Öz
Safra kesesi ve safra yolları tümörlerinin sıklığı son yıllarda artmakta olup, kolanjiyokarsinom en sık ikinci primer karaciğer malignensisidir. Uygun tedavi stratejisini belirleyebilmek için doğru evreleme önem taşımaktadır. Özellikle perihiler yerleşimli kolanjiyokarsinomda ve safra yolları tümörlerinin infiltratif formlarında primer lezyonun tespiti açısından F-18 florodeoksiglukoz (FDG) pozitron emisyon tomografisi (PET)/bilgisayarlı tomografi görüntülemenin hassasiyeti yüksek değildir ve rutin olarak önerilmemektedir. Safra kesesi kanserlerinin müsinöz tiplerinde de FDG afinitesi düşük olabilmektedir. Ayrıca biliyer stent uygulamaları ve biliyer enfeksiyonlar kolanjiyokarsinom odaklarını maskeleyebilmekte veya yanlış pozitif bulgulara neden olabilmektedir. Ancak cerrahi adayı olan hastalarda uzak metastaz ekartasyonu açısından, radyolojik görüntülemelerdeki şüpheli bulguların değerlendirilmesi yönünden, metastatik hastalıkta tedaviye yanıtın değerlendirilmesi için ve nüks şüphesi durumlarında fayda gösterebilmektedir. Günümüzde erişilebilirliği düşük olmakla birlikte, PET/manyetik rezonans görüntüleme ile yapılan çalışmalarda hastaların yönetimini değiştirecek ek bulgular saptanmıştır. Ga-68 fibroblast aktivasyon proteini inhibitörü ile tümör mikroçevresindeki stromal komponentin moleküler görüntülemesi yapılmakta olup, doğruluk değerleri hem primer hem de metastaz saptamada FDG’ye göre daha yüksek bulunmuştur. Bu derlemede safra kesesi ve safra yolları tümörlerinde moleküler görüntülemenin rolü ele alınmıştır.
Giriş
Primer malign safra kesesi tümörleri genellikle kesenin korpus ile fundus kısımlarından köken alır. Safra yolları tümörleri ise yerleşim bölgesine göre intrahepatik ve ekstrahepatik kolanjiyokarsinom olarak saptanabilir ve epitelden gelişir. En sık olarak perihiler bölgede görülür ve Klatskin tümörü olarak adlandırılır. Ancak daha nadiren koledok distalinde periampüller bölgede de görülebilmektedir (1). Perihiler kolanjiyokarsinomun duktal infiltrasyon yaygınlığını kategorize etmek için Bismuth-Corlette sınıflaması kullanılır. American Joint Committee on Cancer tarafından hazırlanan "Cancer Staging Manual" 8. baskısının ilgili bölümünde, tümörün yerleşim yerine göre evreleme kriterlerinde de farklılıklar mevcuttur (Tablo 1-3).
Kolanjiyokarsinoma hepatosellüler kanserden sonra en sık ikinci primer karaciğer malignensisi olarak rastlanmaktadır. Nadiren hepatosellüler kanser ile birlikte kombine tip olarak da tanı konabilmektedir. Kolanjiyokarsinomun son yıllarda gelişmiş ülkelerde görülme sıklığı artmakla birlikte, genel olarak ileri yaşların bir hastalığıdır. Doğu Asya’da da dünyanın diğer bölgelerine göre daha çok tanı konmaktadır (2). Genellikle geç semptom vermesi, agresif biyolojide olması ve erken evrelerde tanı konması zor olduğu için yüksek mortalite oranına sahip bir tümördür. Ayrıca ciddi komplikasyonlara neden olması ve cerrahi dışı tedavi seçeneklerinin az olması da buna katkı sağlamaktadır. Rezektabl evrelerde dahi mikroskobik cerrahi sınır pozitiflikleri görülebilmekte olup, sağkalım oranları yüksek değildir. Sağkalıma etki eden faktörler arasında tümör boyutu, peritoneal yayılım, vasküler invazyon, lenf nodu ve uzak organ metastazı önemlidir. Primer sklerozan kolanjit, viral hepatitler, genetik mutasyonlar ve siroz gibi pek çok predispozan faktör tespit edilmiştir. Tıkanma sarılığı belirtileri, sağ üst kadranda karın ağrısı, ateş ve kilo kaybı çokça görülür. Laboratuvar tetkiklerinde ise direkt bilirubin, alkalen fosfataz ve CA 19-9 artışı sıklıkla saptanır. Mikroskobik incelemelerde mezenkimal kökenli fibroblast popülasyonundaki artışın, salgıladıkları sinyal molekülleri vasıtasıyla tümör progresyonuna katkı sağladığı ve kötü prognoz ile ilişkili olduğu görülmüştür. Bunların portal fibroblastlar, hepatik yıldızsı hücreleri ve mezenkimal kök hücreler gibi gruplardan köken aldığı düşünülmektedir (3).
Safra kesesi veya safra yolları kanserlerinin tanı aşamasında ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans (MR) görüntüleme gibi radyolojik yöntemler fayda sağlamaktadır. Biyopsi tanısı olmayan hastaların lezyon karakterizasyonları yapılmakta ve ayırıcı tanı raporlaması sonrası histopatolojik doğrulama gerekmektedir. Ayrıca endoskopik retrograd kolanjiyopankreatografi ve endoskopik ultrasonografi ile de safra yollarının değerlendirilmesi, gerektiğinde stent konması ve biyopsi imkanı mevcuttur.
Tanı konduktan sonra da evreleme için pozitron emisyon tomografisi (PET) cihazı kullanılarak, çeşitli radyofarmasötikler ile yapılan görüntülemeler yarar sağlayabilmektedir. Özellikle cerrahi adayı olan hastalarda uzak metastaz ekartasyonu açısından ve radyolojik görüntülemelerdeki şüpheli bulguların değerlendirilmesi yönünden kullanılmaktadır. Ayrıca metastatik hastalıkta tedaviye yanıtın değerlendirilmesi için ve nüks şüphesi durumlarında da fayda gösterebilmektedir (Şekil 1). Ancak tanı kılavuzlarında evreleme amaçlı rutin kullanımı her hasta için önerilmemektedir. PET/BT veya PET/MR cihazları ile uygulanabilen F-18 florodeoksiglukoz (FDG) başta olmak üzere, Ga-68 fibroblast aktivasyon proteini inhibitörü (FAPI), F-18 florokolin, Ga-68 Pentixafor ve Ga-68 prostat spesifik membran antijeni gibi radyofarmasötikler ile tanısal çalışmalar mevcuttur (4, 5). Konvansiyonel sintigrafik yöntemlerde ise Tc-99m ile işaretli sülfür kolloid karaciğer parankiminde tutulmakta ve intrahepatik kolanjiyokarsinomun hipoaktif gözükmesi beklenmektedir. Ayrıca Tc-99m ile işaretli İminodiasetik asit türevleri safra yollarından atılmakta ve biliyer obstrüksiyon alanını gösterebilmektedir. Bu iki sintigrafik yöntemdeki bulgular kolanjiyokarsinom dışı pek çok patolojide de görülebildiğinden, tümör tanısında özgüllüğü yüksek değildir.
FDG molekülü kanser hücrelerinin artmış glukoz metabolizmasını kullanarak kolanjiyokarsinomda malign lezyonların tespitini sağlar. Ancak bu tümör grubunda histolojik tipe göre FDG afinitesi farklılık göstermektedir. Nodüler formlarında FDG tutulumu yüksek iken, infiltratif olanlarda ise düşük FDG afinitesi nedeniyle, primer lezyonu karaciğer aktivitesinden ayırt etmek güç olabilmektedir. Ayrıca infiltratif formlarında birim hacme düşen düşük miktardaki sellülarite de PET/BT tetkikinin hassasiyetini azaltmaktadır. PET/MR ile yapılan görüntülemelerde primer lezyon tespiti kolaylaşmakla birlikte, maliyetin yüksekliği ve erişimin kısıtlı olması nedeniyle henüz rutin kullanımı mevcut değildir. Primer tümörün yerleşim yerine göre de FDG tutulumunda farklılıklar görülebilmektedir. Periferal yerleşimli kolanjiyokarsinomlar, santral yerleşimli olanlara göre daha yüksek FDG afinitesi göstermektedir. Ayrıca 1 cm çapının altındaki nodüler lezyonlarda PET görüntülemenin duyarlılığı düşük olmaktadır ve benign ile malign ayrımı için standart tutulum değeri (SUV), tümör/karaciğer oranı gibi çeşitli semikantitatif metabolik parametreler de denenmiş olup, net bir eşik değer tanımlanamamıştır (6). Ancak geç faz görüntü almanın tanısal ek katkı sağlamamakla birlikte, daha yüksek SUV ölçümleri ile korele olduğu gösterilmiştir (7). F-18 FDG PET ile BT komponenti olmadan yapılan bir çalışmada, kolanjiyokarsinomun düşük mukus içeren tübüler tipinde yüksek tanısal hassasiyet, müsinöz olanlarda ise yanlış negatiflik saptanmıştır. Bununla birlikte mukozal hiperplazi içeren kronik enflamasyon da FDG PET ile yanlış pozitif olarak bulunmuştur (8). Biliyer stent uygulamaları ve biliyer enfeksiyonlar da kolanjiyokarsinom odaklarını maskeleyebilmekte veya yanlış pozitif bulgulara neden olabilmektedir.
Safra kesesi kanserleri kitlesel, polipoid veya asimetrik mural kalınlaşma şeklinde görülmektedir. Boyutu 1 cm sınırını aşan lezyonlarda FDG PET yüksek hassasiyet göstermekle birlikte, kolesistit, tüberküloz ve adenomyomatozis gibi yanlış pozitiflik nedenleri mevcuttur. Çoğu tümör grubunda olduğu gibi safra kesesi kanserlerinin müsinöz tiplerinde de FDG afinitesi düşük olabilmektedir. Safra kesesi tümörlerinde geç faz görüntüleme almanın ise erken görüntülere göre belirgin daha yüksek lezyon SUV ölçümlerini sağladığı görülmüştür (9).
Lamarca ve ark. (10) tarafından 2019 yılında safra yolları tümörleri ile ilgili kapsamlı bir meta-analiz yayınlanmıştır. Toplamda 2.125 hastanın dahil olduğu 47 çalışma incelenmiştir. Primer tümör tanısında FDG PET’in hassasiyeti %91,7, özgüllüğü %51,3 olarak hesaplanmıştır. Lenfatik tutulum açısından hassasiyet %88,4, özgüllük %69,1; uzak metastazlarda hassasiyet %85,4, özgüllük %89,7 bulunmuştur. Nüks tespitinde ise hassasiyet %90,1 ve özgüllük %83,5 olarak saptanmıştır. Bu çalışmalarda FDG PET kullanımının %15 oranında hasta yönetimini değiştirici etki gösterdiği ve bu farklılığın %78’inin genellikle okült lezyonların tespiti ile hastalığın evresini yükseltecek şekilde gerçekleştiği bulunmuştur. Ayrıca yüksek SUV ölçümleri daha kötü sağkalım ile ilişkilendirilmiştir. Safra yolları tümörlerinde FDG PET/BT kullanımının hastalık evresini ve tedavisini %24’e varan oranlarda değiştirdiğini gösteren çalışma da mevcuttur (11). FDG PET/BT’ye ek olarak FDG PET/MR ile yapılan bir çalışmada ise intrahepatik kolanjiyokarsinom hastalarının %29,7’sinde klinik yönetimde değişikliğe gidilmiştir. PET/MR sonrası hastaların %13,5’inin ameliyatı yeni lezyon tespiti nedeniyle iptal edilmiş, %10,8’ine ameliyat kararı verilmiş, %5,4’ünde ise operasyon planında ciddi bir değişikliğe gidilmiştir (12).
Sahani ve ark. (13) tarafından yapılan faz II çalışmasında, safra yolları kanserlerinde kombine medikal tedaviye yanıt değerlendirme açısından FDG metabolizması ile morfolojik kriterler karşılaştırılmıştır. SUV ölçümlerinde %45’ten daha fazla düşüş gösteren hasta grubu, daha iyi progresyonsuz sağkalım oranları ile korele olarak bulunmuştur. Bu değer, boyut, hacim ve dansite azalmasına göre daha iyi sağkalım öngörüsü sunmaktadır.
Safra kesesi tümörleri ve kolanjiyokarsinomlar yüksek nüks oranlarına sahip olduğu için bu lezyonların tespiti önem taşımaktadır. Kumar ve ark. (14) tarafından rekürrens şüphesi olan 49 safra kesesi kanseri hastası ile yapılan bir çalışmada, FDG PET/BT’nin %69,4 oranında pozitif bir bulgu saptadığı bulunmuştur. Yapılan ileri değerlendirmeler sonucunda tetkikin hassasiyeti %97,6, özgüllüğü ise %90 olarak sonuçlandırılmıştır. Pozitif öngörü değeri %95,3, negatif öngörü değeri %94,7 ve doğruluğu %95,1 hesaplanmıştır. Bu hastaların %37,2’sinde lokorejyonel nüks, %30,2’sinde uzak metastaz ve %32,5’inde bunların her ikisi birden görüntülenmiştir. FDG PET ve FDG PET/BT incelemeleri yapılan 50 biliyer kanser hastasının dahil edildiği çok merkezli bir çalışmada, nüks tespiti açısından hassasiyet %86, özgüllük %91 ve doğruluk %88 olarak bulunmuş, hasta yönetiminde ise %20 oranında değişikliğe neden olmuştur (15).
Fibroblast aktivasyon proteininin, tümör stromasındaki kanser ile ilişkili fibroblastlarda yüksek düzeyde ekspresyonu görülmektedir. Bazı tümöral kitlelerde %90’a varan oranlarda kanser hücrelerinden daha çok stromal komponente rastlanmaktadır ve bu tümör grupları yoğun desmoplastik reaksiyon ile karakterizedir. Kanser ile ilişkili fibroblastlarda bu proteinin yapısı normal hücrelerdekine göre moleküler açıdan farklılık göstermekte ve çok daha yüksek miktarlarda eksprese edilmektedir. Böylece inhibitörü olan FAPI molekülü tarafından teşhis ve tedavi amaçlı hedeflenebilmektedir (16).
PET görüntüleme amaçlı olarak Ga-68 FAPI kullanımı son yıllarda hızlı bir şekilde artmaktadır. Biyodağılımına bakıldığında, fizyolojik viseral organ tutulumunun düşük olması ve birçok tümör grubunda yüksek lezyon/geriplan oranının izlenmesi gibi avantajlara sahiptir. Bu durum gelecekte radyonüklid tedaviler açısından da farklı alternatiflere imkan sağlamaktadır. Özellikle FDG afinitesi zayıf olan taşlı yüzük hücreli tümörler, lobuler meme karsinomu, sarkomlar, hepatosellüler kanser ve pankreatikobiliyer tümörler gibi hastalıkların PET görüntülemesinde sıklıkla kullanılmaktadır (Şekil 2). Ayrıca pankreatikobiliyer kanserlerin radyoterapi planlamasında Ga-68 FAPI PET/BT’nin faydalı olduğu gösterilmiştir (17). Kolesistit durumunda ve sekretuar olarak kese içerisinde FAPI birikimi olabilmektedir. Skar dokularında, kaslarda, dejenerasyon bölgelerinde, pankreatitte, tüberkülozda ve arteriyel plaklarda görülebilen malignite dışı tuzak FAPI tutulumlarına da dikkat etmek gerekmektedir.
Safra yolları tümörlerinde Ga-68 FAPI ile F-18 FDG’yi karşılaştıran prospektif bir çalışmada, yeni tanılı veya nüksetmiş toplam 18 hasta PET/BT ile görüntülenmiştir. Ga-68 FAPI ve F-18 FDG’nin hassasiyeti, primer tümörü saptamada sırasıyla %100 ve %81, lenfatik metastaz tespitinde %98 ve %83, uzak metastazda ise %100 ve %79 olarak bulunmuştur. Ayrıca rastlanan enflamatuvar aktivite tutulumları Ga-68 FAPI ile belirgin daha düşük düzeyde ölçülmüştür (18). Pabst ve ark. (19) tarafından 10 hasta ile yapılan prospektif bir çalışmada kolanjiyokarsinom hastaları karşılaştırılmıştır. PET/BT ile yapılan görüntülemede primer tümördeki SUV ve tümör/karaciğer oranı ölçümleri FAPI ile FDG’ye göre belirgin düzeyde yüksek saptanmıştır.
Pankreas, mide ve safra yolları tümörlerini içeren 10 makalenin incelendiği bir çalışmada FAPI PET'in, diğer yöntemlere göre (FDG-PET/BT/MR) primer tümör, lenf nodu, uzak organ yayılımları ve peritoneal karsinomatozis açısından hasta bazlı ve lezyon bazlı yapılan karşılaştırmada daha üstün olduğu saptanmıştır. Ayıca lezyonlardaki FAPI tutulum düzeyi FDG’ye göre daha yüksek bulunmuştur (20).
Sonuç
Safra kesesi ve safra yolları tümörlerinin sıklığı son yıllarda artmakta ve gelişmiş ülkeler ile Doğu Asya’da daha çok tanı konmaktadır. Erken evrede tespiti genellikle zor, ilerledikçe ciddi komplikasyonlara neden olan ve cerrahi dışı tedavi seçenekleri kısıtlı bir tümör grubu olup, sağkalım oranları yüksek değildir. Gereksiz cerrahilerden kaçınılması ve uygun tedavi seçeneklerinin belirlenmesi açısından doğru evreleme önem taşımaktadır. Histopatolojik örneklemeye kadar geçen sürede genellikle radyolojik incelemeler ve endoskopik girişimler kullanılmakla birlikte, cerrahi adayı hastalarda metastaz ekartasyonu açısından PET ajanları ile yapılan görüntülemeler yol gösterici olmaktadır. Metastatik hastalarda tedaviye yanıtın değerlendirilmesi ve nüks şüphesi durumlarında da PET görüntüleme fayda sağlamaktadır. F-18 FDG PET/BT özellikle metastaz taraması için sıklıkla kullanılmaktadır. Potansiyel daha yüksek doğruluk oranları nedeniyle, gelecekte Ga-68 FAPI radyofarmasötiği ve PET/MR cihazı ile yapılacak görüntülemelerin sayısının artacağı düşünülmektedir.
