Giriş
Son yıllarda kanserin oluşum mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasıyla yeni tedavi olanaklarının da önü açılmıştır. Özellikle kanser hücreleri tarafından bağışıklık sisteminin hatalı yönlendirildiğinin saptanması, immün sisteme etkili yeni ilaçların geliştirilmesinde önemli bir dönüm noktası olmuştur. Eksojen antijenler, aşılar ve bağışıklık sistemi modülatörleri gibi immünoterapi adı verilen immün sistemi kansere karşı uyarıcı yöntemler onlarca yıldır denenmektedir (1). Ancak son zamanlarda, immün kontrol noktalarını hedefleyen antikorlar [immün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ)], kanser tedavilerinin doğal akışını tamamen değiştirmiştir (2). Bu çığır açıcı gelişme 2018’de Fizyoloji ve Tıp Nobel Ödülü’ne layık görülmüştür (3). Klinik araştırma verileri, kontrol noktası inhibitörlerinin sıklıkla T-hücre infiltrasyonuna fazla maruz kalan ve somatik mutasyon yükü fazla olan tümörlerde etkin olduğunu ortaya koymuştur (4,5). İKNİ’ler, kanser hücreleri tarafından geliştirilen sitotoksik T-lenfosit ile ilişkili protein 4 (CTLA-4), programlanmış ölüm reseptörü 1 (PD-1) veya programlanmış ölüm ligandı 1 (PD-L1) proteinlerinin bağlantı noktaları ile etkileşimini bozan ve böylece kansere karşı adaptif immün yanıtı yeniden etkinleştiren monoklonal antikorlardır (6). Hedef noktalara ulaşan monoklonal antikorlar kanser hücrelerinin fagositoza uygun hale getirilmesini ve doğal öldürücü T hücrelerini, fagositleri, kompleman sistemini aktive ederek kanser hücrelerinin tahrip edilmesini sağlamaktadırlar (7).
İmmünoterapinin bilinen diğer formları arasında Bacillus Calmette-Guérin aşısı gibi aktif immünoterapiler ve kimerik antijen reseptör T hücre tedavileri sayılabilir (8).
İKNİ’ler, kanser hücresini doğrudan hedef alan standart kemoterapilere önemli katkı sağlamış, bazı kanserlerde sağkalımda anlamlı artışlar görülmüş ve zamanla bazı kanserlerde ilk basamakta uygulanmaya başlanmıştır (9). İKNİ ve diğer ilaçlarla tedavi edilen 11.640 hastayı içeren 19 çalışmayı değerlendiren bir meta-analizde, İKNİ tedavisi alanların %25’inde, diğer tedavilerin ise %11'inde progresyonsuz sağkalım oranları rapor edilmiştir (10).
İlk önce 2011 yılında ipilimumab (anti-CTLA-4), ardından nivolumab ve pembrolizumab (anti-PD-1) metastatik melanom için onay alarak kullanıma girmiş, sonrasında birçok tümör için uygulanmaya başlanmıştır. PD-1 ligandına karşı atezolizumab, durvalumab, avelumab gibi yeni antikorlar tedavide yer bulmaya başlamışlardır (9,11). Tüm hastalar tek antikora yanıt vermediğinden, farklı antikor ve kemoterapi, antianjiyojenik veya hedefe yönelik tedavilerle kombinasyonlar denenmektedir (12). Ayrıca radyasyon, neo-antijenler olarak da bilinen tümör antijenlerinin salınımını indüklediğinden, hastaların apiskopal etkiden de yararlandığı, İKNİ’nin radyoterapi ve radyonüklid tedavilerle kombine edilmesinin sağkalıma ek katkı sağlayabileceği düşünülmektedir (13).
İKNİ’lerin kullanıldığı kanserler; malign melanom, akciğer kanseri, renal hücreli karsinom, Hodgkin lenfoma, ürotelyal karsinom, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu, Merkel hücreli karsinom, kutanöz skuamöz hücreli karsinom, hepatoselüler karsinom, mide ve özefagial karsinom, endometrium kanseri, üçlü negatif meme kanseri, refrakter veya nüks primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma, mikro-satellit instabilite veya yüksek ya da uyumsuz onarım gösteren herhangi bir histolojiye sahip solid tümörlerdir. Bu tedavinin kanser türünden bağımsız olması, patolojide bloke edici ligandların ekspresyonu düşük (<%1) de olsa etkili olabilmeleri nedeniyle endikasyon alanları hızla genişlemiştir (14). Tipik olarak, İKNİ’ler her 2 ila 3 haftada bir intravenöz olarak verilmektedir (15).
İKNİ tedavileri hastaların ancak %20-40 kadarında antikora ve kanser tipine göre değişen oldukça heterojen yanıtlar oluşturmakta, kalıcı tam yanıt (TY) sınırlı bir hasta grubunda görülmektedir. Ayrıca yaşamı tehdit eden önemli immünolojik yan etkiler (İYE) oluşturabilmektedirler (16). Bu nedenle görüntüleme yöntemleri, doğru hasta seçimi, yanıtın erken dönemde saptanması, yeniden planlanması ve yan etkilerin anlaşılabilmesi açısından son derece önemlidir. Yanıt değerlendirmede standart olarak metabolik aktivite, sayı ve/veya boyut değişiklikleri biyobelirteç olarak kullanılmaktadır. Ancak immünoterapilerde yanıltıcı bulgular ortaya çıkabilmekte ve buna bağlı olarak standart yanıt kriterlerinin tedaviyi yönlendirmedeki değeri azalmaktadır (17).
F-18 florodeoksiglikoz (FDG) pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) tümör canlılığını saptamada yüksek duyarlılığa sahip bir yöntem olmakla birlikte hem farklı İKNİ’lerle tedavide hem de farklı maligniteler ve hastalık evrelerinde elde edilen bulgular oldukça heterojendir (17,18).
Bu derlemede, temel olarak İKNİ tedavisi alan hastalarda PET/BT görüntülemenin yanıt değerlendirilmesindeki güncel yaklaşımlara katkısı ve potansiyelleri ele alınacaktır. Bazen immünoterapi olarak da anılan tümöre özgü antijenlere veya tirozin kinaz inhibitörlerine karşı antikorlar gibi hedefe yönelik tedaviler konu bütünlüğünü sağlamak açısından kapsam dışı bırakılmıştır.
Görüntülemede Yanıt Değerlendirme Kriterleri
Kanserde tedaviye yanıt kriterleri ilk kez BT, sonrasında manyetik rezonans görüntülemede (MRG) morfolojik olarak boyutsal değişim ve yeni lezyon varlığı temelinde geliştirilmiştir. Bu amaçla, 1981 yılında Dünya Sağlık Örgütü kriterleri iki boyut ölçümü üzerinden uygulanmaya başlanmış, uzun bir aradan sonra daha kapsamlı ölçekler içeren Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST, 2000) geliştirilmiş ve 2009 yılında RECIST 1.1 ile güncellenmiştir (19).
Metabolik yanıt için öncelikle 1999 yılında Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Kurumu (European Organization for Research and Treatment of Cancer - EORTC) kriterleri tanımlanmıştır. EORTC kriteri, tek bir lezyonun maksimum standartlaştırılmış tutulum değerindeki (maximum standardized uptake value - SUVmaks) oransal değişim temeline dayanmaktadır (20). Sonrasında daha standart yaklaşım getirebilmek amacıyla Solid Tümörlerde PET Yanıt Kriterleri (PET Response Criteria in Solid Tumors - PERCIST) geliştirilmiştir (21). PERCIST’nin başlıca yenilikleri, tümör yanıtının değerlendirilmesi için SUL (standardized uptake value corrected for lean body mass, yağsız vücut kütlesi ile normalize edilmiş SUV) kullanımı, karaciğere göre normalizasyon ve en fazla beş lezyonda (organ başına iki adede kadar) ölçüm önermesidir (21,22).
Standart olarak TY, parsiyel yanıt (PY), stabil hastalık (SH) ve progresif hastalık (PH) sınıflandırmaları ile tedavi yönlendirilmektedir. Metabolik yanıtı değerlendirirken TY veya progresyon olarak tanımlamalar oldukça başarılı sonuçlar vermektedir. Tam metabolik yanıt, önemli bir karar verdirici kriterdir. Benzer şekilde yeni lezyonların ortaya çıkması da olumsuz gidişin iyi bir göstergesidir. Ancak, geleneksel yanıt değerlendirmelerinin önemli sınırlaması, sitotoksik ilaçlar dışındaki tedavilerde oluşabilen özgün yanıt paternlerinin hatalı yorumlanmasına yol açabilmeleridir (23).
İKNİ’ler, tümör mikroçevresini uyararak glikoz taşıyıcı (GLUT) mRNA ve GLUT proteinlerini düzenlemekte, immünolojik anti-tümör etkinin bir sonucu olarak lokal glikoz metabolizmasında ve tümör boyutunda artış oluşturabilmektedir (24). Özellikle tedavinin erken aşamalarında hem kanser hücrelerinin hem immün sistemin eş zamanlı aktif olduğu süreçte enflamasyonun ve immünolojik etkilerin tabloya eklenmesi söz konusudur.
İmmünoterapilerde ortaya çıkan özgün yanıt paternleri; yeni lezyonlar olmaksızın başlangıç lezyonlarında yanıt; toplam tümör yükünde yavaş, sabit bir düşüşün ardından yanıt; toplam tümör yükündeki artıştan sonra yanıt; sonradan kaybolan yeni lezyonların varlığında yanıt biçimindedir. Tüm paternlerde sağkalımla anlamlı ilişki saptanmıştır (25,26). Bu kompleks tablo, sağkalım açısından yararlı olabilecek bir tedavinin erken kesilmesi, doz değişimi, yeni ajanların veya lokal tedavilerin protokole eklenmesi gibi önemli plan değişikliklerine neden olabilmektedir (23). Bu nedenle, immünoterapi alan hastalarda yanıt değerlendirmesi için yeni yaklaşımlar zorunlu hale gelmiştir.
İmmünoterapide görülebilen atipik yanıt paternlerine uyum sağlamak amacıyla morfolojik RECIST kriterleri, önce iki boyutlu immünite ilişkili yanıt kriterlerine daha sonra tek boyutlu immün ilişkili RECIST (Immune-related RECIST, irRECIST ve iRECIST) kriterlerine uyarlanmıştır (18,26). Metabolik değerlendirmede de PERCIST ve EORTC kriterlerinin kullanıldığı çalışmalarda tutarlı sonuçlar alınamamıştır. EORTC kriterlerinin kullanıldığı ilk çalışmada iki kür sonrası erken değerlendirmenin öngörü sağlayabildiği iddia edilmiş olmakla birlikte saptanan yeni lezyonlar nedeniyle yanıltıcı sonuçlar oluşmuştur (27). FDG PET/BT ile elde edilen metabolik parametrelerle, rezeke edilmiş tümör örneklerinde PD1/PD-L1 ekspresyonu ve CD8+ tümör infiltre edici lenfositlerin varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Yüksek ekspresyon gösterenlerde daha iyi immünoterapi yanıtı saptanmıştır (28). RECIST, PERCIST and EORTC kriterlerinin karşılaştırmalı kullanıldığı bir çalışmada metabolik ve morfolojik kriterler arasında erken dönemde gözlemciler arası uyumun düşük, geç dönemde yüksek olduğu bulunmuştur (29). Metabolik yanıt genellikle morfolojik yanıttan önce gelmektedir. Morfolojik kriterler genel olarak yanıt değerlendirilmesi için yetersiz kalmakta ve klinik etkiyi görebilmek için daha fazla zaman gerektirmektedir. Tablo 1’de metabolik yanıt için önerilen kriterler topluca verilmiştir. Yanıt kriterlerinin etkinliğininin değerlendirildiği bir çalışmada, tedavi yanıtını öngörmede İKNİ tedavisinin 4. ayında PERCIST’nin %70, EORTC’nin ise %65 doğruluk oranlarına ulaşabildiği, ancak bulguların klinik yararla ilişkili olduğu gösterilmiştir (29). Daha başarılı bir değerlendirme için kombine morfolojik ve metabolik parametrelerin kullanıldığı “immün kontrol noktası tedavisine erken yanıt öngörü kriterleri” (PET/CT Criteria for Early Prediction of Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy, PECRIT) önerilmiştir (29).
Benzer şekilde PET/BT için ise PERCIST kriterlerine “doğrulanmamış progresif metabolik hastalık” kategorisi eklenerek solid tümörlerde immün PET yanıt kriterleri (immune PET Response Criteria in Solid Tumors, iPERCIST) yaklaşımı ileri sürülmüştür (30).
iPERCIST’de immünite ilişkili erken değişimler göz önüne alınmış ve 4-8 hafta sonra ikinci bir görüntülemeyi gerektiren doğrulanmamış metabolik progresyon (dMH, uMPD) ve doğrulanmış progresif metabolik hastalık (dPMH, CPMD) katergorileri tanımlamıştır. Bu tanımlamalar morfolojik olarak oluşturulmuş iRECIST kriterleri ile benzerdir.
Ayrıca PERCIMT, deuville, malign melanom için imPERCIST ve Hodgkin lenfoma immünoterapi yanıtı için lenfoma immünomodülatör tedavi yanıtı (Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria - LYRIC) gibi farklı yanıt değerlendirme kriterleri önerilmiştir (17).
PERCIMT kriterlerinde ilk kez yanıt için fonksiyonel çap (PET/BT füzyon görüntülerinde ölçülen lezyon boyutu) kullanılmış, 3. ayda yapılan tetkikte saptanan 4’e kadar izlenebilen yeni lezyon sayısının klinik yarar ile %90’ın üzerinde ilişkili olduğu öne sürülmüştür (31). PERCIMT, klinik yarar öngörüsünde EORTC kriterlerinden önemli ölçüde daha yüksek duyarlılık gösterirken (%93,6’ya karşı %64,5), özgüllüğü (%70’e karşı %90) düşük bulunmuştur (32).
İmmünoterapiye uyarlanmış yanıt sınıflamasında (imPERCIST5) progresif hastalığın yeni lezyonların ortaya çıkmasıyla değil, SULpik toplamındaki %30’un üzerindeki artışla tanımlanması gerektiği vurgulanmıştır (33). Castello ve ark. (34) İKNİ tedavisi verilen küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda progresif olarak sınıflandırılan hastaların %69’unun imPERCIST'ye göre SH veya PY olarak değerlendirilebildiğini saptamışlardır. Morfolojik imRECIST ile metabolik imPERCIST karşılaştırmasında uyumluluğun düşük olduğunu belirtmişlerdir. Aynı çalışmada, yeni lezyonlardan elde edilen SULpik toplamının çap ölçümünden daha güvenilir göründüğü ve 8 hafta gibi kısa bir sürede tedavi yanıtının saptanmasına olanak tanıdığı görülmüştür. Dolayısıyla, imPERCIST5 ile değerlendirmenin İKNİ tedavisinin hatalı olarak erken kesilmesini önleyebileceğini öne sürmüşlerdir (34).
Lenfoma için Lugano kriterleri immünoterapi yanıtına göre modifiye edilmiş, LYRIC uygulanması önerilmiştir. LYRIC, yanıtta gecikme ve immüniteye bağlı alevlenme olasılığını göz önüne alıp yeni bir kategori olarak belirsiz yanıtı içermekte, 12 hafta sonra ikinci görüntülemeyi gerektirmektedir (35).
Ancak tanımlanan tüm bu kriterlerin hiçbiri prospektif olarak doğrulanmamıştır ve küçük hasta grup çalışmalarına dayanmaktadır. Ayrıca, değerlendirme zamanı, referans standartları, tümör yükü, sonuç ölçütlerindeki ve yanıt sınıflandırmasındaki farklılıklar, bu kriterlerin klinik rutinde uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.
İmmünoterapide FDG PET/BT Görüntülemede Yanıt Formları
Standart Yanıt Formları
Şekil 1’de İKNİ tedavilerinde görülebilen standart ve atipik yanıt paternleri gösterilmiştir.
Tam Yanıt
Tüm lezyonlarda FDG tutulumunun kaybolması ve yeni lezyonun olmaması, morfolojiden bağımsız olarak tam metabolik yanıt anlamına gelir. Karşılaştırma için bazal çalışma gereklidir. Yanıt için görüntüleme iki veya üç kür sonrası (8-9 hafta) yapılır. Takip görüntüleme 6-12 hafta sonra uygulanır.
Parsiyel Metabolik Yanıt
Lezyonlarda uygulanan kritere göre değişen %15 veya %30’dan fazla azalan FDG tutulumunu ifade eder. Bu ölçüm kullanılan kritere göre, vücut yüzey alanına normalize edilmiş ortalama SUV veya yağsız vücut kütlesine normalize edilmiş SUVpik kullanılarak yapılabilir.
Progresif Hastalık
FDG tutulumunda (tümör boyutu dikkate alınmadan) EORTC’ye göre %25, PERCIST’ye göre %30’luk artış, görsel olarak belirgin metabolik aktivite artışı veya yeni hipermetabolik lezyon gibi bulguların varlığı olarak tanımlanır. Ancak, bu bulgular immünoterapi için ilk yanıt değerlendirmesi aşamasında, 8. haftada oluşan geçici enflamasyon nedeniyle progresyon anlamına gelmeyebilir. Bu nedenle karar vermeden önce üçüncü kez yapılacak görüntüleme ile değerlendirme önerilmektedir. Tedaviye başladıktan sonra yapılan ilk görüntülemede artmış FDG tutulumu olan bir lezyon veya yeni bir lezyonun ortaya çıkması doğrulanmamış metabolik progresyon olarak kabul edilir ve 4-8 hafta sonra üçüncü görüntüleme yapılıp ilk görüntüleme ile karşılaştırılarak yanıt kararı doğrulanır (23).
Stabil Hastalık
PH veya kısmi yanıt olarak nitelendirilemeyen tümör yükündeki artış veya azalma olarak tanımlanır (25). İmmünoterapi bağlamında, SH, toplam tümör yükünde yavaş bir düşüşün ardından gelişebilen farklı bir yanıt modeli olarak ele alınmaktadır. İmmünoterapi yanıtı olarak SH klinik fayda göstergesi olarak kabul edilmektedir (31). Stabil görünen tablonun tümör yükünde azalma öncesi bağışıklık sisteminin tümörü kontrol etmek için T hücrelerini aktive ettiği dönemi yansıttığı düşünülmektedir (36).
Atipik Yanıt Formları
Psödoprogresyon
Yanıt öncesinde hastalık ilerlemesini düşündüren bulgularla ortaya çıkan paterndir. Erken yanıt değerlendirmede (2-3 kür veya 4-8 hafta) artan metabolizma 12. haftada yapılan geç tetkikte azalır. Olası gerçek progresyondan ayrım yapılamadığından kurtarma kemoterapisinde geç kalmamak için en geç 12. haftada ikinci tetkik yapılmalıdır (30). Şekil 2’de önce psödoprogresyon olarak değerlendirilen sonraki görüntülemede gerçek progresyon olduğu doğrulanan olgu örneği verilmiştir.
Psödoprogresyon, yanıtın erken aşamasında T hücre yanıtının oluşturduğu “alevlenme fenomenini” temsil etmektedir. Psödoprogresyon, ilk olarak malign melanom tanılı anti-CTLA-4 ajanları alan hastalarda ve yaklaşık %15 oranında bildirilmiştir (25). Melanom dışı kanserlerde, özellikle anti-PD1/PD-L1 ajanlarının kullanımı ile daha düşük psödoprogresyon olguları (<%3) görülmüştür. Genel olarak ortalama insidansı %10’un altındadır (18). Psödoprogresyon sadece hastanın eşzamanlı klinik durumu iyileşme gösteriyorsa düşünülmelidir. Klinik durumu düzelmeyen veya kötüye giden hastalarda eşzamanlı görüntülemede hastalık progresyonu varsa immünoterapi kesilmelidir. Bu tip hastalarda progresyona rağmen tedaviye devam etmek farklı alternatiflere de engel olur. Belirgin hastalık progresyonu olan hastalarda, enflamasyona bağlı olduğu düşünülen organlardaki patolojik bulgular hariç tutularak, yeni lezyonların sayısı ve yeri rapor edilmelidir. Fonksiyonel çapı 1 cm’den küçük olan dört veya daha fazla yeni lezyonun veya fonksiyonel çapı 1 cm’den fazla olan üç veya daha fazla yeni lezyonun ortaya çıkmasının, muhtemelen psödoprogresyondan ziyade gerçek bir progresyona bağlı olduğu kabul edilmektedir. Tüm hedefe yönelik tedavilerde, özellikle İKNİ tedavisinde lezyon metabolizmasında erken dönemde artış olabilir. Bu etkiler, bağışıklık hücresi infiltrasyonunu, hücre içi ve vazojenik ödem, enflamasyon, tümör içi kanama nedeniyle oluşabilir.
Heterojen Yanıt
Heterojen ya da uyumsuz (dissosiye, mikst, diskordant) yanıt paterninde bazı lezyonlarda boyut veya aktivite artışı görülürken bazılarında azalma izlenir (Şekil 3). Sıklığı psödoprogresyon ile benzer olup, ortalama %10 kadardır ve %7-26 arasında değişen oranlarda görülmektedir (18). Progresif hastalığa göre daha iyi sağkalım oranları vardır ve tedaviye devam edilmesi önerilmektedir (37,38). Humbert ve ark.’nın (38) çalışmasında PERCIST ile yapılan değerlendirmede hastaların yarıdan fazlasında psödoprogresyon ve heterojen yanıt saptanmış, her iki patern de sonuçta immünoterapiye olumlu yanıt olduğu görülmüştür. Heterojen yanıtın patofizyolojik mekanizması bilinmemektedir. Genetik olarak farklı tümör klonlarından oluşan multipl metastazların varlığı, metastaz dokusunun mikroçevresi (kemik ve beyin gibi) ve/veya tümörün immünolojik çevresinin farklılıklarına bağlı gelişebileceği düşünülmektedir (39). Bu yanıt paterni, ilk veya ikinci görüntülemede izlenebilir. Hangisinde bu paternin heterojeniteyi ifade ettiği bilinmemektedir. Heterojen yanıtı BT ile değerlendirmek güçtür, PET/BT tüm lezyonları tek planda maksimum yoğunlukta projeksiyon görüntüsü ile değerlendirme olanağı vermesi ile kolaylık ve üstünlük sağlar. Metastatik hastalığın bir kısmı stabilken, ardışık görüntülemelerde oligo-metastatik lezyonların sürekli progresyonu izlenirse lokal ablatif tedaviler eklemek prognoz açısından yararlı olabilir. Farklı metastatik lezyonların ardışık olarak geçici immün aktivasyonu, psödoprogresyona yakın ama farklı paterndir. Bu paternde, lokal tedaviye gerek kalmadan immünoterapinin sürdürülmesi önerilmektedir (39,40). Heterojen yanıt, standart yanıt kriterlerinde tanımlı değildir. Görüldüğü kadarıyla tanımlama sorunu nedeniyle klinik pratikte yeterli önem verilmemektedir. PERCIST’den uyarlanarak bazı lezyonlarda <%30 artış bazılarında %30 azalma görülmesi biçiminde ifade edilebileceği önerilmiştir (39).
Hiperprogresyon
Hiperprogresyon patofizyolojisi hala bilinmeyen diğer bir atipik yanıt paternidir. Henüz tanımı üzerinde de bir fikir birliği olmamakla birlikte genel olarak tümör büyüme kinetiğinin hızlanması olarak ifade edilebilir (41). Hiperprogresyon, morfolojik olarak tümör boyutunda iki kattan fazla artışı olarak tanımlanabilir, ancak metabolik karşılığı henüz kriter olarak belirlenmemiştir (Şekil 4a). Yeni lezyonların ortaya çıkması hiperprogresyonda diğer progresif durumlara göre daha az görülmektedir. Ortalama %7 (%4-29) oranında rastlanır (41). Kötü prognozu gösterir ve genellikle yaygın agresif hastalık bulgularına eşlik eder. Hem BT hem PET ile kolaylıkla saptanabilir (42). Bu hastalarda ilk birkaç ayda genel sağkalımın diğer olgulara göre düşük olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle erkenden tanımlanabilmesi önemlidir. Ancak hiperprogresyonu öngörebilen bir biyobelirteç mevcut değildir. Yeterince araştırılmamış bir yanıt modelidir ve altta yatan patofizyoloji tam olarak bilinmemektedir. Başlıca beş temel hipotez öne sürülmüştür: (a) Düzenleyici T hücre artışı, (b) T hücrelerinin tükenmesi, (c) Protümörijenik immün alt kümelerinin modülasyonu, (d) onkojenik yol aktivasyonu ve (e) anormal enflamasyon (43). Hiperprogresyon histolojik tipten bağımsızdır. Melanom hastalarında %9, baş boyun kanserlerinde %29 oranlarına ulaşabilmektedir. Öncelikle anti-PD-1/PD-L1 ajanlarının kullanımıyla ilgilidir ancak anti-CTLA-4 tedavisine bağlı olarak da oluşabilmektedir (43). Bazı risk faktörleri söz konusudur; ileri yaş (>65 yaş), başlangıçta ikiden fazla metastatik lezyon ve lokal nüks. Yüksek mortalite (3-6 aylık medyan genel sağkalım) nedeniyle tedavi protokol değişikliğinin zamanında yapılması önemlidir.
İmmünite İlişkili Yan Etkiler ve İmmün Aktivasyon Bulguları
İmmün Aktivasyon Bulguları
İmmünoterapi sürecinde oluşan immün sistem aktivasyon bulgularının klinik yararı öngörmede güçlü biyolojik göstergeler olabileceği ileri sürülmektedir (44). İmmün aktivasyonunun biyolojik belirteçleri olarak lenf nodu, dalak ve kemik iliği gibi primer veya sekonder lenfoid organ ve dokuların metabolik aktivitelerinin kullanılabileceği gösterilmiştir. Yanıt veren hastalarda dalak ve/veya kemik iliği metabolik aktivitesinin önemli oranda daha yüksek olduğu gözlenmiştir (45). Kanser immünoterapi yanıtının barsak mikrobiyotasının miktar ve çeşitliliği ile doğru orantılı olduğu saptanmıştır (46). Yüksek fizyolojik kolonik FDG tutulumunun düşük bakteri yükü ile ilişkili olduğu ve bu metabolik bilginin öngörü için kullanılabileceği öne sürülmüştür. Bunun bakterilerce oluşturulan serbest yağ asidi azalması ile kolonik hücrelerinin glikoz metabolizmasına yönelmesine bağlı olabileceği düşünülmüştür (47).
İmmünolojik Yan Etkiler (İYE)
İmmünoterapiler, immün sistemi yeniden aktive ederek yeni tip toksisite profillerinin gelişmesine açmıştır. İKNİ’ler, geleneksel sitotoksik kemoterapiye oranla nispeten hafif düzeyde toksisite göstermekle birlikte, bazıları ölümle sonuçlanan İYE gelişebilmektedir. Bu tedaviler immün aktiviteyi artırarak, çeşitli doku ve organlarda immünolojik dengeyi değiştirerek etki oluştururlar. Ancak kesin olarak nedenleri tanımlanamamıştır. Tedavi süresince veya tedavinin kesilmesinden sonra herhangi bir zamanda ortaya çıkabilirler. İnsidansları ve şiddetleri kullanılan moleküllere bağlı olarak değişebilmektedir (48). Genel olarak hastaların yaklaşık %50’sinde görülmekte, %14’ünde ise 3-4. derecede İYE meydana gelmektedir (49). Etkilerin doz ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir (50). Anti-CTLA-4 tedavisinde (%80), anti PD-1 (%27) ve anti-PDL-1 (%17) antikorlara göre daha fazla yan etki gözlenmiştir. Bu farklılık CTLA-4’ün santral lenfoid dokuda ve erken dönemde oluşması, PD-1’in ise periferik immün reaksiyonla ilişkili olup geç dönemde oluşmasına bağlanmıştır. En yüksek yan etkiler kombinasyon tedavilerinde görülmektedir (51,52). İYE lokalizasyonları moleküllere göre değişebilmektedir; ipilimumab ile daha çok kolit ve hipofizit görülürken, anti-PD-1 antikorlarla çoğunlukla pnömonit ve tiroidit saptanır. Çoğu yan etki hafif derecede olmasına rağmen, yaşamı tehdit edici olanlar erken aşamada tanınmalı ve tedavi edilmelidir (53,54). Etkilerin ortaya çıkış zamanı doku ve organlara göre değişim gösterebilmektedir. Dermatolojik etkiler 2-3 hafta içinde, gastrointestinal veya hepatik etkiler 6-7 hafta içinde, pulmoner etkiler 9 hafta içinde ve endokrin ile ilgili etkiler 9-11 hafta içinde ortaya çıkabilirler (55). Anti-CTLA-4 ilaçları ile bu tür belirtiler diğer antikorlardan biraz daha erken ortaya çıkma eğilimindedirler. Öte yandan İYE’lerin daha olumlu bir prognoz ve daha yüksek yanıt oranlarını işaret ettiğini gösteren klinik veriler vardır. Bu bulguların varlığı tedavi yanıtı açısından olumlu öngörü sağlamaktadır (56,57,58). PET/BT'de en az bir İYE (en sık kolit ve artrit) görüntüleme bulguları geliştiren hastaların, olmayanlara göre önemli ölçüde daha uzun progresyonsuz sağkalıma sahip olduğu bildirilmiştir (45). FDG PET/BT, immün yanıtın dinamik adaptasyonunu gösteren bir tüm vücut modalitesi olması nedeniyle, yaşamı tehdit edebilen kolit, pnömonit ve pankreatit gibi önemli yan etkilerin görüntülenmesini sağlamak açısından da önem taşımaktadır (15). PET/BT yorumlamasında olası tuzaklara da yol açabilen bu bulgular genellikle subkliniktirler veya hafif düzeyde klinik bulgu verirler (15,59). Bu nedenle, klinik olarak anlamlı İYE yakınmaları olmasa bile bağışıklıkla ilgili görüntüleme bulgularının tanınması ve rapor edilmesi önemlidir (54). İYE’ler birçok organ sistemini ilgilendirebilmektedir ve yan etki yönetimi sitotoksik ilaçlardan kaynaklanan yan etkilerden tamamen farklıdır. Herhangi bir organ sistemi etkilenebilmekle birlikte, en yaygın olarak gastrointestinal sistem, endokrin organlar, deri ve karaciğerde görülür. Daha az sıklıkla, merkezi sinir sistemi ve kardiyovasküler, pulmoner, kas-iskelet sistemi ve hematolojik sistemler tutulur (52,54).
Endokrin Yan Etkiler
Tiroidit en sık görülenidir (%5-23) (Şekil 4b). Olguların çoğu asemptomatiktir ancak hipertiroidizm semptomlarına neden olabilen akut enflamatuvar ağrısız tiroidit şeklinde karşımıza çıkabilir. PET/BT’de tiroid bezi diffüz FDG tutulumu, BT’de genellikle normal boyut gözlenir, bazen servikal reaktif hipermetabolik lenf nodları saptanır (60).
Hipofizit, yaygın değildir, %0,5-7 oranında görülür ve daha sık anti-CTLA-4 sırasında veya ikili tedaviler sırasında görülür. Sıklıkla minimal semptomatik olup yorgunluk, baş ağrısı ve görme alanı değişiklikleri gibi bulgular saptanır. Sürrenal yetmezlik şeklinde de klinikte ortaya çıkabilir. PET/BT’de, hipofizde hipermetabolizma ve veya boyut artışı görülebilir (60).
Pnömonit
Pnömonit %1-10 oranında görülür ve anti-PD-1 ilaçlarla ve kombinasyon tedavisinde daha sık karşılaşılır (61). Şekil 4b’deki olguda pnömoniti de içeren multiple immün yan etki gösterilmiştir. Hastaların üçte biri asemptomatik olmakla birlikte şiddeti oldukça değişkendir. Radyoterapi, fibrozis ve önceki anti- PD-1 pnömonisi varlığı pnömonit riskini artırır. Sıklık sırasına göre kriptojenik organize pnömoni (çok odaklı buzlu cam opasiteleri ve periferik konsolidasyonlar biçiminde), non-spesifik interstisyel pnömoni (periferik buzlu cam opasiteleri biçiminde), hipersensitivite pnömonisi (buzlu cam ve sentrilobüler nodüller biçiminde) veya kötü prognozlu akut interstisyel pnömoni ya da akut solunum sıkıntısı sendromu (yaygın buzlu cam görünümleri biçiminde) tablolar oluşabilir (62). PET/BT’de, hipermetabolik pulmoner opasiteler, lenf nodları ve plevral sıvı izlenebilir. Enfeksiyöz pnömoni ve tümöral infiltrasyon ayırıcı tanıda göz önüne alınmalıdır (63).
Gastrointestinal Yan Etkiler
Kolit ve buna bağlı diyare daha çok kombinasyon tedavilerinde görülür (%50), tek başına anti-CTLA-4 tedavisinde de %22 oranında izlenir (Şekil 4b) (61,63). Görüntüleme bulgusu genellikle izlenmez ancak diffüz veya segmental duvar kalınlaşması ve hipermetabolizma saptanırsa non-spesifik olmakla birlikte bazen hayatı tehdit edebilen bir yan etki olması nedeniyle rapor edilerek uyarıcı olunması gerekir (36).
Hepatit
Hepatik toksik etkiler İKNİ tedavisinin nispeten sık (%19) görülen yan etkilerindendir. Sıklıkla asemptomatik olup laboratuvar verileri ve klinik bulgular varsa karaciğer metastazlarına bağlı bulgulardan ayrım için görüntüleme bulguları yararlı olabilir. Diffüz veya lokalize heterojen hipermetabolizma, hepatomegali, periportal ödem saptanabilen bulgulardır (61).
Pankreatit
Pankreatit sık görülen bir bulgu değildir (%4). Görüntüleme bulguları peripankreatik yağ dokusunda dansite artımı, volüm artışı veya diffüz hipermetabolizma biçimindedir.
Adrenal
Hafif düzeyde diffüz volüm artışı ve hipermetabolizma biçiminde görülebilir. Nadir bir bulgudur.
Kas-İskelet Sistemi Yan Etkileri
Artrit, tenosinovit, gibi kas-iskelet sistemi yan etkileri semptomatik olarak yaygın olmakla birlikte görüntülemede sık saptanmazlar (%1-7). Miyozit ve fasiit daha nadirdir (<%1). Şekil 5’te yaygın miyozit bulguları gözlenen parsiyel iyi yanıtlı olgu örneği verilmiştir. Diğer romatolojik bulgular da izlenebilir (61). PET/BT’de izlenen hipermetabolizma genelikle simetrik ve birden fazla yumuşak doku veya eklemi tutar (64).
Sarkoid Reaksiyon veya Sarkoidoz
İKNİ ile oluşan bu granülomatöz reaksiyonun görülme sıklığı tam olarak bilinmemekle birlikte hastaların %5-7 kadarında oluştuğu tahmin edilmektedir (65). Akciğerler, lenf nodları, deri, kardiyovasküler sistemi ve merkezi sinir sistemini ilgilendiren hipemetabolik odaklar biçiminde görülebilir. Sıklıkla hipermetabolik mediyastinal ve bilateral hiler simetrik lenf nodları izlenirken bazen servikal veya abdominal lenf nodları, perilenfatik pulmoner nodüller, fokal akciğer infiltrasyonu bulgularına rastlanabilir (65,66). Erken veya geç dönem görüntülemede sarkoid reaksiyon bulgularının varlığı genel olarak olumlu yanıt ile birliktedir (67).
Bağışıklıkla ilgili çok çeşitli yan etkiler, multidisipliner, işbirlikli yönetim gerektirir. Tüm vücut metabolik aktivitesini tarama olanağı veren PET/BT önemli avantaj sağlar.
İmmün Yanıt Değerlendirmede PET/BT Görüntülemede Yeni Yaklaşımlar
Doku Analizi ve Radiomics
Geleneksel evreleme ve yanıt kriterlerinden ayrı olarak tümörün dokusal özelliklerinin fenotipik analizi yanıt ve prognoz tahmini için yeni olanaklar sağlamıştır. Doku analizi tümör iç yapısındaki heterojenite farklılıklarına ait kompleks görüntü verilerinin sistematik, bilgisayar destekli olarak değerlendirmesidir. Öncü bir çalışmada vemurafenib ve ipilimumab ile tedavi edilen malign melanomlu ve akciğer kanserli hastalarda doku analizinin klinik parametrelerle ilişkisi değerlendirilmiş ve ümit verici sonuçlar bildirilmiştir (48). İmmünoterapi yapılan hastalarda FDG PET/BT’de elde edilen radiomics (iRADIOMICS) diğer klinik standartlara (iRECIST ve PD-L1 immünohistokimyası) kıyasla metastatik KHDAK’nin pembrolizumaba yanıtını ve sağkalımı öngörme açısından üstün bulunmuştur (68). Yüksek tümör hacmi, tümör lezyonu glikolizi (TLG) ve heterojenite özellikleri (“skewness” ve “kurtosis”) olan hastaların immünoterapiye olumsuz yanıt verme olasılığının daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir (69). İKNİ ile tedavi edilen metastatik melanom hastaslarında kan biyobelirteçleri (LDH + S100) ve F-18 FDG PET/BT radiomics verilerinin psödoprogresyonu erken dönemde öngörmede umut verici bir biyobelirteç olabileceği ileri sürülmüştür (70).
Spesifik Radyofarmasötikler ve İmmüno-PET
İmmün aktivasyonun oluşturduğu enflamatuvar reaksiyonun FDG PET/BT ile yanıltıcı bulgular verebilmesi nedeniyle daha spesifik radyofarmasötik ajanlar geliştirilmeye çalışılmaktadır. Monoklonal antikorların yüksek özgüllüğünü PET teknolojisinin duyarlılığı ile birleştiren bu yeni tanısal yaklaşım immüno-PET olarak adlandırılmaktadır (71). Özellikle zirkonyum-89 (Zr-89), optimal enerji çözünürlüğü ve uzun yarılanma ömrü nedeniyle immüno-PET için uygun bir radyonüklid olarak değerlendirilmektedir. Klinik öncesi veriler ve ilk ön klinik deneyimler, immüno-PET çalışmalarının tedavi öncesi hasta seçiminde ve ilgili ajana karşı kazanılmış direncin erken dönemde saptanmasında yararlı olduğunu göstermiştir (72). Bu ajanlardan Zr-89 nivolumab, Zr-89 pembrolizumab, Zr-89 atezolizumab ve interlökin-2’yi hedefleyen ajanların tedaviden yarar görebilecek hastaların seçimine yardımcı olabileceği öne sürülmüştür (73). Zr-89 atezolizumab ile ilgili ilk insan çalışmaları umut verici sonuçlar göstermiştir (74). PD-(L)1 PET/BT, hem bireyler arasında hem tümör odakları arasında yüksek düzeyde heterojen tutulum gösterdiği saptanmıştır. Bir başka immün hedef, sitotoksik CD8+ tarafından salgılanan proteaz granzim B’dir (GZP). Ga-68 NOTA-GZP ile görüntüleme, preklinik modellerde yüksek doğrulukla immünoterapiye yanıtın öngörüsünü sağlamıştır (75). Sintigrafik olarak Tc-99m işaretli interlökin-2 (Tc-99m-HYNIC-IL2) ile melanom hasta grubunda tümör infiltre edici lenfositler görüntülenmiş ve progresyonla psödoprogresyon ayrımında yararlı olabileceği bildirilmiştir (76). Anti-PD1 immünoterapi alan metastatik melanomlu hastalarda yanıtın erken bir göstergesi olarak FLT-PET/BT’nin kullanılabileceği olgu serisinde rapor edilmiştir (77). F-18 BMS-986192, F-18 ile işaretli adnektin, PDL-1’e yönelik sentezle elde edilmiş bir moleküldür, akciğer ve kolon kanserinde deneysel çalışmalarda kullanılmış, faz 1-2 çalışmalarda elde edilen ön sonuçlar PDL-1 ekspresyonunu gösteren uygun bir biyobelirteç olabileceğini ortaya koymuştur (78). Ancak bu çalışmalar umut verici olmakla birlikte genellikle hayvan deneyi ve az sayıda insan çalışmalarıdır.
PET/MR
Geleneksel PET tabanlı parametrelere ek olarak, difüzyon ağırlıklı görüntüleme ve dinamik kontrastlı MR gibi MRG ile elde edilen fonksiyonel parametreler umut vericidir (79). Seith ve ark. (79), malign melanom hastalarında FDG PET/MR’nin 2 haftalık tedaviden sonra erken bir zamanda, üçüncü aydaki yanıtı öngörebildiğini göstermişlerdir (80). Ancak, PET/MR için standart yanıt kriterlerinin olmaması ve çalışma sayısı azlığı, multiparametrik MR parametrelerinin henüz tutarlı bir analizinin bulunmaması nedeniyle daha çok çalışmaya gereksinim vardır.
Derin Öğrenme Modellerinin Kullanılması
FDG-PET ile akciğer adenokarsinomunda derin öğrenme modeli ile elde edilen sitolitik aktivite skoru, doku RNA dizilimi ile eşleştirilerek hastaların immün profili non-invaziv olarak değerlendirilmiş, verilerin İKNİ tedavi sonuçlarının öngörüsü için kullanılabileceği belirtilmiştir (81).
Radyoimmünoterapi ile İmmün Duyarlılığın Artırılması
İmmün tedavilerin başarısının beklenenin altında olması konusunda yaygın kabul edilen görüş tümör mikroçevresindeki enflamasyonun düşük düzeyde olması veya lenfosit infiltrasyonu ve/veya aktivasyonun yetersiz olmasıdır. Bunu artırmak için çok yeni bazı deneysel çalışmalarda Lutesyum-177 işaretli PD-L1 ve Lu-177-DOTA-folat CTLA-4 antikorları ile uygulanan radyoimmünoterapinin sinerjistik etki oluşturduğu, tümör mikroçevresini değiştirerek immünoterapi için daha uygun hale getirdiği gösterilmiştir. Radyoimmünoterapi için yeni bir potansiyel alan olarak kabul edilebilir (82,83).
PET/BT Çekimi ve Raporlamada Dikkat Edilmesi Gerekenler
İmmünoterapi yanıtı değerlendirilirken standart PET/BT protokollerinden farklı bazı önemli noktalar vardır. Hipofiz ile ilgili immün yan etkileri değerlendirebilmek için beyin veya özellikle kafa tabanı çekim alanına dahil edilmelidir. Malign melanomda alt ekstremite lezyonu varsa tüm vücut çekim alanına dahil edilmelidir. Metabolik ve morfolojik optimal değerlendirme için tedavi öncesi mümkünse intravenöz kontrastlı BT ile kombine bazal PET/BT uygulanması önerilmektedir (15). Kullanılan rejime bağlı olarak genellikle iki veya üç kür tedavi sonrası yani immünoterapinin başlamasından 8 veya 9 hafta sonra ilk tetkik yapılması uygundur (15). FDG PET/BT görüntülemenin tanısal katkısı genellikle semptomlarla başvuran, BT’de morfolojik yanıt vermeyen ve immün yan etkiler gözlenen hastalarda önemlidir. Metabolik yanıtın varlığında morfolojik progresyon olsa da klinik yarar varsa, klinisyenlerin yanıt yönünde karar vermesi desteklenmelidir. İmmünoterapi sonlandırılmadan önce tekrar FDG-PET/BT ile yanıt görüntüleme yapılması uygun olacaktır. İmmünoterapi ajanı, siklus sayısı ve son tedavi tarihi rapor edilmelidir. Metformin ve benzeri antidiyabetiklerle diffüz kolonik hipermetabolizma kolit tablosu açısından yanıltıcı olabileceğinden öyküde sorulmalıdır (15). Değerlendirmede hedef lezyonların boyut ve metabolik aktiviteleri, yeni lezyonların sayısı ve lokalizasyonları, primer tümör direnaj alanında olup olmadığı rapor edilmelidir. Ayrıca immünite ilişkili bulgular ve immün yan etkiler araştırılmalıdır. Özellikle yaşamı tehdit edebilen kolitis ve pnömonitis bulgularını araştırmak önemlidir. Bu bulguların tedavi öncesi var olup olmadığı ve süreç içinde ortaya çıkış zamanı da immünite ilişkisini saptamak açısından önemlidir (15).
Metabolik Parametrelerle İlgili Yeni Çalışmalar
Geleneksel SUVmaks ölçümlerine ek olarak, immünolojik reaksiyon dışındaki metabolik aktif tümör volümü (MATV) ve total lezyon glikolizisi (TLG) hesaplanabilir. iRECIST kriterlerinde MATV kullanılmaktadır. Ancak, MATV ve doku analizi gibi yöntemler rekonstrüksiyon parametrelerine duyarlı olduğundan, özellikle farklı merkezlerden gelen verilerin değerlendirilmesine dikkat edilmelidir (84). Metabolik volümün morfolojik volüme oranının alınması [MMVR] ve total tümör yükü hesabı için tüm vücut metabolik tümör volümü hesabı diğer bazı parametrik yaklaşımlardır (85).
Sonuç
Onkoloji pratiğinde devrim yaratan İKNİ’nin humoral ve hücresel immün sisteme ve kanser hücrelerine dolaylı etkileri hem tedavide şaşırtıcı sonuçlara hem de görüntülemede alışılmadık bulgulara yol açmıştır. Bu nedenle gerek tedavi yanıtı değerlendirmede gerekse immünolojik etki ve yan etkileri maligniteden ayırt edebilmede yeni güçlükler ortaya çıkmış, yeni araştırmalar tetiklemiş, yeni yaklaşımlar zorunlu olmuştur.
İKNİ ile tedavi edilen hastalarda PET/BT tabanlı yanıt değerlendirmesi için iyi kalitede, geniş ölçekli çalışmalar ve prospektif randomize veriler henüz yeterli değildir. Çok sayıda araştırma olmasına rağmen, kanıtlar çoğunlukla retrospektiftir ve düşük hasta sayılarına sahiptir. Bu nedenle, şimdiye kadar, immünoterapi değerlendirmesine ilişkin optimal standart kriter oluşturulamamıştır, protokol ve raporlama biçimi tartışmalıdır. Hem tümör hem de bağışıklık hücreleri anatomik veya metabolik değişiklikleri etkilediğinden, görüntülerin nasıl yorumlanacağı konusu hala belirsizliğini korumaktadır. Buna karşın, bu yeni süreçte, PET/BT, gerek tüm vücutta oluşan immün yan etkileri erken tanıyabilmek ve tedavi yanıtını saptayabilmek, gerekse prognostik öngörüyü ve hasta seçimini doğru yapabilmek için morfolojik ve metabolik biyobelirteçleri sağlayabilecek en uygun modalite gibi görünmektedir. Mevcut kriterler içerisinde, özellikle iPERCIST ve imPERCIST5’in, yeni lezyonların oluşması ve bulguların ikinci görüntüleme ile doğrulanma gereksinimi gibi immüniteye bağlı yanıltıcı değişiklikleri ve PECRIT gibi klinik gidişi de göz önüne alan kriterlerin daha uygun öneriler içerdiği düşünülebilir. Güncel pratikte tüm bu özgün faktörlere dikkat ederek değerlendirme yapmak uygun olacaktır.
Yakın gelecekte deneyim arttıkça daha başarılı kriterler yanında hibrid modaliteler, doku analizi, radyomics, yapay zeka yöntemleri ve immüno-PET gibi daha özgün yöntemlerin güncel pratiğe girmesi, MATV, TLG gibi değerlendirme parametrelerinin tanısal katkısının ortaya konulması yeni perspektifler sunabilecek gibi görünmektedir.