paratiroit dokusuna özgü biyolojik hedefler içermemeleridir. Bu durum, özellikle 99mTc-sestamibi ile tiroid nodüllerine bağlı yalancı pozitifliklere neden olmakta ve yeni özgül ajanlara gereksinimi sürdürmektedir (5). Tek adenom tespit edilen pozitif görüntüleme multiglandüler hastalığı dışlamaz (66). Sekonder ve tersiyer HPT’de veya paratiroit hiperplazisinde multiglandüler hastalık oranı tipik pHPT olgularına göre daha yüksektir (%20-38; tipik ~%15) (44, 67). Bu olgularda intraoperatif PTH monitörizasyonu önerilir. Biyokimyasal olarak pHPT tanısı kesin olan ve cerrahi kriterleri karşılayan hastalarda, görüntüleme negatifse bilateral eksplorasyonu hasta bazında değerlendirilmelidir (6, 68). Normokalsemik pHPT’de lokalizasyon başarısı daha düşüktür; bu durum küçük adenomlar ve artmış multiglandüler hastalık sıklığı ile ilişkilidir (69). Görüntüleme negatifliği durumunda, yüksek hacimli ve deneyimli merkezlere yönlendirme tanısal duyarlılığı artırabilmektedir (70).
Sonuç
• Primer hiperparatiroidizm tanısı biyokimyasal olarak konur; görüntüleme cerrahi planlamayı yönlendirmek amacıyla kullanılır.
• Tek adenom, multiglandüler hastalık veya ektopik adenom cerrahi yaklaşımı değiştireceğinden tüm olgularda rutin preoperatif görüntüleme çok önemlidir.
• İlk basamakta planar, SPECT, SPECT/BT tekniklerinin kullanıldığı dual faz 99mTc- sestamibi sintigrafisinin USG ile kombinasyonu oldukça iyi sonuçlar vermektedir. SPECT, SPECT/BT kullanımı yöntemin duyarlılığını artırır fakat planar sintigrafinin yerini tamamen alamaz, planar görüntülere tamamlayıcı rol üstlenmelidir.
• USG-sintigrafi uyumsuzluğu olan olgularda USG’deki şüpheli lezyonda İİA-PTH ölçümü MİP’ye yol göstermede oldukça yüksek doğruluğa sahiptir.
• Lokalizasyon çalışması negatif olgular 4D-BT, 18F-florokolin PET/BT ve MRG gibi daha ileri görüntüleme metotlarına yönlendirilmeli ve yöntem seçimi merkez deneyimine göre yapılmalıdır.
