Giriş

Kemikler, en sık görülen metastaz alanlarından biridir. Başta meme ve prostat kanseri olmak üzere tiroid, böbrek ve akciğer kanserinde kemik metastazı insidansı yüksektir. Kemik metastazı ciddi ağrı, spinal kord basısı, patolojik kırık, malign hiperkalsemi gibi komplikasyonlara neden olarak hayat kalitesini ve yaşam beklentisini düşürür. Bu nedenlerle kemik metastazına doğru yaklaşım önemlidir (1).

Kemik metastazları tipik olarak osteolitik, osteoblastik veya mikst tip olarak sınıflandırılır. Artmış osteolitik aktivite varsa fokal kemik yıkımına neden olur ve radyografide osteolitik görünüm meydana gelir. Osteoklastik metastazlar daha çok multipl miyelom, malign melanom, akciğer, tiroid, meme, böbrek ve gastrointestinal kanserlerde görülür. Artmış osteoblastik aktivite varlığında ise metastazlar radyografide osteosklerotik görünümde olur. Osteosklerotik metastazlar ise prostat, akciğer ve meme kanserinde görülür. Bazı kanserlerde ise bu iki kemik metastazı birlikte izlenebilir. Diğer tedavi seçeneklerinde metastazın tipi seçimi etkilemez; ancak radyonüklid yöntemler istisnadır (2).

Kemik metastazlarında ilaçlar (analjezikler, kemoterapi, bifosfonatlar), eksternal radyoterapi, cerrahi ve radyonüklid tedavi seçenekleri vardır. Multipl kemik metastazlarında uygun radyofarmasötik ile sistemik palyatif tedavi etkili bir tedavi seçeneğidir (3).

Radyonüklid tedavi, terapötik dozlarda sistemik yolla hedef dokulara seçici olarak verilebilmesi, genel olarak sınırlı toksisite ve uzun dönem yan etkilerinin az olması ile karakterizedir. Başarılı radyonüklid tedavinin temeli, radyofarmasötiğin tümör bölgesinde yüksek konsantrasyonda ve yeterli miktarda tutulmasına dayanır (4). Tedavide blastik kemik metastazları hedeflenerek uzun etkili palyasyon amaçlanır ve gerektiğinde tekrarlanabilir. Ağrı palyasyonu amacıyla kullanılabilen bazı radyofarmasötikler: fosfor-32 (³²P), stronsiyum-89 (⁸⁹Sr), samaryum-153 (¹⁵³Sm), holmiyum-166 (¹⁶⁶Ho), lutesyum-177 (¹⁷⁷Lu), renyum-186 (¹⁸⁶Re), renyum-188 (¹⁸⁸Re) ve radyum-223 (²²³Ra)’dur. Bu ajanlar b bozunumu yaparak etki ederler ve sağkalıma katkıdan çok ağrı palyasyonunu hedeflerler. Sadece ²²³Ra a partikülleri yayar. Kısa yayılım mesafesi ve yüksek enerjisi ile yüksek sitotoksik etkisi vardır ve çevre sağlıklı dokunun radyasyona maruziyeti çok azdır. Bu nedenlerle ağrı palyasyonuna ek olarak tedavi edici etki de sağlanabilir.

Genel olarak, radyonüklid tedavinin diğer yöntemlere göre bazı avantajları vardır. Multipl metastaz nedeniyle gelişen diffüz kemik ağrısında faydalıdırlar. Ayrıca diğer tedavilerden fayda görmemiş veya aşırı analjezik ilaç kullanımından çekinilen hastalarda uygun bir yöntemdir (5). Ağrı palyasyonunda kullanılan radyofarmasötikler sadece osteoblastik metastaz alanlarında birikirler, bu nedenle osteolitik metastazlarda kullanımı uygun değildir. Patolojik kırık riski olan hastalarda radyonüklid tedaviden önce eksternal radyoterapi gibi lokal tedaviler düşünülmelidir. Ağrı palyasyonu amacıyla radyonüklid tedavi için yönlendirilen hastaların büyük çoğunluğunu önceden kemoterapi veya radyoterapi görmüş, gelişen çeşitli yan etkiler nedeniyle radyoterapiyi tolere edemeyecek hastalar oluşturmaktadır. Özellikle hematolojik rezervi kısıtlı hastalarda radyonüklid tedavilerin de kullanımı riskli ve başarı şansı nispeten düşük olduğundan, radyonüklid tedavilerin ağrı palyasyonu için son basamakta kullanılması yerine, daha erken dönemlerde diğer küratif tedaviler ile kombine olarak güvenle kullanılabileceği bildirilmiş olup, tedavi başarısının da böylelikle artırılabileceği öne sürülmüştür (6).

Tedaviye Uygun Hasta Seçimi Kriterleri (7)

1. Osteoblastik metastaz varlığı son 8 hafta içinde çekilmiş kemik sintigrafisi ile doğrulanmalıdır.

2. Osteoblastik metastaz alanları ile ağrı bölgelerinin örtüştüğünden emin olunmalıdır.

3. Hastanın analjezikler ile giderilemeyen şiddetli ağrısının olduğundan emin olunmalıdır veya yan etkiler nedeniyle analjezik uygun şekilde kullanılamıyorsa da radyonüklid tedavi adayı olarak değerlendirilebilir.

4. Radyofarmasötiklerin atılım yolu üriner sistem olduğu için böbrek fonksiyonları normal olmalıdır. Glomerüler filtrasyon hızı (GFR) <50 mL/dk ise doz yarı yarıya azaltılmalı, GFR <30 mL/dk ise tedavi verilmemelidir.

5. Kemik iliği fonksiyonları normal olmalıdır. Hemoglobin >9 mg/dL, beyaz kan hücreleri >3500, Platelet >100,000 olmalı.

6. Tedavinin etkisi geç dönemde başladığı için hastanın yaşam beklentisi 3 aydan fazla olmalıdır.

7. Radyoterapi ile lokal kontrol sağlanamayacağından emin olunmalıdır.

8. Son 4-12 hafta içinde kemoterapi ve/veya geniş alana radyoterapi öyküsü bulunmamalıdır.

Tedavi Kontrendikasyonları (7)

1. Kemik sintigrafisinde “superscan” görünümüne neden olan diffüz kemik metastazı varlığı, kemik iliği rezervinin düşüklüğüne işaret eder ve tedaviye kontrendikasyon oluşturur.

2. Nörojenik ağrı, patolojik kırık veya spinal kord basısı durumunda tedavi uygulanmaz.

3. Gebelik ve emzirme kesin kontrendikasyonlardır ve tedavi sonrası 6 ay gebelik önerilmez. Ayrıca tedavi öncesi emzirmenin kesilmiş olması gerekir.

Tedavi Uygulaması

Hastalar tedavi öncesinde kan tetkiki ve kemik sintigrafisi ile değerlendirilmeli ve ona göre tedavi planı yapılmalıdır. Üreme çağındaki tüm kadınlarda gebelik testi yapılmalıdır. Bunun dışında tedavi öncesi herhangi bir hasta hazırlığı gerekmez. Aydınlatılmış onam imzalatıldıktan sonra, hastalara intravenöz yol ile yavaş infüzyon şeklinde uygulama yapılır. Kullanılan tedavi ajanına göre değişiklik göstermekle beraber, genel olarak radyonüklid ağrı palyasyon tedavileri için enjeksiyona sekonder gelişebilecek nadir yan etkiler dolayısıyla 4-6 saat gözlem sonrası taburculuk yeterlidir. Yine uygun radyofarmasötikler için geçerli olmak üzere, tedavi sonrası tüm vücut tarama yapılması, hastalığın yaygınlığının değerlendirilmesi ve eğer tekrarlayan doz gerekirse dozimetri çalışması için fayda sağlamaktadır. Tedavi sonrası gerekli radyasyon güvenliği önlemleri hastaya ve yakınlarına anlatılmalıdır (7).

Tedavinin Etkinliği

Tedavi sonrası analjezik etki ilk bir hafta başlamayabilir. Bazı hastalarda tedaviden hemen sonra geçici olarak ağrı şikayetinde artma olabilir. Buna flare (alevlenme) etkisi adı verilir. Tedavi sonrası gözlenen flare etkisi tedaviye iyi yanıt ile ilişkilendirilmiştir (7).

Analjezik etkinin başlama zamanı ve etki süresi kullanılan radyofarmasötiğin yarı ömrüne ve enerjisine göre değişir. Ağrı sübjektif bir semptom olduğundan, ağrı tedavisine yanıtın objektif değerlendirilmesi önemli bir sorun teşkil etmektedir. Kişiler arasında ağrı eşiği değişkenlik göstermekte olup, ağrıyı geçiren tedavi dozu için yapılan genellemeler kolaylıkla tekrarlanabilir olmamaktadır. Bu nedenle ağrının şiddetinin objektif olarak ölçümü için semikantitatif skalalar, hasta günlükleri, vizüel analog skala gibi yöntemler denenmiştir. Tedavi etkinliği ölçütü olarak genellikle ağrı şikayetlerinde azalma, yaşam kalitesinde artış, hasta hareketinin düzelmesi ve analjezik ihtiyacında azalma kabul edilir. Tedaviden fayda görülmesi durumunda hastanın kan değerleri uygunsa tekrarlayan tedaviler uygulanabilir. İki tedavi arasında geçen süre Sm-153 etilen diamine tetra metilene fosfonat (EDTMP) için minimum 8 hafta, Re-186 hidroksi etilen difosfonat (HEDP) için 6-8 hafta, Sr-89 diklorid için ise 12 hafta olmalıdır (8,9).

Patolojik fraktür dışında tedaviye istenen yanıtın alınamayabileceği durumlar hala tam olarak aydınlatılmış değildir. Radyonüklid tedavi ile tümör belirteçlerinde azalma veya tam kan sayımında sitopeni gelişmesi gibi parametrelerin hiçbirinin tedavi yanıtı ile korelasyonu gösterilememiştir. Ampirik olarak önerilen dozlardan daha yüksek dozlar uygulandığında da tedavi yanıt oralarında bir artış gözlenmemiştir. Ancak tümör yükü fazla olan hastalarda tedaviye yanıt ihtimali daha düşük olduğundan radyofarmasötiklerin uygulanmasında ampirik yaklaşımdan çok dozimetrik hesaplamalar ile hasta bazında tedavi planı çizilmesi gerektiğini savunan yayınlar mevcuttur (10).

Tedavinin Yan Etkileri

Ağrı palyasyon tedavisinde kullanılan radyofarmasötiklerin hepsi temel olarak üriner ekskresyona uğrar. ⁸⁹Sr ve ³²P ayrıca kısmen feçesle de atılır. Eğer hasta iyi hidrate edilmişse ve defekasyonu düzenliyse bu organların hiçbirinde klinik olarak anlamlı sonuçlara sebep olabilecek radyasyon hasarı gelişmemektedir. Ancak kemik iliği, biyolojik olarak önemli oranda radyasyon dozundan etkilenir ve tedavi sonrası kemik iliği fonksiyonlarında baskılanma görülebilir. Genellikle en fazla grade 2 toksisite görülür. Daha önce kemik iliğine toksik kemoterapi ilaçlarının kullanımı durumunda ise bazı hastalarda miyelosüpresyon geri dönüşümsüz olabilir. Metastazların yaygınlığı ve kullanılan radyofarmasötiğin beta enerjisi ile ilişkili olarak görülme olasılığı artar (11).

Ağrı Palyasyonunda Kullanılan Radyofarmasötikler ve Özellikleri

Fosfor-32-ortofosfat

³²P kemik metastazlarının palyatif tedavisinde kullanılan ilk radyoizotoptur (12). Nükleer reaktörde üretilir. Yarı ömrü 14,3 gün, ortalama enerjisi 1,71 MeV’dir ve dokuda maksimum ilerleme mesafesi 8 mm’dir.

³²P-ortofosfat, oral veya intravenöz olarak tek doz şeklinde 185-444 MBq veya birden fazla doz şeklinde 888 MBq’e kadar uygulanabilir. Uygulanan dozun yaklaşık %85’i kemik matriksinde hidroksiapetit kristallerinde tutulur. Meme ve prostat kanserli hastalarda kemik tutulumunu artırması için androjenlerle beraber verilebilir (13-15).

Prostat kanserinde ağrı palyasyonuna yanıt oranı %59-93, meme kanserinde ise %52-94 bildirilmiştir. Ancak doz ile tedavi yanıtı arasında kesin bir ilişki saptanamamıştır. Ağrı palyasyonu tipik olarak 14 gün içinde başlar, 2 gün-4 hafta arasında başlayabilir. Etki süresi ortalama 5,1±2,6 aya tekrarlayan dozlarla en uzun gösterilen etki süresi 16,8±9,4 ay olarak bildirilmiştir (15).

³²P-ortofosfat tedavisinde dikkat edilmesi gereken en önemli konu hematolojik toksisitedir. Doza bağlı pansitopeni 4-5 hafta civarında meydana gelir ve 6-7 hafta civarında düzelmesi beklenir. Grade 4 lökopeni ve trombositopeni nadir görülür. Eşlik eden polisitemi veralı bir hastada ³²P-ortofosfat tedavisi sonrası gelişen akut lösemi bildirilmiştir (16).

Diğer radyofarmasötiklere göre en yüksek toksisite oranları ³²P’de görüldüğü için günümüzde nadiren ağrı palyasyonunda kullanılır.

Stronsiyum-89

⁸⁹Sr, kalsiyum analoğudur ve kemiklerde özellikle de yüksek osteoblastik aktivite olan alanlarda lokalize olur. Terapotik dozu 148 MBq (4 mCi) veya 1,48 MBq/kg’dır (40 mCi/kg). İntravenöz uygulandıktan sonra %30-35’i 10-14 güne kadar kemik matriksteki hidroksiapatit kristallerine bağlanır ve %20’si 3 aya kadar kalır. Geri kalan radyofarmasötik böbreklerle (%80) ve fekal yolla (%20) atılır. Biyolojik yarı ömrü 4-5 gündür (17).

Tedavi yanıtı %60-90 oranında görülür (18). Etkisi 4-28 gün arasında başlar ve ortalama 3-6 ay, maksimum 15 aya kadar sürer. Tedaviye yanıt veren hastalarda tekrarlayan tedavi gerekirse 3 aylık aralıklara uygulanabilir. ³²P gibi ⁸⁹Sr’de de ilk 1-5 gün ağrıda şiddetlenme (flare fenomeni) görülebilir ve iyi tedavi yanıtı ile ilişkilendirilmektedir. Ağrının tamamen geçmesi ve miyelosüpresyon etkisi doz ile ilişkili bulunmuştur (19,20). En yaygın yan etkisi hematolojik toksisitedir. Hastaların bir kısmında beyaz küre sayısında %11-65, platelet sayısında %29 azalma olur. Eritrosit sayısında belirgin değişiklik görülmez (21). Lökopeni ve trombositopeni tedavi sonrası 5-8 haftada oluşur ve 10-16. haftada düzelir.

Hasta sağkalımının uzaması tartışmalı bir konudur ancak ⁸⁹Sr-dikloridin sağkalıma katkısı olabileceğini söyleyen bazı çalışmalar vardır. Bu çalışmaların birinde tedavi sonrası tümör belirteç düzeyleri azalan hastaların azalmayanlara oranla iki kat fazla yaşadığı gösterilmiştir (22). Prostat kanserinde ⁸⁹Sr ile doksorubisine karşı sadece ⁸⁹Sr, ⁸⁹Sr’ye karşı plasebo değerlendirilmiş ve ortalama sağkalımın uzadığı bildirilmiştir (23,24). Ancak bu verileri destekleyen iyi tasarlanmış bir faz 3 çalışma bulunmamaktadır.

⁸⁹Sr ile diğer palyasyon radyofarmasötiklerini karşılaştıran bazı çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalarda genel olarak ⁸⁹Sr’un diğer ajanlardan etki veya yan etki olarak belirgin farkı olmadığı belirtilmiştir (25-28).

Renyum-186-HEDP ve Renyum-188-HEDP

¹⁸⁶Re, hem β hem de %9 oranında γ ışıması yapar, maksimum β enerjisi 1,07 MeV ve maksimum γ enerjisi 137 keV’dir. Bu özelliği ile gama kamerada görüntülenmeye uygundur (29). Yarı ömrü 3,8 gündür. Nükleer reaktörde veya siklotronda üretilebilir.

¹⁸⁶Re HEDP (¹⁸⁶Re-etidronat) intravenöz olarak uygulandıktan 72 saat sonra %70’i üriner yol ile atılır. Enjeksiyon sonrası ağrı palyasyonu etkisi 1-3 hafta arasında başlar ve 5-12 hafta sürer.

Yapılan bir çalışmada 1221 MBq (33 mCi) tedavi dozu uygulanan 20 prostat kanseri hastasında %80 tedavi yanıtı ile sadece orta seviyede ve geçici kemik iliği toksisitesi görülmüştür. Bir başka çalışmada 1110-2590 MBq (30-70 mCi) dozlarında uygulandığında tedaviye yanıt oranı %55-80 bildirilmiştir (30,31). Kemoterapi (dosetaksel) ile kombine ¹⁸⁶Re-HEDP tedavisinde hastaların tedaviyi iyi tolere ettiği ve sadece düşük düzeyde geçici trombositopeni görüldüğü saptanmıştır. Sadece dosetaksel alan hastalarla karşılaştırıldığında kombine tedavinin sağkalım avantajı sağladığı gösterilmiştir (32).

¹⁸⁸Re’nin yarı ömrü 16,9 saattir. Maksimum β enerjisi 212 MeV ve %15 oranında γ ışımasının maksimum enerjisi 155 keV’dir, gama kamerada görüntülemeye uygundur. Jenaratörde üretildiği için elde edilmesi daha kolaydır (33). Kimyasal olarak teknesyuma çok benzer ve Tc-99m ile bağlı bileşiklere bağlanma eğilimindedir. Tedavi etkinliği ve yan etkileri ¹⁸⁶Re ile benzerdir. Bir çalışmada hastaların %64’ünde ağrı palyasyonu yaptığı ve etkisinin ortalama 7,5 hafta sürdüğü ve maksimum tolere edilebilen dozun 3,3 GBq olduğu bildirilmiştir (34).

Samaryum-153 EDTMP

¹⁵³Sm, β bozunması yapar, yarı ömrü 1,9 gündür. Maksimum β enerjisi 0,810 MeV’dir ve %28 oranında oluşturduğu 103 keV’lik γ ışını ile gama kamerada görüntülenebilir. Farklı bifosfanat türevleri ile stabil ve yüksek bağlanma özelliğinde kompleksler oluşturabilir. En yaygın kullanılan bileşik EDTMP’dir. ¹⁵³Sm, kemik döngüsünün artmış olduğu alanlara yüksek afinite ile bağlanır. Enjekte edilen radyofarmasötiğin %50-65’i kemikte metastatik lezyon alanlarında kemi-absorbsiyona uğrar ve normal kemik dokusunun 5 katı tutulum olur. Uygulamadan 8 saat sonra üriner yol ile tamamına yakını atılır. Önerilen uygulama dozu 37 MBq/kg’dir. Tedavi sonrası 1 hafta içinde hastaların %60-85’inde ağrı palyasyonu sağlanır. Yaklaşık 2-17 hafta sürer. En yaygın yan etkisi geçici miyelosüpresyondur (35). Ardışık tedavi uygulamada düşük doz uygulamasından sonra trombositopeni ve lenfopeni, yüksek doz sonrasında nötropeni ve enfeksiyöz komplikasyonlar bildirilmiştir (36). Sm-153 EDTMP (Quadramet, ¹⁵³Sm-Lexidronam) diğer ajanlara göre daha kısa yarı ömrü ile daha düşük oranda kemik iliği toksisitesine neden olur. Grade 4 toksisite nadiren bildirilmiştir.

Bir çalışmada Sm-153 EDTMP’nin düşük doz kemoterapi ilaçları ile kombine verildiğinde tek başına Sm-153 verilenlere oranla daha iyi ağrı palyasyonu sağlandığı ve yan etki olarak belirgin fark oluşmadığı gözlenmiştir (37). Bir faz II çalışmada ise kastrasyon dirençli prostat kanseri hastalarında dosetaksel ile kombine kullanıldığında artmış kemik iliği toksisitesi gözlenmeden hastaların %77’sinde ağrı palyasyonu sağlandığı bildirilmiştir (38).

Birçok faz II/III çalışmada meme kanseri, akciğer kanseri, osteosarkom, prostat kanseri gibi değişik kanser tiplerinde Sm-153 EDTMP’nin ağrı palyasyonunda önemli ölçüde etkin olduğu gösterilmiştir (35,39,40). Sağkalıma katkısı hakkında yeterli kanıt bulunmamaktadır.

Lutesyum-177

¹⁷⁷Lu, maksimum β enerjisi 0,49 MeV, γ ışını enerjisi 113 keV (%6,4) ve 208 keV (%10,4), yarı ömrü 6,7 gün ve doku penetrasyonu 1,8 mm olan bir radyonükliddir (41). Reaktörde üretilir, ancak uzun yarı ömrü sayesinde tek merkezden başka merkezlere dağıtılmaya uygundur. Diğer β yayan ajanlara göre doku penetrasyon mesafesi daha kısa olduğu için çevre sağlıklı dokunun radyasyon maruziyeti daha az olur. Günümüzde nöroendokrin tümörlerin ve prostat kanserinin tedavisinde peptid reseptör tedavisi ajanı olarak kullanılmaktadır. Son yıllarda bunlara ek olarak EDTMP ile bağlanarak kemik metastazlarının ağrı palyasyonu tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Diğer ajanlar gibi kemikte hidroksiapatit kristallerinde kemi-absorbsiyon ile tutulur.

Bir faz II klinik çalışmada L-177 EDTMP’nin tedaviye yanıt oranı %86, medyan yanıt zamanı 8 gün ve etki süresi 3 ay olarak bildirilmiştir (42).

Holmiyum-166

¹⁶⁶Ho, yarı ömrü 1,12 gün, maksimum β ışını enerjisi 1,87 MeV, doku penetrasyonu kemikte 3,8 mm olan bir ajandır. Ayrıca 81 keV enerjisi ile gama kamerada görüntülenebilir (43). Nötron bombardımanı ile üretilebilir; ancak uzun yarı ömürlü Ho-166m bileşiği de karışacağı için yüksek radyasyon maruziyetine neden olur. ¹⁶⁶Dy-¹⁶⁶Ho jeneratörü ile kontaminant madde olmadan %99 saflıkla Ho-166 üretilebilir. Ho-166, 1,2-propilen di-amino tetra metil-1-enefosfonik asit gibi fosfonat grubu bileşiklerle bağlanarak kullanılır ve Sm-153 EDTMP’ye benzer şekilde kemiklerde tutulur, vücutta benzer dağılım gösterir (44). Enjeksiyon sonrası serbest kalan kısmı üriner yol ile hızlıca temizlenir. Doku penetrasyon mesafesinin fazla olması nedeniyle Sm-153 EDTMP’ye kıyasla daha yüksek oranda kemik iliği supresyonu yapar. Uygulanan dozun %19-39’u kemiklerde tutulur (42). Bir diğer bileşik ¹⁶⁶Ho-1,2-propylene di-amino tetranın (metilen-1-fosfonik asit) avantajı ise neredeyse hiç böbrek, karaciğer ve dalak birikiminin olmamasıdır (45).

Radyum-223

²²³Ra, kalsiyum analoğu bir izotoptur ve artmış kemik döngüsü olan, osteoblastik aktivite alanlarında hidroksiapetit kristallerine bağlanarak tutulur. 11,4 gün yarı ömrü vardır ve toplamda 4 farklı enerjide alfa partikülü oluşturarak bozunur. Alfa partikülü sayesinde dokuda kısa mesafe (<100 μm) kat eder, kemik iliğinde toksisiteye neden olmadan kemik lezyonlarında yeterli radyasyon etkisini oluşturabilir. Yüksek enerjili alfa partikülü ile DNA’da çift sarmal kırığına neden olarak hücre ölümü sağlar. Bu nedenlerle kemik metastazlarının tedavisinde ²²³Ra iyi bir tercihtir.

İntravenöz enjeksiyon sonrası kandan hızla temizlenir, 24 saat sonunda %1’den azı plazmada kalır. Biyolojik atılım yolu esas olarak gastrointestinal sistemdir. Üriner atılımı %5’ten azdır.

Alfa partikülü yaydığı için kemik yüzeyinde tutulmasına rağmen kemik iliği hücrelerini ve atılımı sırasında gastrointestinal sistem epitel hücrelerini minimal etkiler. Diğer β ışını yayan ağrı palyasyon radyonüklidlerine oranla daha az hematotoksisite yapar. Hematotoksik kemoterapilerle kombine edilmesi durumunda hematolojik yan etki riski artabilir. Geçici miyelosüpresyonun yaklaşık 8 haftada düzelmesi beklenir. Nötrofil sayısındaki düşme trombositten daha belirgin olur. Gastrointestinal sistemden atıldığı için diğer sık görülen yan etkileri geçici diyare, bulantı ve kusmadır.

Önerilen doz 50 kBq/kg’dir ve 8 hafta aralarla tekrarlayan dozlarda uygulanabilir (46).

²²³Ra’nın ilk kullanım alanı kemik metastazı olan kastrasyon dirençli prostat kanseridir. Prostat kanserinde kullanımı Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi onaylıdır. Bu hastalarda sağkalımı artırdığı ve iskelet ilişkili olayları azalttığı gösterilmiştir.

Pre-klinik ve ilk faz I çalışmalarının iyi sonuçları neticesinde 64 kastrasyona dirençli prostat kanser hastası ile randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü faz II çalışması yapılmıştır. Bu çalışmada hastalar 4 hafta arayla 4 doz 50 kBq/kg ²²³Ra ile tedavi edilmiş ve ²²³Ra alan grupta median sağkalım 65,3 hafta iken plasebo grubunda 46,4 hafta bulunmuştur. Çalışmada sadece minimal hematotoksisite (grade 2 nötropeni) gözlendiği bildirilmiştir (47).

Daha sonra çok merkezli faz 3 çalışmasında kemik metastazı olan kastrasyona dirençli 921 semptomatik hasta dahil edilmiştir. Hastalar 2:1 randomize edilip en uygun standart tedavi (hormon tedavisi, bifosfonat, radyoterapi) + 6 doz ²²³Ra veya standart tedavi + plasebo almıştır. Toplam sağkalım plasebo kolunda 11,2 ay iken ²²³Ra kolunda 14 ay olarak bildirilmiştir (48). Bu çalışmanın sonuçlarından sonra prostat kanserinde Ra-223 kullanımı dünya genelinde düzenleyici komiteler tarafından kabul görmüştür. Ancak uygulanacak doz ve uygulama sıklığı gibi bazı konularda ortak bir karar henüz mevcut değildir.

²²³Ra-diklorid tedavisi sonrası ağrı palyasyonu etkisi %71 oranındadır ve 2 hafta sonra başlar, yaklaşık 50 gün sürer (49). ²²³Ra-diklorid (xofigo), ağrı palyasyonu için kullanılan radyofarmasötikler içinde sağkalıma katkısı kanıtlanan tek ajandır (50).

Tedavi Sonrası Radyasyon Güvenliği ile İlgili Öneriler

Tedavi sonrası en az 6 ay süreyle gebelik önerilmez. Emzirme tamamen kesilmelidir. İnkontinans durumunda tedavi öncesinde mesane kateterizasyonu pratik olacaktır. Ortak kullanılan tuvalet-banyoların temizliği ile tedavi sonrasında hastanın kıyafetlerinin ayrı yıkanmasına 1 hafta süreyle dikkat edilmesi önerilmektedir (7).

Tedavi Sonrası İzlem

Radyonüklid ağrı palyasyon tedavisi sonrası izlem, nükleer tıp hekimi ile hastayı refere eden klinisyen tarafından birlikte yürütülmelidir. Tedavi öncesi hastanın uygunluğunun kararlaştırılmasında kurulan iş birliği, tedavi sonrası takipte de devam ettirilmelidir. Hastanın primer tümörü ile ilişkili semptomatik ve/veya küratif tedaviler klinisyeni tarafından yürütülürken, radyonüklid tedaviye spesifik komplikasyonlar ile ilgili olarak klinisyen aydınlatılmalı ve izlemde uyanık olması sağlanmalıdır. Tedavi etkinliği sağlanan hastada tekrarlayan tedavilerin gerekliliği de hastanın sağkalım beklentisi, önceki tedaviden alınan yanıt ve hematolojik parametreler göz önünde bulundurularak ortak değerlendirilmelidir (10).

Sonuç ve Gelecekten Beklentiler

Kemiğe spesifik radyofarmasötiklerle yapılan ağrı palyasyon tedavisi başta prostat kanseri olmak üzere kemik metastazlarında güvenli ve etkili bir tedavi yöntemidir. β ışını yayan radyonüklidlerin sağkalıma katkısı tartışmalı olsa da kemoterapi veya radyoterapi gibi diğer tedavi yöntemleri ile kombinasyonu hasta sağkalımına katkı sağlayabilir. Bu konuda iyi tasarlanmış faz III çalışmalara ihtiyaç vardır.

Alfa tedavi ajanı olan ²²³Ra ise metastatik prostat kanserinde ağrı palyasyonu ve sağkalım avantajı sağlayan etkinliği gösterilmiş bir radyofarmasötiktir. Diğer kanser tiplerinin kemik metastazlarında etkinliğini gösterecek çalışmalara ihtiyaç vardır.