Derleme

Aterosklerozda Moleküler Görüntüleme

10.4274/nts.015

  • Berna Okudan Tekin
  • Semra Özdemir

Nucl Med Semin 2018;4(2):115-125

Dünyada ve ülkemizde ateroskleroz komplikasyonları halen en önde gelen ölüm nedenidir. Ateroskleroz, orta ve büyük çaplı arterlerin intima tabakalarını etkileyen sinsi gidişatlı süreçtir. Tipik ateroskleroz lezyonları olan aterom plağı, rüptüre eğilimli hal aldığında hassas plak olarak tanımlanırlar. Hassas plaklar kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklarda ciddi komplikasyonlardan sorumludurlar. Söz konusu komplikasyonların meydana gelmesinde hassas aterom plaklarının yırtılması temel rol oynamaktadır. Ateroskleroz sürecinde hassas plağın varlığına odaklanan tanısal yaklaşımların artması ile ani kardiyak ve serebrovasküler hadiselerin azalacağı öngörülmektedir. Bu amaçla, bu makalemizin birinci bölümünde; aterosklerozun moleküler bulgularından, ateroskleroz plak görüntülemede kullanılan nükleer dışı tanı yöntemlerinden ve tek foton emisyon tomografisi yöntemlerinden, ikinci bölümünde ise; aterosklerozun görüntülenmesinde kullanılan pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi yöntemlerinden, pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografinin tedavi izlemindeki yerinden ve gelecekteki hedef yöntemlerden söz edilecektir.

Anahtar Kelimeler: Ateroskleroz, hassas plak, SPECT, PET, SPECT/BT, PET/BT, moleküler görüntüleme

Genel Bilgi ve Tanımlar

Ateroskleroz, başta kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklar olmak üzere birçok hastalığın etiyopatogenezinde önemli rol oynamaktadır. Ateroskleroz, genetik ve çevresel faktörlerin eşlik ettiği multifaktöriyel bir süreç olup aortadan, epikardiyal koroner arterlere dek değişen büyüklükteki elastik arterlerin intima tabakasını etkileyerek karakteristik aterom plak lezyonlarıyla seyreder. Klinik olarak asemptomatik yağlı çizgilenmelerden, damar lümenini daraltan komplike veya stabil lezyonlara kadar gidebilen değişik formları olan kesintisiz bir süreçtir (1). Bu sürece eş zamanlı olarak damar elastikiyet kaybı eklendiği durumda kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili ölümler meydana gelmektedir. Kardiyovasküler hastalığı bilinen hastaların yanı sıra, hiçbir semptomu olmayan hastalarda da ani ölümler gelişebilmektedir. Söz konusu akut koroner sendromların meydana gelmesinde hassas aterom plaklarının yırtılması ve tromboz temel rol oynamaktadır. Etiyolojik ve patofizyolojik karmaşıklığına rağmen önlenebilir ve tedavi edilebilir olması nedeniyle aterosklerozun erken tanısı büyük önem taşımaktadır.

Önceleri aterosklerozun büyük ölçüde modern yaşam hastalığı olduğu düşünülmekle birlikte yapılan çalışmalar 5300 yıl öncesindeki mumyalarda aterosklerozun yüksek prevelansla varolduğunu göstermektedir. Ek olarak son zamanlarda kardiyovasküler hastalıklar için genetik bir risk faktörü olarak gösterilen single nükleotid polimorfizmiler yine mumyalarda saptanmıştır (2). Dolayısıyla aterosklerozun artık insanlık tarihi kadar eski olduğu bilinmektedir. Yaşlanma, klinik olarak aterosklerotik lezyon formasyonu için dominant risk faktörü olmakla birlikte aterosklerozun hipertansiyon, diyabet, sigara, obezite, fiziksel aktivite, emosyonel stress vb. modifiye edilebilen risk faktörleri ve yaş, cinsiyet, ırk, genetik özellikler gibi modifiye edilemeyen risk faktörleri bulunmaktadır.

Asemptomatik aterosklerozdan, yüksek riskli hassas plağa, sonrasında tromboze plağa ve en sonunda da ani ölüme kadar bu süreçte hassas plakların erken tanınmasının önemi ortadadır. Son zamanlarda aterosklerozun lümen daralmasına bağlı oluşturduğu klinik sonuçlara değil, çok daha öncesinde aterosklerotik plağın varlığına odaklanan tanısal yaklaşımlar gündeme gelmeye başlamıştır. Bu amaçla, bu makalemizde aterosklerozun moleküler bulgularından bahsedilerek, aterosklerotik hassas plağın erken teşhisinde kullanılan nükleer tıp dışı ve nükleer tıp görüntüleme yöntemlerinden söz edilecektir.


Aterosklerozun Moleküler Bulguları ve Hassas Plak

Amerikan Kalp Derneği (AHA) sınıflamasına göre ateroskleroz sınıflaması şöyledir (3): Tip 1: Adaptif intimal kalınlaşma: Damar duvarındaki ilk aterojenik değişikliktir. Tip 2: İntimal ksantoma-yağlı çizgilenmeler: Yağla dolu makrofajlara karşılık gelen lezyonlardır. Tip 3: Patolojik intimal kalınlaşma-preateroma: Bu lezyonlar media bitişiğinde, ekstrasellüler lipid adacıkları ile çevrelenmiş düz kas tabakalarından oluşur. Tip 4: Aterom- Fibroplak: Luminal yüzeyini normal intima hücrelerinin çevrelediği lipid yapı. Tip 5: Fibroateroma: Kalsifikasyonun eşlik ettiği ya da etmediği yoğun bağ doku depolanması vardır. Tip 6: Fibroateroma plaklarda gelişen trombozun veya kanamanın komplike ettiği plaklardır. Bu lezyonun gelişmesinin nedeni plak yırtılmasıdır ve akut myokard infarktüsü ve kararsız angina gibi klinik olayların kaynağı olan plaklardır. Tip 7: Yoğun kalsifikasyon içeren plaklardır. Tip 8: Bu plaklar ise neredeyse tümüyle kollajen ve düz kas hücrelerinden oluşur.

Stenoza neden olmamış Tip 7 ve Tip 8 plaklar genellikle klinik olarak stabildir. Aterom plağının lipid içeriği ne kadar fazla ise stabilitesi o kadar azalır ve rüptür eğilimleri artar. Lipid içeriği %40’ın üzerinde olan plaklar hassas plak olarak tanımlanırlar. Hassas (yumuşak) plaklar stenoza neden olmasa bile plağın aniden yırtılıp kopması sonucunda akut koroner sendromuna neden olmaktadırlar. Statinlerin plağın lipid içeriğini azaltarak stabilizasyon sağladığı bildirilmektedir (4).

Ateroskleroz için tanımlanan risk faktörlerinin hepsi sistemik bozukluklardır ve tüm arterleri etkilemeleri beklenirken aterosklerotik plaklar odaksal tarzda olup devamlılık göstermezler. Bu durum damar yapılarındaki lokal etkenlerin de önemli olduğunun bir göstergesidir. Damar yapılarına kan tarafından uygulanan iki temel güç vardır. Bunlar damar duvarı iç sıra endotel hücrelerine uygulanan radial güç olan “transmural basınç’’ ve akım yönüne göre tanjansiyel olarak uygulanan sürtünme olan makaslama (shear) stresdir. Endotelyal shear stresin (ESS) değeri kan viskozitesi ve sürtünme oranı ile belirlenir. Kısmen düz ve uniform çaplı damarlardaki kan akımı laminar özelliktedir ve ESS değeri normaldir. Fizyolojik ESS değerlerinin ateroprotektif olduğu düşük ya da yüksek değerlerin ise aterojenik olduğu yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur (2,5). Aterosklerotik plaklar da zaten “shear stresin” az ya da normalden daha çok olduğu bölgelerde yani arterlerin dallanma yerlerinde, bifurkasyonların lateral duvarında ve damar kurvatürlerinde yerleşmektedirler. Ateroskleroz lezyonunun, damarın travmaya verdiği cevaba benzerlik göstermesinden esinlenenerek öne sürülen “hasara yanıt” (response to injury) hipotezine göre ESS’nin düşmesi başka endotel disfonksiyonlarının da başlamasını tetiklemektedir. Düşük ESS’nin neden olduğu yolaklardan biri sterol regülatuvar bağlayıcı proteinlerin aktivasyonudur. Gelişen bu aktivasyon endoplazmik retiküluma bağlı transkripsiyon faktörlerini tetikleyerek güçlü bir enflamatuvar yanıta ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) reseptörünü kodlayan genin transkripsiyonun artmasına neden olur (2,6).

Yine düşük ESS yaşlı endotel hücrelerinin ve makrofajların temizlenmesini engelleyerek endotel hasarına yol açabilmektedir. Endotel hasarı oluşması, hücre permeabilitesi artışına ve sonuç olarak bu alanlarda dramatik bir LDL infiltrasyonu artışına neden olmaktadır. Vasküler tamir mekanizmalarının azalması, ve endotel enflamasyonu dolaşımdaki monositlerin bu bölgede artmasına neden olur. Bu süreç lökosit adezyonu kaskatı olarak bilinir. Monositlerin lümenden intima tabakasına transmigrasyonundan sonra, monositler bu tabakada ApoB içeren LDL’lerin modifiye varyantlarını fagosite etme yeteneği kazanan makrofajlara dönüşürler. Bu farklılaşmış makrofajlar, LOX1, SAR ve CD36 gibi reseptörlerin ekspresyonun artması sonucu LDL’yi tanır ve fagosite ederler. Bu gen bölgelerindeki mutasyonların aterosklerozu hızlandırdığı bilinmektedir (7).

Aterosklerozun ilerlemesi aterosklerotik enflamasyonu şiddetlendiren sinyal ve süreçlerin birikimi sonucu olmakta ve yaşlanma, risk faktörlerine maruziyet gibi etkenler de tamir mekanizmalarının etkinliğini azaltarak sürecin ilerleyişine katkıda bulunmaktadır. Bu kompleks süreç hakkında bildiklerimiz arttıkça, aterosklerozun ilerlemesi ve tamir mekanizmalarında sayısız etken olduğu da anlaşılmaktadır. Çok sayıda enflamasyon molekülü, kemik iliği öncül hücreleri, spesifik monositler gibi çeşitli immun hücreleri, genetik ve epigenetik modifikasyonlar bu süreçte rol oynamaktadır (8). Aterosklerotik lezyonlar, rüptüre olma potansiyelleri nedeniyle yaşamı tehdit eden vasküler lezyonlar olduğundan plak formasyonlarının ve progresyonlarının saptanması için tanısal etkinliği yüksek modalitelere ihtiyaç duyulmaktadır. Makalemizin bundan sonraki bölümünde günümüzde ateroskleroz görüntülemesinde kullanılan radyolojik yöntemlerden kısaca bahsedilecek ve nükleer tıp yöntemlerine yer verilecektir. Aterosklerozun görüntülemesinde kullanılan tüm yöntemler Tablo 1’de özetlenmiştir.


Aterosklerotik Plak Görüntülemede Kullanılan Nükleer Tıp Dışı Yöntemler


İntravasküler Ultrasonografi

İntravasküler ultrasonografi (İVUS) ses dalgalarını kullanarak koroner damar duvarının görüntülenmesini sağlayan bir yöntem olmakla birlikte invaziv, pahalı ve deneyim gerektiren bir işlemdir. Standart anjiyoplasti kılavuz teli üzerinden İVUS transduseri ilerletilerek koroner arterin distaline kadar gidilebilmekte ve transduser sabit bir hızla geri çekilirken görüntüleme yapılabilmektedir. Damarların enine kesit tomografik görüntülerinin elde edilebildiği İVUS ile koroner arterlerin her üç tabakası (intima, media, adventisya) görüntülenebilmektedir. İVUS damar duvarındaki aterosklerozu kantitatif olarak değerlendirebilmekle birlikte hassas plakların ayırtedilmesinde duyarlılığının düşük olması nedeniyle rutin uygulamada yer bulamamıştır (9).


Bilgisayarlı Tomografi

Elektron demeti tomografisi ve çok kesitli bilgisayarlı tomografi (ÇKBT) koroner arterlerde oluşan stenozu ve kalsifiye aterosklerotik plakları tespit etmede noninvazif ve güvenilir görüntüleme yöntemleridir. Aterosklerotik plakların erken dönemlerinde kalsifikasyon görülmez ve lipidden zengin bir içerik hakimdir. Olgunlaşmış plaklarda ise yoğun makrokalsifikasyon görülmeye başlar ki BT’nin saptamada en başarılı olduğu kalsifiye bu tip plaklardır. ÇKBT ile plakların yoğunlukları ölçülerek kalsiyum skorlaması yapılmakta ve aterosklerotik plaklar karakterize edilebilmektedir. Ancak, koroner arter kalsiyum skorlamasının kimlerde nasıl kullanılacağı, asemptomatik bireylerde tarama yöntemi olarak uygulanabilirliği halen tartışmalı konulardır. ÇKBT olgunlaşmış kalsifiye plakları görüntülemede başarılı olmakla birlikte kalsifik olmayan plakların yüksek doğrulukla görüntülenebilmesi için halen bu alanda teknolojik gelişmelere gereksinim vardır. Bilindiği gibi mikrokalsifiye aterosklerotik plaklar rüptür açısından kalsifiye olan plaklara göre daha yüksek riske sahiptirler ve bu nedenle erken dönem plakların görüntülebilmesinin klinik önemi pratikte daha fazladır. Ayrıca yüksek doğrulukta değerlendirme yapabilmek için yüksek kalitede ve artefaktlardan arınmış görüntülere ihtiyaç vardır ki pratikte bu her zaman mümkün olamamaktadır (10).


İntravasküler Manyetik Rezonans

Büyük ve yüzeyel arterler için standart manyetik rezonans (MR) görüntüleme ile yapılabilirken küçük ve derin arterler için damar içi MR yöntemi yapılabilmektedir. 5F intravasküler prob kullanılarak yapılan ex-vivo çalışmalarda aterosklerotik plakların %80 doğrulukla karakterize edilebildiği bildirilmektedir (11). İn vivo çalışmalar halen araştırma safhasında olup az sayıdadır. Rezolüsyonunun halen düşük olması, damar içindeki bobinin magnetten uzaklaşması ile görüntü kalitesinin bozulması ve kateterlerin büyük boyutlarda olması gibi kısıtlılıkları mevcuttur.


İntrakoroner Anjiyoskopi

İntrakoroner anjiyoskopi, endolüminal koroner yüzeyin ve lümen-içi yapıların direkt olarak incelenmesi amacıyla anjiyografi sırasında yapılan bir işlemdir. Trombüs ve lipidden zengin ateroklerotik lezyonların tesbitini yapabilmesi önemli avantajlarıdır ve sıklıkla kullanılmaktadır (12).


İntrakoroner Optik Koherens Tomografi

Optik koherens tomografi (OKT) dokuya çarpıp geri dönen infrared ışık dalgalarından faydalanarak dokulardaki mikro yapıların kesitsel görüntülenmesini sağlayan bir görüntüleme yöntemidir. Son zamanlarda koroner girişim sırasında yardımcı yöntem olarak kullanılmaya başlanan OKT, koroner arterlerdeki aterom plağının morfolojisi ve damar kalsifikasyonunun değerlendirilmesi konularında oldukça iyi bilgiler vermektedir. Rezolüsyonu aterosklerotik fibröz başlığın kalınlığını ölçebilecek kadar iyi olan tek görüntüleme yöntemidir (13). Yüksek çözünürlüklü olması, erken evre ateroskleroz bulgularını ayırt etmesi gibi avantajlarının yanısıra düşük penetrasyon derinliği ve kalp hareketlerinden kaynaklanan artefaktlara sahip olması gibi dezavantajları da vardır. Yakın zamanda geliştirilmesi beklenen mikroskobik OKT ile ateroskleroz patogenezinin aydınlatılması mümkün olabilecek gibi görünmektedir.


Diğer Yöntemler

Aterosklerotik enflamasyon nedeniyle oluşan ısı artışının özel termografi kateteri ile saptandığı termografi, plakların direkt görüntülenebildiği yüksek rezolüsyonlu B-mode Doppler ultrasonografi yöntemleri yanısıra, X-ray anjiyografi, raman spektroskopi, near infrared spektroskopi gibi başka görüntülenme yöntemleri de bulunmaktadır.


Aterosklerotik Plak Görüntülemede Kullanılan SPECT Radyofarmasötikleri

Birçoğu hayvan ve ex-vivo çalışmalarda kullanılan ve rutin tıp pratiğinde pek de uygulama alanı bulamayan sintigrafik plak radyofarmasötikleri geliştirilmiştir. Aterogenezde rol oynayan molekülleri hedefleyen bu radyofarmasötikleri dört ana grupta inceleyecek olursak:

Aterosklerotik lezyon bileşenlerini hedefleyen radyofarmasötikler: İlk olarak 1980’lerde Tc-99m işaretli LDL ile insan aterosklerotik plaklarının lokalize edilip edilemeyeceği çalışmaları yapılmıştır. Bazı karotis endarterektomi numunelerindeki aterosklerotik plaklarda bu radyofarmasötik birikimi saptanmış ve birkaç hastada bu birikim gama kamera ile görüntülemeye imkan sağlamıştır. Ancak plaktaki LDL miktarı plak içeriğine bağlı olması ve background kan havuzu aktivitesi nedeniyle koroner lezyonları saptamak mümkün olamamıştır. Daha sonra, ateroskleroz patogenezinde oksidize LDL’nin (oksLDL) önemli rol oynadığı düşünülerek otolog LDL’yi oksitlemek ve onu Tc-99m ile etiketlemek için bir teknik geliştirildi. Biyolojik dağılım verileri çoğunlukla makrofajlardan zengin organlar tarafından biriktirilen Tc-99m oksLDL’nin dolaşımdan hızla temizlenmesini ve karotid plak seviyesinde tespit edilebileceğini göstermiştir (14).

Aktif makrofajlar aterosklerotik lezyonlarda yoğun olarak bulunmaktadır. Asetilatlanmış LDL (Ac-LDL), bu reseptörlere erişim için oksLDL ile rekabet eder. Tc-99m Ac-LDL, enflamatuvar lezyonların bulunduğu bölgede aktive edilmiş makrofajlar tarafından tutularak aterosklerotik lezyonların sintigrafik görüntülenmesinde umut verici olmuştur.

Yine oksLDL üzerinde mevcut olan, ancak normal LDL üzerinde mevcut olmayan epitoplara yönelik monoklonal bir antikor olan MDA2, Tc-99m ile işaretlenerek, canlı tavşanlarda aterosklerotik lezyonların görüntülenmesinde oldukça iyi sonuçlar vermiştir (15). Aterosklerotik lezyon komponentlerinden olan ve ZK167054 olarak adlandırılan bir endotelin türevi deneysel çalışmalarda aterosklerozun görüntülenmesinde kullanıldı. Çalışma sonuçları, bir endotel türevi ile aterosklerozun in vivo görüntülemesini tespit etmek ve erken aşamalarında aterosklerotik arter duvarı lezyonlarını karakterize etmek için uygun bir yöntem olduğunu göstermiştir (16).

Aterosklerotik enflamasyonu hedefleyen radyofarmasötikler: Aterosklerozda erken olaylardan sorumlu olan birkaç sitokin, kemokin ve reseptörü doğrudan veya dolaylı olarak radyonüklidlerle etiketlenebilir ve bu nedenle in vivo olarak görüntülenebilir (17). Akut ve kronik enflamasyonda baskın hücre tipleri olan monositler ve makrofajlar monositkemotaktikpeptid 1 (MCP-1) tarafından çekilerek aktive edilmektedir. Hayvan çalışmaları, radyonüklid işaretli MCP-1’nin, subakut enflamasyon aşamasında monosit/makrofaj açısından zengin aterosklerotik lezyonların görüntülenmesi için yararlı bir traser olabileceğini göstermiştir.

İnterlökin-1 (IL-1) ve IL 8 sitokinleri, Tc-99m ve iyot radyoizotoplarıyla işaretlenmiş enflamasyon görüntülemede oldukça başarılı olmuş ancak ateroskleroz görüntülemede beklenen başarıyı gösterememiştir (18).

Tc-99m IL-2 insanlarda karotid aterosklerozun görüntülenmesi için kullanılmıştır. Yapılan bir çalışmada Tc-99m IL-2’nin, hassas karotid plaklarda tutulduğu ve tutulumun plağın içindeki IL-2 R + hücrelerinin miktarı ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Ayrıca, plak içindeki Tc-99m IL-2 miktarının lipid düşürücü statin ile tedaviden etkilendiği de gösterilmiştir (19). Tc-99m IL-2, rüptür riski yüksek hassas plakların tanınmasında umut verici bir radyofarmasötik olup görüntüleme amacıyla kullanılan düşük dozlarda önemli bir biyolojik yan etki saptanmamıştır.

Aterosklerotik trombozu hedefleyen radyofarmasötikler: In 111-trombosit sintigrafisi karotid plaklarının trombotik komplikasyonlarını saptamada non-invaziv bir tanı aracı olabileceği gösterilmesine rağmen bu konu da başka prospektif çalışmalar yapılmamıştır (20). Tromboz görüntülemede kullanılan birçok radyofarmasötiğin trombotik plak görüntülemedeki başarı belirsizliği halen sürmekte olup bu konuda daha geniş çalışmalara gereksinim vardır.

Apopitozu hedefleyen radyofarmasötikler: Son olarak, bir endojen insan proteini olan anneksin V, Tc-99m ile işaretlenerek apoptozun erken evresini non-invaziv olarak değerlendirmede başarılı olmuştur (21). İleri evre aterosklerotik lezyonlarda apopitoz yaygın olarak görülmektedir. Bir tavşan modelinde yapılan çalışmada erken evre plaklarda stabil olan diğer plaklara göre Tc-99m anneksin V birikimi daha yüksek saptanmıştır. Tc-99m anneksin V, rüptür riski taşıyan ve muhtemelen anti-aterosklerotik tedaviye yanıt değerlendirilmesinde ateromun saptanmasında yararlı olabilir (22). Yine aterosklerotik plaklarda apopitozla ilişkili olarak matrixmetalloproteinaz (MMP) aktivasyonunun arttığı bilinmektedir. Tc-99m işaretli MMP 1 ve MMP 9 ile yapılan çalışmalar özellikle ileri evre plakların görüntülemesinde erken evre plaklara göre oldukça iyi sonuçlar bildirmektedir (23,24).


PET ile Aterosklerozun Moleküler Görüntülemesi

Bilindiği üzere, erişkin hastalıklarının önde gelen nedeni olan aterosklerotik olaylar, miyokard infarktüsü ve inme, kardiyovasküler tedavilerdeki ilerlemelere rağmen, ölümlerin neredeyse yarısını oluşturmaya devam etmektedir.

Derlemenin bu kısmında, aterosklerozun bu yüksek riskli biyolojik özelliklerini belirlemek için pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi’sine (PET/BT) odaklanılmaktadır.

Günümüzde bilimsel çalışmalar, aterosklerozun kardiyovasküler hastalık olaylarına nasıl yol açtığı ve aterosklerotik hastalığın aterotrombotik olaylarla nasıl sonuçlandığına dair görüşümüzü; ilerleyen lümen daralması kavramından, biyolojik olarak aktif ateromun ani rüptürü ve trombozu kavramına dönüştürdü. Bu kavramsal değişim ile birlikte, aterosklerotik dokuyu görüntüleme yaklaşımı, lümen özelliğinin görüntülemenin ötesinde aktif kalsifikasyon ve plak enflamasyonu gibi biyolojik süreçlerin görüntülenmesini hedeflemeye başladı.


Aterosklerozun Enflamatuvar Temeli: Aterosklerotik Plak Biyolojisi

Enflamasyon, aterosklerozda temel bir rol oynar, aterosklerotik plaklar biyolojik açıdan aktif dokulardır. Okside LDL partikülleri, lökosit adezyon moleküllerini eksprese etmek için endotelyal hücreleri uyarır. Bu adezyon molekülleri, sitokinleri salgılayan ve enflamatuvar kaskadı büyüten monositlerin ve T-lenfositlerin çoğalmasını indükler; oksLDL’yi fagosite eden ve daha sonra köpük hücrelerine dönüşen yerleşik monositler makrofajlara farklılaşır. Monositler bir dizi sitokin salabilir ve erken aterogenezisin bu aşamasında enflamasyonu daha fazla çoğaltabilirler. Bu süreç, plağın doğal seyri boyunca ve plağın boyutuyla orantılı olarak plak alanındaki monositlerin birikimi oranında devam eder (25). Aterogenezde en fazla bulunan, monosit ve makrofajlar, T ve B hücreleri de dahil olmak üzere, hem doğrudan hem de kendi aralarında uyarıcı etkileşim yoluyla enflamasyona katkıda bulunurlar (26). Okside olmuş subendokardiyal LDL, makrofajlardan oluşan köpük hücrelerin gelişimi ve aterosklerozun enflamatuvar ortamına katkıda bulunur, makrofajlar ve diğer enflamatuvar hücreler tarafından reaktif oksijen türlerinin ve prostaglandinlerin üretimini uyarır (27). Enflamatuvar hücreler ve lipitler aterom içinde biriktikçe plak genişler. Makrofajlar ve düz kas hücreleri apoptosise uğrar ve onların atılan lipitleri, büyümekte olan lipit bakımından zengin nekrotik çekirdeğe eklenir. Neovaskülarizasyon hipoksi ile tetiklenir ve devam eden hastalık aktivitesinin ve yüksek riskli plağın göstergesi olarak düşünülür. Adventisyal vasavazorumdan köken alan bu yeni mikrodamarlar olgunlaşmamıştır ve sızıntı yaparak plak içi lokal kanamaya neden olurlar. Aktif kalsiyum birikimi, savunmasız plağın bir başka ortak özelliğidir. Sonuç olarak, lökositler tarafından aktifleştirilmiş matris metaloproteinazların üretilmesi plağın fibröz kapağının enzimatik bozulmasına yol açar.

Akut MI’nın yaygın bir nedeni olan aterosklerotik plağın akut rüptürü, akut koroner sendrom (AKS) olgularının %60-80’inde meydana gelir ve intraluminal trombüs ve ani kardiyak ölüm olgularının çoğunda görülür (28). Plak hassasiyeti ve rüptürü enflamasyonla güçlü bir ilişkiye sahiptir (29). Makrofajların yüksek konsantrasyonda bulunduğu hassas aterosklerotik plak da, matriksmetalloproteinazların serbest bırakılmasıyla fibröz plak çeperinin incelmesine katkıda bulunur; böylece parçalanma ihtimalini artırır (30). Tüm bu hasarlar aterotrombotik sonuçlara yol açan plak rüptürünü hızlandırabilir. Plak gelişimi ve parçalanmasında makrofajların kritik rolü, hassas plak komplikasyonları oluşmadan önce, hassas plağın erken tanınması amacıyla görüntüleme hedefi haline getirmiştir.

İşte tüm bu kaskada göre aterosklerotik plaklar, biyolojik aktivitenin görüntülenmesi için önemli bir yol oluşturur.


Koroner Aterosklerozda F-18 FDG Görüntüleme

F-18 FDG PET görüntülerinin retrospektif incelemelerinde, koroner arter tutulumu izlenmiştir. İlk prospektif çalışma ise 2009’da, koroner tutulum ile ilgili 10 AKS ve 15 stabil KAH hastasında lezyon/stent alanlarını karşılaştırmıştır. Hedef-arka plan oranı (TBR) ile ölçülen AKS plaklarındaki tutulum, stabil KAH plaklarında daha yüksek iken, yakın ve uzak stent alanları arasında anlamlı bir fark bulunmamış, bu da F-18 FDG sinyalinin sadece anjiyoplasti sonrası değişikliklerle değil, akut plak özellikleri ile de ilişkili olduğunu düşündürmüştür (43). Çalışmalarda, F-18 FDG görüntülemenin, kısa tarama periyotları boyunca tekrarlanabilir olduğu görülmüş ve statin kullanan insanlarda küçük müdahalelerde seri görüntüleme aracı olarak kullanılmıştır (44). Üç ay boyunca yapılan bu longitudinal çalışmalar, F-18 FDG PET koroner görüntülemenin, anti-aterojenik müdahalelerin etkinliğini değerlendirme potansiyelini göstermiştir. Koroner aterosklerozun F-18 FDG ile görüntülemenin önemli sınırlaması, komşu miyokardda F-18 FDG tutulumunun yarattığı arka-plan gürültüsüdür. PET’in uzaysal çözünürlülüğü, PET’in koroner arter ve miyokard arasında ayrım yapabilme yeteneğini önemli ölçüde etkilemektedir (45). Örneğin; taramadan önce düşük karbonhidrat-yüksek yağlı bir diyetle arka plan miyokardiyal tutulumunun azaltılması için hazırlık yapıldığı halde (46), hastalarda yorumlanamayan taramaların oranı oldukça yüksektir. Bu durum, klinik çalışmaların doğruluğunu ve tekrarlanabilirliğini önemli ölçüde sınırlandırmış ve aynı zamanda rutin klinik uygulamada daha geniş kullanımını da engellemiştir. Koroner aterosklerozun PET/BT ile belirlenmesinin değerlendirilmesinde dikkate alınması gereken bir diğer konu, bu görüntüleme modalitesinde hastanın radyasyon maruziyetidir. Günümüzde modern bir PET/BT ile kardiyak tarama, hastaları 8-11 mSv düzeyinde bir radyasyon dozuna maruz bırakmaktadır ki bu dozun çoğunluğu F18’den gelmektedir (47).


F-18 NaF

F-18 florür, 1960’lı yıllardan beri kemik taramasında sıklıkla kullanılan bir radyonüklidtir (48). İskelet sisteminde F-18 NaF tutulumunun mekanizması olan hidroksiapatitin hidroksil iyonlarının florür ile değişimi daha önce tanımlanmıştır (49). Bir süre için, F-18 NaF yerine gama kameralar ile görüntülenebilen teknesyum bazlı radyonüklid bileşikler kullanılmıştır. Ancak, PET teknolojisinin gelişmesi ve onkolojik uygulamada yaygınlaşması, F-18 NaF’ın yeniden popülerleşmesini sağlamıştır.


F-18 NaF, Vasküler Kalsifikasyon

Vasküler kalsifikasyon, aterosklerotik hastalığın önemli diğer bir özelliğidir ve ateroskleroz gelişiminde aktif bir süreç olarak bilinir, yaşla birlikte sıklığı artar (50). Vasküler kalsifikasyonla ilişkili risk, kalsifikasyon boyutuna göre değişmektedir. Mikrokalsifikasyon (50 mL’den daha küçük kalsifikasyon tortuları) ağırlıklı olarak fibröz kılıfta meydana gelirken, makrokalsifikasyon plak stabilitesi sağlayarak mekanik plak stabilizasyonuna katkıda bulunabilir.

Konvansiyonel görüntüleme kullanılarak makrokalsifikasyon saptanabilirken, mikrokalsifikasyon saptanamaz.

Aterosklerozun enflamatuvar ortamında, düz kas hücreleri, adventisyel fibroblastlar, perisitler ve mezenkimal kök hücreleri gibi damar duvarındaki farklı hücrelerin osteojenik farklılaşması uyarılır. Aterosklerotik plak içerisindeki makrofajlar, sitokinler salgılayarak osteogenezi arttırmaktadır (51). Mikrokalsifikasyon kristallerinin varlığı, makrofajlarda pro-enflamatuvar bir yanıt uyandırarak pozitif bir geri bildirim döngüsüne katkıda bulunur ve bu da damar duvarındaki pro-kalsifik uyarıyı daha fazla yayar (52). Vasküler kalsifikasyon oluşumu ve ilerlemesi, damar duvarında hidroksiapatit kristalleri oluşması gibi özellikleriyle kemik oluşumuna çok benzer. Kemik oluşumu ile benzerlikleri göz önüne alındığında, vasküler kalsifikasyonun F-18 NaF ile moleküler görüntüleme için uygun bir hedef olabileceği düşünülmüştür.

NaF’ın, onkoloji uygulamalarında görülenlere benzer bir şekilde aktif mikrokalsifikasyon bölgelerinde hidroksiapatit içine dahil edildiğine inanılmaktadır. Bu süreç muhtemelen enflamasyonla hızlandırılır ve plak makrofaj yükü hiperlipidemide aortun osteoblastik aktivitesi ile kuvvetli bir şekilde ilişkilidir. Birçok çalışma, NaF-PET/BT’nin mikrokalsifikasyonu saptamak için faydalı olduğunu göstermiştir. Bu tür çalışmalar, NaF’ın aktif mikrokalsifikasyon alanlarına lokalize olduğunu göstermektedir. Klinik araştırmalar, hem koroner hem de karotid arterlerde asemptomatik ateroma kıyasla, semptomatik ve yüksek riskli ateromda NaF tutulumunun (doku-arka plan oranları ölçülerek) daha yüksek olduğunu göstermiştir. Retrospektif çalışmalarda, kemik metastazı saptanması amacıyla F-18 NaF PET görüntüleme yapılan hastalarda, vasküler F-18 NaF tutulumu gösterilmiştir. İlk kez kemik metastazı için taranan hastaların 2/3’ünde en sık vasküler F-18 NaF tutulumunun femoral arterler ve aortta olduğu tanımlanmıştır (53). Olguların %95’inde arteryel duvar kalsifikasyonu BT ile de doğrulanmıştır. Benzer hasta popülasyonları ile ilgili diğer retrospektif çalışmalar, periferik damarlarda F-18 NaF tutulum insidansı ile kardiyovasküler hastalık risk faktörleri ve Framingham kardiyovasküler risk skorları arasındaki ilişkiyi tanımlamaktadır (54).

Mikrokalsifikasyonu görüntüleyebilen tekniklerin geliştirilmesi, kardiyovasküler hastalık riski, prognoz ve yeni terapötik stratejilerin belirlenmesine rehberlik etmektedir. Dweck ve ark., NaF tutulumu ile daha yüksek vasküler F-18 NaF tutulumu olan hastalarda, koroner arter hastalığı ve daha yüksek Framingham risk skorları olduğunu göstermişlerdir (55).  Bu sonuç  NaF tutulumunun kardiyak olay riskini gösterebileceği umudunu vermiştir. Ancak F-18 NaF tutulumu ile hem Framingham risk skoru hem de koroner arter kalsifikasyonu arasında anlamlı korelasyon bulunuyor olsa da, koroner arter kalsiyum skoru 1000’in üzerinde olan hastaların %41’inde anlamlı bir radyofarmasötik tutulumu saptanmamıştır. Bunun nedeni hastalarda İVUS ile yapılan analizler, F-18 NaF tutulumu gösteren koroner plakların, pozitif remodeling, mikrokalsifikasyon ve nekrotik çekirdek gibi hassas plak karakteristiklerini içerebildiğini ortaya koymuştur (56). Bu sonuçlar, F-18 NaF tutulumunun arteriyel kalsifikasyon ile ilişkili olmadığını ve F-18 NaF’ın koroner sinyalinin (HU) BT’de hafif, orta veya yoğun kalsifikasyon olarak sınıflandırılan koroner kalsiyum yoğunluğu ile ters orantılı olduğunu göstermiştir (57). Bununla birlikte, BT ve İVUS tabanlı çalışmalardan elde edilen son veriler, makro kalsifikasyonun aslında akut koroner olaylara karşı koruyucu olabileceğini göstermiştir (58). F-18 NaF PET, mikro kalsifikasyonun tanımlanmasında F-18 FDG taramadan veya BT koroner anjiyodan daha hassas ve doğrudur. Bu nedenle yüksek riskli hastalarda, hassas plağın erken saptanması faydalı olabilir.


Terapilerin İzlenmesinde FDG-PET/BT’nin Rolü

FDG-PET/BT ile arteriyel enflamasyon saptamanın tekrarlanabilir olduğu gösterilmiştir. Bunun sonucu olarak, aterosklerozu engellemek için yapılan müdahalelerin etkisini değerlendirmede yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. Çok merkezli bir çalışma, yüksek doz ve düşük doz atorvastatin için kademeli bir anti-enflamatuvar etki göstermiştir (59). Bu PET/BT bulguları, statinlerin kardiyak olaylar üzerinde yararlı etkilerini gösteren klinik çalışmalar ile uyumludur. Buna göre, FDG-PET/BT denemeleri, yeni ilaç keşfi ve tedavi stratejileri için terapötik etkinliği ölçmek için potansiyele sahiptir.


Gelecekteki Hedefler

Aterosklerozun yüksek riskli biyolojik özelliklerini görüntülemek için birkaç yeni ajan değerlendirilmektedir. Ga-68 DOTATATE, aktifleştirilmiş makrofajlarda ve enflamasyon ve anjiyogenezden sorumlu endotelyal hücrelerde aşırı eksprese edilen somatostatin reseptörü 2’yi hedefler. Bu yeni ajan miyokardiyum tarafından tutulmadığı için koroner aterom görüntülemesinde FDG’ye göre avantajları vardır (60). C-11 PK11195 (hedeflenen TSPO reseptörü) ve F-18-FMCH (hedeflenen makrofaj hücre zarı) içeren makrofajları hedefleyen ajanların klinik öncesi çalışmalarda aktif enflamasyon alanlarını lokalize ettiği gösterilmiştir. Plak içindeki hipoksi yeni damar oluşumunu uyarır, LDL oksidasyonunu artırır ve makrofajlar da pro-enflamatuvar bir yanıtı destekler. Hipoksi, aterojenik bir diyetle beslenenlerde artan aortik uptake’i gösterdiği için hücresel hipoksiyi tanımlayan yeni bir ajan olan F-18-fluoromisonidazol (F-18-FMISO) kullanılarak da tanımlanabilir. Neo-anjiyogenez ayrıca, integrin avb3expression (örneğin; Ga-68 NOTA-RGD ve F-18 GalaBTo-RGD) hedefleyen bir ajan kullanılarak tespit edilebilir (59). Yeni tedaviler geliştirilirken, risk sınıflandırması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olacaktır. Tedavi seçeneklerinin teorik olarak genişletilmesiyle, bireyin riskini, yeni tedavilerin maliyetini ve yan etkilerini daha iyi değerlendirmeye gerek duyulacaktır. Ek olarak, yeni tedavilerin doz rejimi, seri görüntülemede görülen değişiklikler saptanabilir.

Koroner ateromda F-18 NaF tutulumunun biyolojik ve klinik önemini daha kapsamlı bir şekilde tanımlamak, yüksek rüptür ve trombotik komplikasyon riski olan hassas lezyonların tespitinde doğruluğunu ve tekrarlanabilirliğini onaylayabilmek için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu bağlamda, Newby ve ark. Haziran 2024’te tamamlanması planlanan “F-18 Fluoride ile Tekrarlayan Olayların Tahmini” adlı çalışmayı başlatmışlardır. Bu, 700 AKS’li hastada hem F-18 NaF PET hem de BT koroner anjiyografinin uygulanacağı kardiyak ölüm veya tekrarlayan MI ile ilgili çok merkezli gözlemsel bir çalışmadır (27). Ayrıca, plakların doğal seyrini ve anti-aterosklerotik tedavi cevabını değerlendirmede aterosklerotik lezyonların ardışık, noninvaziv takibinde hassas plağın noninvaziv görüntülemesinde F-18 NaF bulguları, F-18 FDG’ye olan üstünlüğünü ortaya koymaktadır (60,61).


Sonuç

Koroner aterosklerozda, hassas plağın noninvaziv moleküler görüntülenmesi ümit vaat eden bir gelişme olarak görünmektedir. Özellikle; F-18 NaF PET’nin mikrokalsifikasyon görüntüleme özelliği, tanımladığımız diğer invaziv olmayan görüntüleme modalitelerini tamamlayıcı olarak koroner aterosklerozun biyolojisi ortaya koyabilmektedir. Rutin klinik uygulama için daha fazla araştırma yapılması gerekse de, ileride koroner aterosklerozun görüntülemesinde önemli bir rol oynayacaktır.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek alınmadığı bildirilmiştir.

Resimler

1. Varghese JF, Patel R, Yadav UCS. Novel insights in the metabolic sydrome-induced oxidative stress and inflammation-mediated aterosclerosis. Curr Cardiol Rev 2018;14:4-14.
2. Head T, Daunert S, Goldschmidt-Clermont PJ. The ageing risk and aterosclerosis: A fresh look at arterial homeostasis. Front Genet 2017;8:216.
3. Porwal W. Khandewal S, Jain D, Gupta S. Histological classification of atheroclerosis and correlation with ishemic heart disease: A autopsy based study. Ann Pathol Lab Med 2016;13:100-104.
4. Drakopoulou M, Toutouzas K, Michelongona, Tousoulis D. Statins and vulnerable plaque. Curr Pharm Des 2017.
5. Allahverian S, Chaabane C, Boukais K, Francis GA, Bochaton-Piallat ML. Smooth muscle cell fate and plasticity in aterosclerosis. Cardivasc Res 2018;114:540-550.
6. Pandey SS, Haskard DO, Khamis RY. Developing a strategy for interventional molecular imaging of oxidized low-density lipoprotein atherosclerosis. Mol Imaging 2017;16:1536012117723788.
7. De Vos J, Mathijs I, Xavier C, et al. Specific targeting of atherosclerotic plaques in ApoE(-/-) mice using a new camelid sdAb binding the vulnerable plaque marker LOX-1. Mol Imaging Biol 2014;16:690-698.
8. Bakogiannis C, Sachse M, Stamatelopoulos K, Stellos K. Platelet-derived chemokines in inflamation and atherosclerosis. Cytokine 2017:1043-4666.
9. Nicol P, Xhepa E, Bozhko D, Joner M. Neoatherosclerosis: from basic principles to intravascular imaging. Mineva Cardioangiol 2017;66:292-300.
10. Hoshino M, Kawai H, Sarai M, et al. Noninvasive assesment of stenotic severity and plaque characteristics by coronary CT anjiography in patients scheduled for carotid artery revascularization. J Atheroscler Thromb 2018.
11. Ehara S, Matsumoto K, Shimada K. The clinical value oh high- intensity signals on the coronary atherosclerotic plaque: noncontrast T1-weighted magnetic resonance imaging. Int J Mol Sci 2016:17
12. Shibuya M, Fujii K, Hao H, et al. Ex vivo comparison of angioscopy and histopatology for the evaluation of coronary plaque characteristics. Int J Cardiovasc Imaging 2016;32:863-869.
13. Tenekecioğlu E, Albuquerque FN, Sotomi Y, et al. Intracoronary optical coherence tomography: clinical and research applicatons and intravascular imaging software overview. Catheter Cardiovasc Interv 2017;89:679-689.
14. Iuliano L, Signore A, Vallabajosula S, et al. Preparation and biodistribution of 99m technetium labelled oxidized LDL in man. Atherosclerosis 1991;126:131-141.
15. Bozoky Z, Balogh L, Mathe D, Fülöp L, Bertók L, Jánoki GA, et al. Preparation and investigation of 99m technetium-labeled low-density lipoproteins in rabbits with experimentally induced hypercholesterolemia. Eur Biophys J 2004;33:140-145.
16. Tepe G, Duda SH, Meding J, et al. Tc-99m-labeled endothelin derivative for imaging of experimentally induced atherosclerosis. Atherosclerosis 2001;157:383-392.
17. Glaudemans AW, Slart RH, Bozzao A, et al. Molecular imaging in atherosclerosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37:2381-2397.
18. Bleeker-Rovers CP, Rennen HJ, Boerman OC, et al. 99m Tc- labeled interleukin 8 for the scintigraphic detection of infection and inflammation: first clinical evaluation. J Nucl Med 2007;48:337-343.
19. Vogiatzi G, Oikionomou E, Siasos G, et al. Statins and inflammation in cardiovascular disease. Curr Pharm Des 2017.
20. Manca G, Parenti G, Bellina R, et al. 111 In platelet scintigraphy for the noninvasive detection of caratid plaque thrombosis. Stroke 2001;32:719-727.
21. Hu Y, Liu G, Zhang H, et al. A Comparison of 99m Tc duramycin and 99mTc-annexin V in SPECT/CT imaging atherosclerotic plaques. Mol Imaging Biol 2018;20:249-259.
22. Zhao Y, Watanabe A, Zhao S, et al. Suppressive effects of irbesartan on inflamation and apoptosis in atheroscleotic plaques of apoE-/- mice: molecular imaging with 14C-FDG and 99mTc-annexin A5. PLoS One 2014;9;e89338.
23. Haider N, Hartung D, Fujimoto S, et al. Dual molecular imaging for targeting metalloproteinase activity and apoptosis in atherosclerosis: molecular imaging facilitates understanding of pathogenesis. J Nucl Cardiol 2009;16:753-762.
24. Wang Z, Deng G, Zhang Z, et al. Noninvasive detection of matrix metalloproteinase-9 in atheroslerotic lesions using technetium-99m-labeled single-photon emission computed tomography in vivo. Nucl Med Commun 2017;38:299-305.
25. Swirski FK, Pittet MJ, Kircher MF, et al. Monocyte accumulation in mouse atherogenesis is progressive and proportional to extent of disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:10340-10345.
26. Legein B, Temmerman L, Biessen EA, Lutgens E. Inflammation and immune system interactions in atherosclerosis. Cell Mol Life Sci 2013;70:3847-3869.
27. Scherer DJ, Psaltis PJ. Future imaging of atherosclerosis: molecular imaging of coronary atherosclerosis with 18F positron emission tomography. Cardiovasc Diagn Ther 2016;6:354-367.
28. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262-1275.
29. Muller JE, Abela GS, Nesto RW et, Tofler GH. Triggers, acute risk factors and vulnerable plaques: the lexicon of a new frontier. J Am Coll Cardiol 1994;23:809-813.
30. Davies MJ, Richardson PD, Woolf N, Ktz DR, Mann J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth musclecell content. Br Heart J 1993;69:377-381.
31. Basu S, Hess S, Nielsen Braad PE, Olsen BB, Inglev S, Høilund-Carlsen PF. The Basic Principles of FDG-PET/CT Imaging. PET Clin 2014;9:355-370.
32. Townsend DW. Combined positron emission tomography-computed tomography: the historical perspective. Semin Ultrasound CT MR 2008;29:232-235.
33. Strauss LG. Fluorine-18 deoxyglucose and false-positive results: a major problem in the diagnostics of oncological patients. Eur J Nucl Med 1996;23:1409-1415.
34. Kubota R, Yamada S, Kubota K, Ishiwata K, Tamahashi N, Ido T, et al. Intratumoral distribution of fluorine-18-fluorodeoxyglucose invivo: high accumulation in macrophages and granulation tissues studied by microautoradiography. J Nucl Med 1992;33:1972-1980.
35. Sluimer JC, Gasc JM, van Wanroij JL, et al. Hypoxia, hypoxia-inducible transcription factor, and macrophages in human atherosclerotic plaques are correlated with intraplaque angiogenesis. J Am Coll Cardiol 2008;51:1258-1265.
36. Silvola JM, Saraste A, Laitinen I, et al. Effects of age, diet, and type 2 diabetes on the development and FDG uptake of atherosclerotic plaques. JACC Cardiovasc Imaging 2011;4:1294-1301.
37. Hara M, Goodman PC, Leder RA. FDG-PET finding in early-phase Takayasu arteritis. J Comput Assist Tomogr 1999;23:16-18.
38. Mochizuki Y, Fujii H, Yasuda S, et al. FDG accumulation in aortic walls. Clin Nucl Med 2001;26:68-69.
39. Yun M, Yeh D, Araujo LI, Jang S, Newberg A, Alavi A. F-18 FDG uptake in the large arteries: a new observation. Clin Nucl Med 2001;26:314-319.
40. Rudd JH, Warburton EA, Fryer TD, et al. Imaging atherosclerotic plaque inflammation with [18F]- fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Circulation 2002;105:2708-2711.
41. Bucerius J, Duivenvoorden R, Mani V, et al. Prevalence and risk factors of carotid vessel wall inflammation in coronary artery disease patients: FDG-PET and CT imaging study. JACC Cardiovasc Imaging 2011;4:1195-1205.
42. Marnane M, Merwick A, Sheehan OC, et al. Carotid plaque inflammation on 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts early stroke recurrence. Ann Neurol 2012;71:709-718.
43. Rogers IS, Nasir K, Figueroa AL, et al. Feasibility of FDG imaging of the coronary arteries: comparison between acute coronary syndrome and stable angina. JACC Cardiovasc Imaging 2010;3:388-397.
44. Wu YW, Kao HL, Huang CL, et al. The effects of 3-month atorvastatin therapy on arterial inflammation, calcification, abdominal adipose tissue and circulating biomarkers. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39:399-407.
45. Moses WW. Fundamental Limits of Spatial Resolution in PET. Nucl Instrum Methods Phys Res A 2011;648(Suppl 1):236-240.
46. Demeure F, Hanin FX, Bol A, et al. A randomized trial on the optimization of 18F-FDG myocardial uptake suppression: implications for vulnerable coronary plaque imaging. J Nucl Med 2014;55:1629-1635.
47. Leide-Svegborn S. Radiation exposure of patients and personnel from a PET/CT procedure with 18F-FDG. Radiat Prot Dosimetry 2010;139:208-213.
48. Blau M, Nagler W, Bender MA. Fluorine-18: a new isotope for bone scanning. J Nucl Med 1962;3:332-334.
49. Blake GM, Park-Holohan SJ, Cook G, Fogelman I. Quantitative studies of bone with the use of 18F-fluoride and 99mTc-methylene diphosphonate. Semin Nucl Med 2001;31:28-49.
50. Rumberger JA, Simons DB, Fitzpatrick LA, Sheedy PF, Schwartz RS. Coronary artery calcium area by electron-beam computed tomography and coronary atherosclerotic plaque area. A histopathologic correlative study. Circulation 1995;92:2157-2162.
51. Demer LL, Tintut Y. Vascular calcification: pathobiology of a multifaceted disease. Circulation 2008;117:2938-2948.
52. Nadra I, Mason JC, Philippidis P, et al. Proinflammatory activation of macrophages by basic calcium phosphate crystals via protein kinase C and MAP kinase pathways: a vicious cycle of inflammation and arterial calcification? Circ Res 2005;96:1248-1256.
53. Derlin T, Richter U, Bannas P, et al. Feasibility of 18F-sodium fluoride PET/CT for imaging of atherosclerotic plaque. J Nucl Med 2010;51:862-865.
54. DerlinT, Wisotzki C, Richter U, et al. In vivo imaging of mineral deposition in carotid plaque using 18F-sodium fluoride PET/CT: correlation with atherogenic risk factors. J Nucl Med 2011;52:362-368.
55. Dweck MR, Jenkins WS, Vesey AT, et al. 18F-sodium fluoride uptake is a marker of active calcification and disease progression in patients with aortic stenosis. Circ Cardiovasc Imaging 2014;7:371-378.
56. García-García HM, Mintz GS, Lerman A, et al. Tissue characterisation using intravascular radiofrequency data analysis: recommendations for acquisition, analysis, interpretation and reporting. EuroIntervention 2009;5:177-189.
57. Fiz F, Morbelli S, Piccardo A, et al. 18F-NaF Uptake by Atherosclerotic Plaque on PET/CT Imaging: Inverse Correlation Between Calcification Density and Mineral Metabolic Activity. J Nucl Med 2015;56:1019-1023.
58. Puri R, Nicholls SJ, Shao M, et al. Impact of statins on serial coronary calcification during atheroma progression and regression. J Am Coll Cardiol 2015;65:1273-1282.
59. Tawakol A, Fayad ZA, Mogg R, et al. Intensification of Statin Therapy Results in a Rapid Reduction in Atherosclerotic Inflammation: Results of a Multicenter Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography/ Computed Tomography Feasibility Study. J Am Coll Cardiol 2013;62:909-917.
60. Vesey AT, Jenkins WS, Irkle A. et al. 18F-Fluoride and 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography After Transient Ischemic Attack or Minor Ischemic Stroke: Case-Control Study. Circ Cardiovasc Imaging 2017;10:e004976.
61. Hammad B, Evans NR, Rudd JHF, Tawakol A. Molecular imaging of atherosclerosis with integrated PET imaging. J Nucl Cardiol 2017;24:938-943.