ÖZET

Flor-18 ile işaretli florodeoksiglikoz (FDG) ile yapılan pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) akciğerde kuşkulu parankimal nodülü olan veya akciğer kanseri tanısı alan hastaların klinik yönetiminde kullanılan güçlü bir tanı aracıdır. Bu yazıda FDG PET/BT görüntülemenin kuşkulu akciğer nodüllerinin değerlendirilmesinde ve yeni tanı akciğer kanserinde evrelemesindeki yerinden, sayısal PET değişkenlerinin hasta prognozu ile ilişkisinden, hibrid PET/manyetik rezonans sistemi gibi teknik gelişmelerden ve akciğer kanserinin patofizyolojisi ile ilişkili FDG dışındaki diğer PET radyofarmasötiklerinin kullanımından bahsedilmektedir.

Giriş

Akciğer kanseri, en sık görülen kanser türlerinden biri olup, tedavi olanaklarındaki iyileşmelere rağmen kansere bağlı ölüm nedenleri arasında birinci sırada yer alır (1). Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %85’ini küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), kalan kısmını da küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) oluşturur (2). KHAK hastalarının çoğunda tanı anında uzak metastaz bulunması ve bu hastaların cerrahi tedavi olasılıklarının düşük olması; buna karşılık KHDAK hastalarında cerrahi tedavi olasılığının daha yüksek olması nedeniyle bu sınıflama özellikle tedavi yaklaşımı bakımından önem taşır. Akciğer kanseri tanısı alan hastalarda uygun tedavi seçeneğini belirlemek ve hasta prognozunu öngörmek için tümör-lenf nodu-uzak metastaz (TNM) evrelemesinden yararlanılır (2,3,4,5,6,7). Ne yazık ki, tanı anında hastaların yarısından fazlasında uzak metastatik hastalık mevcuttur ve standart tedavilere rağmen akciğer kanserinde genel olarak sağkalım oldukça düşüktür. Hastalık akciğer ile sınırlı olduğunda 5 yıllık sağkalım oranı %45 oranında iken, bütün evreler için ortalama 5 yıllık sağkalım %15 civarındadır (4). Erken evre KHDAK hastalarında tedavi seçenekleri cerrahi rezeksiyon ve/veya radyoterapidir (6,7,8,9). İleri evre KHDAK hastalarında ise öncelikli tedaviler kemoterapi ve kemoradyoterapi uygulamalarıdır (6,7,8,9). Bir glikoz analoğu olan flor-18 (F-18) ile işaretli florodeoksiglikoz (FDG) ile yapılan pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT), günümüzde hem akciğer nodüllerinin değerlendirilmesinde hem de akciğer kanserinin evrelemesinde klinikte rutin olarak kullanılan bir incelemedir (2,3,8). Akciğer kanseri FDG PET/BT görüntülemenin klinikte öncelikli olarak kabul gördüğü alanlardan birisi olmuştur. Akciğer kanserinde gösterdiği yüksek tanısal doğruluk sayesinde günümüzde FDG PET/BT görüntüleme birçok klinik akciğer kanseri yönergesinde rutin bir tanısal yöntem olarak yer almaktadır (6,7,8,10,11). PET görüntülerine uygulanan yeni sayısal analiz yöntemleri, PET detektörlerinin manyetik rezonans (MR) görüntüleme ile eş zamanlı kullanılabildiği hibrid PET/MR sistemleri ve glikoz metabolizması dışındaki farklı patofizyolojik mekanizmaları hedefleyen yeni PET radyofarmasötiklerinin üretilmesi gibi gelişmeler sayesinde akciğer kanserinde PET görüntüleme endikasyonlarının ve kullanım yaygınlığının artması öngörülmektedir.

Soliter Akciğer Nodüllerinin Değerlendirilmesi

Soliter akciğer nodülü, çapı 3 cm’nin altında sferik veya oval yapıdaki, akciğer parankimi ile çevrili lezyondur. Soliter akciğer nodüllerinin değerlendirilmesinde FDG PET/BT gösterdiği yüksek duyarlılık sayesinde, boyutu 8 mm üzerinde olan nodüller için akciğer kanserinin dışlanması amacıyla kullanılır (7,8,10,11,12). PET pozitifliği nodülde FDG tutulumunun görsel olarak mediastinal kan havuzundan daha yüksek olması biçiminde tanımlanmıştır (8). Ancak PET pozitif lezyonu olan hastalarda cerrahi dışındaki tedavilerin uygulanması histopatolojik doğrulama gerektirir (7,8,10,11). Genel olarak FDG tutmayan nodüllerin benign olduğu kabul edilir (Şekil 1) ve bu hastalarda transtorasik biyopsi işleminden sakınılabilir (11). Ancak küçük boyutlu (çapı 1 santimetrenin altında olan) ve solid yapıda olmayan nodüllerde FDG PET/BT görüntülemenin duyarlılığı sınırlıdır (8). Bu nodüllerin yapılandırılmış bir program çerçevesinde BT ile izlenmesi gerekir (11). Bunun dışında FDG PET/BT görüntülemenin yanlış negatif sonuçları sıklıkla solid olmayan parankimal nodüller ve adenokarsinomların bir alt tipi olan in situ adenokarsinom (eski adı bronkoalveoler karsinom) ile ilişkilidir (8,13). Buzlu cam dansitesindeki akciğer nodüllerinde ve in situ adenokarsinomda FDG PET/BT görüntülemenin duyarlılığı %33-%38 düzeylerindedir (14). FDG PET/BT görüntülemenin göreceli olarak düşük duyarlılık (%75) gösterdiği bir diğer kanser türü de akciğerin karsinoid tümörüdür (8,15). Küçük boyutlu ve solid-olmayan akciğer nodülleri dışarıda tutulduğunda, FDG PET/BT görüntülemenin akciğer kanseri tanısında duyarlılığı %88 ile %100 düzeyindedir (3). Akciğer nodüllerinin malignite bakımından FDG PET veya PET/BT ile değerlendirildiği çalışmaları derleyen bir meta-analizde ortalama duyarlılık ve özgüllük değerleri sırasıyla %89 ve %75 olarak bulunmuştur (Tablo 1) (12). Aynı meta-analizde yanlış pozitif FDG PET sonuçlarına neden olan tüberküloz gibi endemik akciğer enfeksiyonlarının sık olduğu ülkelerde yürütülen çalışmalar ayrılarak endemik enfeksiyonların  tanısal doğruluğa etkisi değerlendirilmiştir. Bu analize göre endemik akciğer enfeksiyonlarının sık olduğu ülkelerde FDG PET/BT görüntülemenin duyarlılığı anlamlı farklılık göstermezken, özgüllük daha düşüktür (Tablo 1). Akciğer nodüllerinin tanısal değerlendirmesinde FDG PET/BT görüntüleme ile ilgili olarak önerilen bir yaklaşım da standart görüntüleme zamanının (FDG enjeksiyonu sonrasında 60. dakika) dışında geç dönemde (FDG enjeksiyonundan 2-3 saat sonra) PET/BT görüntülemenin tekrarlanmasıdır. Malign lezyonlarda FDG tutulumunun zaman içinde devam ettiği, buna karşılık benign lezyonlarda azaldığı düşünülmekte ve geç görüntülemenin FDG PET/BT görüntülemenin özgüllüğünü artıracağı öngörülmektedir. Çift-zamanlı görüntüleme olarak adlandırılan bu yaklaşımda standart tutulum değerlerinde (SUV) birinci görüntüye göre %30 üzerinde bir artış olması malignite, %10 üzerinde bir azalma olması ise benign bir lezyon lehine kabul edilir (16). Ancak çift-zamanlı FDG PET/BT görüntülemenin tanısal doğruluğunu araştıran bir meta-analiz çalışmasında ortalama duyarlılık ve özgüllük değerleri sırasıyla %85 ve %77 olarak bulunmuş olup, bu değerler standart görüntüleme için belirtilen değerlerden farklı değildir (17). Bu bakımdan çift-zamanlı FDG PET/BT görüntülemenin standart incelemeye ek bir tanısal katkısının olmadığı söylenebilir. Transtorasik biyopsi işlemi yaklaşık %20 oranında pnömotoraks riski taşır (3). FDG PET/BT görüntüleme ile akciğer nodülü olan birçok hastada bu riskten kaçınmak olanaklıdır. Ayrıca malign bir lezyon söz konusu olduğunda, olası bir pnömotoraksın tanısal değerlendirmeye yönelik yapılması gereken diğer işlemleri geciktirmesi de FDG PET/BT görüntüleme ile önlenmiş olur. FDG PET/BT görüntülemenin negatif sonuçlandığı hastalarda ise biyopsinin ve diğer tanısal işlemlerin neden olacağı ek riskler ve maliyetler ile, hastaların tanısal belirsizliğin devam etmesinden ve girişimsel işlemlerden dolayı duyacağı anksiyetesinin de azalması sağlanır. PET yönteminin kısmi hacim etkisi adı verilen fiziksel özelliğinden dolayı FDG PET/BT görüntülemenin küçük boyutlu nodüllerin değerlendirilmesinde duyarlılığı sınırlıdır. Kısmi hacim etkisinin neden olduğu bu sınırlılıktan kurtulmak için incelenen lezyonun boyutunun PET detektörünün uzaysal rezolüsyon değerinin en az iki katı kadar olması gerekir. Güncel PET detektörlerinin rezolüsyon değerlerinin 5 milimetrenin altına inmiş olmasına, yeni rekonstrüksiyon tekniklerine ve solunum tetiklemeli PET görüntüleme gibi yeni teknolojilerden yararlanılmasına rağmen PET görüntülemenin bu bakımdan sınırlılığı devam etmektedir (18,19). Bununla birlikte serbest solunum sırasında yapılan FDG PET/BT görüntüleme ile karşılaştırıldığında, solunum tetiklemeli FDG PET/BT incelemesinde özellikle alt loblarda yer alan küçük boyutlu nodüllerde, PET ve BT bulgularının daha iyi örtüştüğü ve nodüle ait maksimum standardize tutulum değeri (SUV_maks) değerlerinin daha doğru ölçülebildiği gösterilmiştir (20).

Evrelemede FDG PET/BT

Akciğer kanserinde FDG PET/BT görüntüleme tedavi planlaması için günümüzde mutlaka yapılması gereken bir inceleme olarak kabul edilmektedir (2,3,6,7,8,21). Özellikle erken evre hastalıkta tanısal işlemlerin uzaması hasta prognozunu olumsuz yönde etkileyebilir (22). Ayrıca evrelemede temel prensip en yüksek klinik evreyi belirleyecek olan lezyonun, örneğin uzak metastaz lehine bir bulgu olduğunda bu lezyonun veya mediastinal lenf nodunda artmış FDG tutulumu olduğunda bu lenf nodunun örneklenmesidir (8). Bu nedenle, öncelikli olarak yapılacak bir FDG PET/BT çalışması diğer tanısal işlemlerin yürütülmesinde yönlendirici olarak kullanılabilir ve tanısal işlem basamaklarının hızlı bir biçimde gerçekleştirilmesine katkı sağlayabilir. Örnek olarak PET ile toraks dışında metastaz gözlenmemesi durumunda, mediastenin girişimsel olarak evrelendirilmesi sonrasında hasta doğrudan cerrahi tedaviye veya diğer küratif amaçlı tedavilere yönlendirilebilir. Akciğer kanserinde metastatik bir lezyon atlanarak küratif tedaviye yönlenildiğinde, bu tedavilerin belirgin bir klinik faydası olmamakta, hastalar gereksiz yere tedavinin yan etkilerine ve komplikasyonlarına maruz kalmaktadır. Bu nedenle FDG PET/BT görüntüleme ile uzak metastaz varlığı dışlanmadıkça küratif amaçlı tedaviler doğrudan uygulanmamalıdır. Yaygın ve belirgin metastazları olan hastalar dışında, küratif tedavi seçeneğini dışlamaya neden olabilecek pozitif PET bulguları saptandığında ise bu lezyonların biyopsi ile doğrulanması gerekir.

Tümör Evrelemesi

Akciğerdeki primer tümörün evrelemesinde toraks BT incelemesinden yararlanılır. Tanısal bir BT incelemesi ile tümörün anatomik özellikleri ve çevre dokulara uzanımı ayrıntılı bir biçimde değerlendirilebilir (6,7,8). Bu bakımdan tek başına tanısal BT incelemesi, genellikle düşük dozlu olarak ve kontrast verilmeden yapılan bir BT görüntüsünün eşlik ettiği FDG PET/BT incelemesine göre akciğer kanserinin tümör evrelemesinde daha başarılıdır. Özellikle santral lezyonlarda vasküler invazyon varlığı kontrastlı BT incelemesi ile değerlendirilebilir (6,7,8). FDG PET/BT görüntülemenin tümör evrelemesine öncelikli katkısı tümörün çevresindeki post-obstrüktif atelektazi alanının ayırt edilmesidir (2). Benzer biçimde FDG PET/BT görüntüleme primer tümörün göğüs duvarı invazyonunun gösterilmesine de yardımcı olabilir (16). Tümörün superior sulkusa, göğüs duvarına, kalbe ve büyük damarlara uzanımını belirlemede ayrıca MR görüntülemesinden de yararlanılabilir (2,16).

Nodal Evreleme

KHDAK hastalarında N0/N1 ile N2/N3 lenf nodu tutulumlarının ayırdedilmesi cerrahi tedavi kararı bakımından önemlidir. FDG PET/BT görüntülemenin mediastinal lenf nodu metastazlarını belirlemedeki tanısal doğruluğunu mediastinoskopi ve cerrahi sonuçlarını referans alarak değerlendiren çok sayıda araştırma bulunmakta olup, bu araştırmaların sonuçları çeşitli meta-analizler ile derlenmiştir (23,24,25). Bu çalışmalar FDG PET/BT görüntülemenin duyarlılığının mediastinal lenf nodlarını değerlendirmek için yeterli olmadığını göstermiştir. Mikrometastatik lenf nodu metastazlarında FDG PET/BT görüntüleme yanlış negatif sonuç verebilir. Çapı 1 cm üzerinde olan lenf nodlarında FDG PET/BT görüntülemenin duyarlılığı %85 düzeyinde iken, 1 cm altındaki lenf nodlarında bu değer %32’ye düşmektedir (26). Ayrıca birçok benign hastalıkta (enfeksiyon, sarkoidoz, tüberküloz gibi) lenf nodlarında artmış FDG tutulumu gözlenebilir (23). Bu nedenle FDG tutulumu göstermeyen mediastinal lenf nodlarında metastaz varlığı dışlamayacağı gibi, FDG tutulumu gösteren tüm lenf nodları da metastatik olarak kabul edilmemelidir (3). Mediastinal lenf nodu metastazlarının doğrulanması veya dışlanması için genellikle girişimsel evreleme işlemlerine (endobronşiyal ultrasonografi, endoskopik ultrasonografi ve/veya mediastinoskopi) başvurulur. Bununla birlikte klinik olarak N0 olup, primer tümörü küçük boyutlu (<3 cm) ve periferik yerleşimli olan hastalarda FDG PET/BT görüntülemesi lenf nodu tutulumu bakımından negatif olduğunda, girişimsel lenf nodu evrelemesi yapılmadan da cerrahi tedavi yapılabileceği vurgulanmıştır (6,27). Örnek olarak; Lee ve ark. 224 hasta içeren serilerinde küçük ve periferik yerleşimli tümörlerde okült N2 metastaz oranı %3; büyük ve santral yerleşimli tümörlerde ise %25 olarak bulunmuştur (27). Diğer taraftan FDG PET/BT görüntülemesinde yaygın metastaz bulgusu izlenen hastalarda lenf nodu örneklemesi yapılmadan sistemik tedavi kararı verilebilir. Cerrahi tedavi ve girişimsel işlemler yanlış pozitif FDG PET/BT görüntüleme bulgularına neden olabileceğinden, ideal olarak PET incelemesinin bu işlemlerden önce yapılması önerilir. FDG PET/BT görüntüleme ile yapılan nodal evrelemenin tek başına BT görüntülemeye üstünlüğü BT için tanı kriteri olan lenf nodu boyut artışının metastaz için özgül bir bulgu olmaması ve küçük boyutlu (<1 cm) lenf nodlarının da metastaz içerebilmesi ile ilişkilidir. BT ile FDG PET görüntülemenin lenf nodu metastazlarını belirlemedeki tanısal doğruluklarının karşılaştırıldığı toplam 39 araştırmanın sonuçlarını derleyen bir meta-analizde, BT görüntüleme için ortalama duyarlılık ve özgüllük değerleri sırasıyla %61 ve %79; FDG PET için aynı değerler %85 ve %90 olarak bulunmuştur (28). Bir başka meta-analizde KHDAK hastalarında FDG PET/BT görüntülemenin lenf nodu metastazlarını belirlemede ortalama duyarlılığı %72 ve özgüllüğü %90 olarak bildirilmiştir (25). FDG PET/BT çalışmalarında lenf nodu metastazı için farklı kriterler kullanıldığında tanısal doğruluk değerleri de değişiklik göstermektedir. Zemin aktivitesinden daha fazla FDG tutulumu gösteren lenf nodları metastatik olarak kabul edildiğinde FDG PET/BT görüntülemenin ortalama özgüllüğü %90 iken, SUV_maks >2,5 kriteri kullanıldığında özgüllük %79’a düşmektedir (24). Bu meta-analizde duyarlılık değerlerinde belirgin farklılık saptanmamıştır (Tablo 2). Ayrıca tüberkülozun endemik olduğu ülkelerde FDG PET/BT görüntülemenin tanısal doğruluğu daha düşüktür (23). Toplam 16 çalışmanın dahil edildiği bir meta-analizde hasta bazında nodal evreleme için FDG PET/BT görüntülemenin ortalama duyarlılığı ve özgüllüğü tüberkülozun endemik olduğu ülkelerde %53 ve %83; tüberkülozun endemik olmadığı ülkelerde ise %74 ve %89 olarak bulunmuştur (23).

Uzak Metastazların Gösterilmesi

KHDAK hastalarında tanı anında  %18-%36 oranında uzak metastaz vardır (2). Adrenal bez, kemik, karaciğer ve beyin en sık metastaz görülen organlardır. FDG PET/BT görüntüleme uzak metastazların gösterilmesinde konvansiyonel tanısal incelemelerden daha başarılıdır (Şekil 2) (29,30,31,32,33,34,35). Dolayısıyla bu konvansiyonel incelemelerde uzak metastaz saptanmayan hastalarda FDG PET/BT görüntüleme bulguları küratif amaçlı tedavi kararlarını etkilemektedir. Konvansiyonel tanısal incelemeler ile kastedilen genellikle üst batının dahil edildiği toraks BT, kemik sintigrafisi, beyin görüntülemesi ve bronkoskopidir. Konvansiyonel yöntemler ile karşılaştırıldığında tek başına FDG PET/BT görüntüleme gereksiz yere yapılan torakotomileri önleyerek (31,32,33,34) ve genel anestezi gerektiren girişimsel evreleme işlemlerini azaltarak (29) hasta yönetimine katkı yapar. Tüm akciğer kanseri hastaları ele alındığında uzak metastazların belirlenmesinde FDG PET/BT görüntülemenin ortalama duyarlılığı %93, özgüllüğü %96; sadece KHDAK ele alındığında duyarlılığı %87 ve özgüllüğü %96 düzeyindedir (30). Sadece kemik metastazlarının belirlenmesi bakımından da FDG PET/BT görüntüleme kemik sintigrafisinden daha başarılıdır. Bu karşılaştırmanın yapıldığı çalışmalarda kemik metastazları için kemik sintigrafisinin ortalama duyarlılık ve özgüllük değerleri %87 ve %82; FDG PET veya PET/BT görüntülemenin ortalama duyarlılık ve özgüllük değerleri ise %93 ve %95 düzeyinde bulunmuştur (35). Uzak metastazların FDG PET/BT görüntüleme ile saptanması hastaların klinik evrelemesinde yaklaşık %20 oranında değişikliğe neden olur (32). Özet olarak, beyin metastazları dışında FDG PET/BT görüntüleme akciğer kanserinin uzak metastazlarını belirlemede yüksek duyarlılık ve özgüllük değerlerine sahiptir.

Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Evreleme

KHAK hasta grubunda FDG PET/BT görüntüleme ile ilgili literatür verisi KHDAK grubu ile karşılaştırıldığında daha sınırlıdır. KHAK’sinde TNM evrelemesinden yararlanılsa da daha sık olarak basitleştirilmiş bir sınıflama sistemi kullanılır. Bu sisteme göre KHAK sınırlı (evre 1, 2, 3) ve yaygın evre (evre 4) hastalık olarak sınıflandırılır. Yaygın hastalığın belirlenmesinde FDG PET/BT görüntülemenin tanısal rolünü araştıran çalışmaların incelendiği bir meta-analiz çalışmasında ortalama duyarlılık ve özgüllük değerleri sırarıyla %97 ve %98 olarak bulunmuştur (Tablo 2) (36). Evrelemede FDG PET/BT görüntülemenin kullanılması KHAK evresinde ve tedavi planında %11-%37 oranında değişikliğe neden olmaktadır (37,38,39). Akciğer kanserinde genel olarak gözlenen SUV_maks ve metabolik tümör volümü (MTV) değerleri ile sağkalım arasındaki ilişkiler KHAK için de geçerlidir (39,40,41).

FDG PET/BT Bulgularının Sayısal Analizi

FDG PET/BT görüntülerinin sayısal analizinden elde edilen akciğer tümörüne ait SUV, MTV ve total lezyon glikolizi (TLG) değişkenleri lezyonların ayırıcı tanısında, tümör yükünün belirlenmesinde ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde yaygın olarak kullanılır (10). Akciğer kanserinde bu sayısal değişkenler hasta prognozu bakımından da öngörü değeri taşır (10). Primer tümörün metabolik aktivitesi tümörün agresif biyolojik davranışı ile ilişkili bir bulgu olarak görülür. Nitekim akciğer kanserinde yüksek SUV değerlerinin kötü prognoz ile ilişkili olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (42,43,44,45). Ancak bazı çalışmalarda bu ilişki gösterilememiştir (46,47,48). Bu nedenle klinik yönergelerde SUV değerinin risk belirleme amaçlı kullanımı yer almamaktadır (8). SUV değerleri arasında rutin klinik pratikte en çok kullanılan SUV_maks değeridir. SUV_maks değerinin hesaplanmasında lezyon çevresine çizilen ilgi alanı içinde yer alan ve maksimum aktiviteye sahip vokselden yapılan ölçüm dikkate alınır. Yakın zamanlı çalışmalar MTV ve TLG’nin hem primer tümörün hem de tüm vücuttaki toplam tümör yükünün yansıması olarak, ayrıca metabolik ve hacimsel bilgiyi bir araya getirmeleri nedeniyle SUV’ye göre prognozu öngörmede daha başarılı olduğunu işaret etmektedir (48,49,50,51,52). KHDAK’nin tüm evrelerinde yüksek MTV ve TLG yüksek advers olay riski ve düşük sağkalım ile ilişkilidir (48,51,52). KHDAK’sinde SUV_maks MTV ve TLG’nin hasta prognozu ile ilişkisini değerlendirmeye yönelik çalışmaların derlendiği 36 makale ve 5807 hasta verisi içeren bir meta-analizde bu değerlerin cerrahi tedavi sonrası genel ve hastalıksız sağkalım bakımından öngörü değeri taşıdığı gösterilmiştir (53). Üstelik SUV_maks değerleri ile prognoz arasındaki ilişkiler hastalık evresine, patolojik sınıflamaya, ek tedavilere ve SUV_maks eşik değerlerine göre yapılan alt grup analizlerinde devam etmektedir (53). PET görüntülerinin sayısal analizinde son dönemde önem kazanan bir diğer yaklaşım da tekstür analizi uygulamalarıdır (54). Tekstür analizi, tümöre ait görüntüyü oluşturan sayısal birimlerin (piksel veya voksel) uzaysal dağılımlarını ve sayısal değerlerini farklı biçimlerde değerlendirmeyi sağlayan çeşitli matematiksel yöntemlerden oluşur (54,55). Tıpta tekstür analizi uygulamaları standart görüntülemelerden ve sayısal analiz yöntemlerinden elde edilen bilginin artırılmasını amaçlar (56). Son yıllarda yapılan çeşitli araştırmalarda, farklı kanser türlerinde tümör içi heterojeniteyi değerlendirmeye yönelik olarak FDG PET görüntülerine tekstür analizi uygulanmıştır (57,58,59). Bu çalışmaların sonuçları tekstür analizi bulgularının hasta prognozu ile ilişkili olduğunu işaret etmektedir (58,59). KHDAK’sinde özellikle hipoksiye bağlı olarak gelişen tümör nekrozu ve buna bağlı tümör içi heterojenite sık rastlanan bir histopatolojik özellik olup, primer tümörün yüksek derecede heterojeniteye sahip olmasının hastalık nüksü, tedavi direnci ve düşük sağkalım oranları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (54,60,61).

PET Görüntüleme Teknolojisinde Gelişmeler

Akciğer kanseri tanısı alan hastalarda tanı anında yüksek oranda lenf nodu ve uzak organ metastazları bulunur. Tanıdaki gecikme hastalığın kötü prognozu ve düşük sağkalım oranları ile doğrudan ilişkili olduğundan tarama amaçlı tanısal testler akciğer kanseri için önemlidir. Akciğer grafisi ile karşılaştırıldığında BT ile yapılan taramanın akciğer kanserinde sağkalıma katkısı olduğu gösterilmiştir (62). BT ile yapılan tarama akciğer kanserine bağlı mortalitede %20 oranında azalma sağlamakla birlikte çok yüksek oranda (%96) yanlış pozitif sonuç verir (63). Güncel bir uygulama olarak, özellikle akciğer kanseri için yüksek riskli gruplarda FDG PET/BT görüntülemeden tarama amaçlı yararlanılmaktadır (62). Yeni PET detektör teknolojileri (“Time-of-flight”) ve rezolüsyon kazancı sağlayan yeni rekonstrüksiyon teknikleri (“Point spread function”) sayesinde küçük boyutlu lezyonların ayırt edilebilirliği artmaktadır (64). Bu sayede daha düşük FDG dozları ile yeterli kalitede görüntüleme yapılabilir. Düşük FDG ve BT dozları kullanılarak yapılan sınırlı bir FDG PET/BT çalışması ile toplam 1 mSv’den daha düşük etkin radyasyon dozlarında yıllık akciğer kanseri taraması yapmanın olanaklı olduğu gösterilmiştir (62). Bu radyasyon dozunun sadece 0.4 mSv’lik kısmı PET görüntülemeden kaynaklanmakta ve bu dozda yeterli kalitede bir PET görüntüsü elde edilebilmektedir (62). Radyasyon dozlarının azaltılması bakımından en önemli teknolojik yenilik hibrid PET/MR sistemlerinin klinik kullanıma girmesidir. Her ne kadar MR görüntüleme akciğer lezyonlarının değerlendirilmesinde kısıtlı bir yöntem olarak kabul edilse de, standart tüm vücut PET/MR görüntülemenin akciğer nodüllerinin saptanmasında düşük doz BT ile benzer performans gösterdiği bildirilmiştir (Şekil 3) (65). PET/MR görüntülemenin FDG tutulumu gösteren 5 mm’den büyük boyuttaki akciğer nodüllerinde yüksek duyarlılığa sahip olduğu; FDG tutulumu göstermeyen daha küçük nodüllerde ise duyarlılığının düşük olduğu belirtilmiştir (66). Diğer taraftan FDG tutulumu göstermeyen ve MR görüntülemede saptanamayıp sadece BT görüntülerinde izlenen nodüllerin çok büyük bir kısmının (%96.4) takipte kaybolduğu ya da stabil seyrettiği, dolayısıyla benign karakterde olduğu gösterilmiştir (67). Küçük akciğer nodüllerinin MR ile görüntülenmesini sağlamak amacıyla UTE (ultrashort echo time) gibi özel sekanslar geliştirilmiştir (68). Ayrıca hibrid PET/MR sistemlerinde, toraksın PET ve MR görüntülemeleri eş zamanlı olarak yürütüldüğünden, PET görüntüsünde solunum hareketleri için düzeltme işlemi MR görüntülemeden yararlanarak yapılabilir. Dolayısıyla, FDG PET/MR küçük pulmoner nodülleri yakalamadaki düşük duyarlılığına rağmen, FDG PET/BT’ye alternatif bir görüntüleme yöntemi olarak kullanılabilir. Nitekim akciğer kanserinde yapılmış çeşitli çalışmalarda tümör ve lenf nodu evrelemesinde FDG PET/MR ve PET/BT görüntülemenin benzer tanısal performans sergilediği gösterilmiştir (69). MR görüntüleme sahip olduğu yüksek yumuşak doku kontrastı, fonksiyonel görüntüleme gibi özellikleri nedeniyle akciğer kanserinin evrelemesine ek katkı sağlayabilir. Özellikle beyin metastazlarının saptanmasında FDG PET/BT görüntülemenin duyarlılığı düşük olup, hastaların beyin MR ile değerlendirilmesi önerilmektedir (Şekil 4) (8). Dolayısıyla akciğer kanserinin evrelemesinde tek başına tüm vücut FDG PET/MR görüntülemeden, ayrı ayrı yapılan tüm vücut FDG PET/BT ve beyin MR görüntülemelerinin yerine alternatif bir yöntem olarak yararlanılabilir.

Yeni PET Radyofarmasötikleri

FDG, onkolojide PET görüntülemede en yaygın olarak kullanılan radyofarmasötik olmakla birlikte çeşitli kısıtlılıklara sahiptir. FDG ile ilgili en önemli kısıtlılık malign dokular dışında enflamasyonda da FDG tutulumunun artış göstermesidir (70). Ek olarak, karsinoid tümörü gibi iyi diferansiye malign tümörlerde FDG tutulumu düşük düzeyde olabilir. Bu nedenle akciğer kanserinde farklı patofizyolojik özellikleri görüntülemeye yarayan çeşitli PET ajanları geliştirilmiştir (Tablo 2) (71). Bu PET radyofarmasötiklerinin bir kısmı klinikte kullanılmaktadır. Bu ajanların bir kısmı ayrıca beta ve alfa yayan radyoizotoplarla da işaretlenebildiğinden radyonüklid tedavi potansiyeli taşır.

Akciğer kanserinde artmış hücresel proliferasyon hızı F-18 ile işaretli florotimidin (FLT) ile görüntünebilir. FLT bir timidin analogu olarak hücre döngüsünün S-fazında timidin kinaz-1 enzimi ile fosforile edilerek hücre içinde tutulur. Bu tutulmanın derecesi DNA sentezi ve hücresel proliferasyon hızı ile orantılıdır. Nitekim, KHDAK hastalarında tümörde FLT tutulumunun histopatolojik Ki-67 ekspresyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (72). FLT’nin malign lezyonlar için özgüllüğü FDG’ye göre daha yüksek olmakla birlikte, sadece S-fazındaki hücrelerde tutulum göstermesi nedeniyle tümördeki FLT tutulumu FDG’ye göre düşüktür (73). Bu nedenle akciğer kanserinde hem primer tümörün hem de lenf nodu metastazlarının gösterilmesinde duyarlılığı FDG PET/BT görüntülemeye göre daha düşüktür (74,75). FLT PET görüntülemenin öncelikli kullanım alanı tedaviye yanıtın değerlendirilmesidir. KHDAK’sinde hem gefitinib (bir epidermal büyüme faktörü reseptör inhibitörü) tedavisi sonrasında (76) hem de radyoterapi sonrasında (77) erken dönemde tedaviye yanıtın FLT PET görüntüleme ile değerlendirilebildiği gösterilmiştir.

Amino asit metabolizmasının PET ile görüntülenmesini sağlayan metiyonin de akciğer kanserinde FLT ile benzer özellikler gösterir. Karbon-11 veya F-18 ile işaretli radyofarmasötik formları bulunur. Metiyonin tutulumu, bu amino asitin hücre içine taşınmasını ve hücresel proliferasyon hızını yansıtır (78). Malign dokular için özgüllüğü FDG’den yüksek olduğundan akciğerin enflamatuvar hastalıklarının FDG PET/BT görüntülemede verdiği yanlış pozitif sonuçların azaltılmasına katkı yapabilir (79).

Amino asit metabolizması ile ilişkili bir diğer PET radyofarmasötiği olan F-18 ile işaretli dihidroksifenilalanin (FDOPA) beyin tümörlerinin ve nöroendokrin tümörlerin görüntülenmesinde kullanılır. FDOPA akciğerde karsinoid tümörünün görüntülenmesi, nöroendokrin bileşen içeren akciğer nodüllerinin belirlenmesi ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesi için kullanılmıştır (80,81). Ancak günümüzde nöroendokrin tümörlerin PET ile görüntülenmesi için daha yaygın olarak bu hücrelerin hücre zarındaki somatostatin reseptörlerine bağlanan galyum-68 (Ga-68) DOTA ile işaretli somatostatin analogları kullanılmaktadır. Düşük FDG tutulumu gösteren akciğerin karsinoid tümöründe Ga-68 DOTA ile işaretli somatostatin analogları yüksek tutulum göstermesi nedeniyle daha yüksek duyarlılığa sahiptir (Şekil 5) (82). Nöroendokrin tümörlerin görüntülenmesi ve evrelemesi için ideal PET radyofarmasötikleri olan bu ajanlar, Ga-68 yerine beta ışıması yapan lutesyum-177 ile bağlandığında sistemik radyonüklid tedavi amacıyla da kullanılabilir. Bu ajanlar ile moleküler hedefin ilk olarak PET ile görüntülenmesi, sonrasında aynı moleküler hedefin beta yayıcılar ile ışınlanması teranostik yaklaşımın güncel klinik bir uygulamasını temsil etmektedir.

Tümörde hipoksi varlığı, akciğer kanseri dahil olmak üzere genel olarak tüm solid tümörlerde tedavi direnci ve hastanın prognozu ile ilişkilidir (83). F-18 ile işaretli floromizonidazol (FMISO) hipoksinin görüntülenmesi için kullanılan bir PET ajanıdır. FMISO hücre içine pasif difüzyon yoluyla girer ve hipoksik dokularda hücre içinde tutulur (84). Dokudaki tutulumunun yavaş gerçekleşmesi ve tümör/geri-plan kontrastının düşük olması FMISO PET görüntülemenin sınırlılıklarını oluşturur. Bakır-64 ile işaretli metiltiosemikarbazon (Cu-64 ATSM) fiziksel yarılanma süresinin daha uzun (12.7 saat) olması ve dokudaki tutulumunun daha hızlı gerçekleşmesi nedeniyle önem kazanan bir diğer hipoksi ajanıdır (71). Klinik çalışmalar Cu-64 ATSM’nin KHDAK’inde prognostik bir belirteç olarak hipoksinin PET ile görüntülenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir (85,86). Malign dokuların bir özelliği de bu dokularda anjiogenezin artmış olmasıdır. Tümör anjiogenezi ile ilişkili olarak aktifleşen endotel hücrelerinde integrin adı verilen moleküllerin ekspresyonu artar. İntegrinlerin görüntülenmesine yönelik F-18 ve Ga-68 ile işaretli çeşitli PET ajanları geliştirilmiş, bu ajanlar kullanılarak akciğer kanserinde anjiogenezin PET ile görüntülenmesine yönelik çalışmalar yapılmıştır (87,88,89). CXCR4 çeşitli solid kanseri türlerinde artmış ekspresyon gösteren, tümörün metastaz yapma potansiyeli ile ilişkili bir kemokin reseptörüdür (90,91). Ga-68 ile işaretlenen pentixafor bileşiği akciğer kanseri de dahil olmak üzere çeşitli hematolojik malignitelerde ve solid tümörlerde PET ile görüntülemede kullanılmıştır (90,91). CXCR4 ekspresyonu KHAK’sinde KHDAK’sine göre daha fazladır (92). Özellikle CXCR4 reseptörüne bağlanan, alfa veya beta yayan terapötik radyonüklidler ile işaretlenen yeni bileşiklerin geliştirilmesi bu mekanizmaya önem kazandırmaktadır (91).

Sonuç

Akciğer kanseri kuşkusu olan veya akciğer kanseri tanısı alan hastalarda FDG PET/BT görüntüleme yüksek tanısal doğruluğa sahip olan ve günümüzde rutin olarak uygulanan bir incelemedir. Küçük boyutlu ve solid olmayan akciğer nodülleri dışında, düşük FDG tutulumu gösteren veya FDG tutulumu olmayan akciğer nodülleri yüksek olasılıkla benign olarak değerlendirilip izleme alınabilir. Yeni tanı akciğer kanserine FDG PET/BT ile evreleme yapılmadan ve uzak metastaz varlığı dışlanmadan küratif amaçlı tedavilere başlanmamalıdır. Mediastendeki lenf nodlarının değerlendirilmesinde ise genellikle PET bulgularına bakılmaksızın girişimsel evreleme yöntemlerine başvurmak gerekir. FDG PET/BT verisinin sayısal analizi akciğer kanserinde hasta prognozunun öngörülmesine katkıda bulunabilir. Bugüne kadar yapılmış olan çalışmalarda PET/MR sistemleri ile yapılan incelemenin de en az FDG PET/BT görüntüleme kadar başarılı olduğu gösterilmiştir. Ayrıca günümüzde akciğer kanserinin farklı patofizyolojik özelliklerinin görüntülenmesine ve radyonüklid tedavi planlamasına yönelik, FDG dışındaki PET radyofarmasötikleri ile giderek artan sayıda çalışmalar yapılmaktadır.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek alınmadığı bildirilmiştir.