ÖZET
Diferansiye tiroid kanserinin (DTK) takibinde levotiroksin (LT4) tedavisi hormon replasmanı ve suprafizyolojik dozlarda hipofiz bezinden tiroid uyarıcı hormon (TSH) salınımının baskılanması amaçlarıyla kullanılmaktadır. DTK prognozunda TSH supresyonunun etkinliği tartışmalı bir konu haline gelmiştir. Yeni yaklaşımda uzun dönem supresyon tedavisi gerekliliği ve TSH hedef düzeyi, primer tedaviden 6-18 ay sonra yapılan yanıt değerlendirilmesinde belirlenmektedir. Başlangıç tedaviye mükemmel yanıt elde edilmiş hastalarda tiroid hormon supresyonu gereksizdir. Yapısal veya biyokimyasal inkomplet yanıt saplanan hastalarda tiroid hormon supresyon tedavisi mutlak gereklidir. Bu iki durum dışında, TSH supresyonu önerileri zayıf düzeyde ve düşük kalitede kanıta dayalıdır. Supresyon tedavisinde TSH hedefleri belirlenirken osteoporoz, osteopeni, atriyal fibrilasyon, taşiaritmi, menapoz gibi olası komorbiditeler mutlaka göz önünde bulundurulmalı ve hedefler bireyselleştirilmelidir. Hipotiroidi semptomlarının ve laboratuvar bulgularının düzeltilmesinde etkinliği kanıtlanmış olan ve uluslararası kılavuzların önerdiği tedavi seçimi sentetik levotiroksindir (LT4). Bu derlemede DTK tiroid hormon tedavisinin esasları tartışılmıştır.
Tiroid Kanserinde Tiroid Hormon Kullanımının Esasları
Giriş
Diferansiye tiroid kanserinin (DTK) uzun dönem takibinde levotiroksin (LT4) tedavisi yalnızca hormon replasmanı amacıyla değil, suprafizyolojik dozlarda hipofiz bezinden tiroid uyarıcı hormon (TSH) salınımının baskılanması amacıyla da kullanılmaktadır. In vivo ve in vitro modellerde TSH’nin tümör yüzeyindeki reseptörler aracılığıyla tiroid bezinde hücre büyümesini uyardığı gösterilmiştir (1,2). Çok sayıda epidemiyolojik çalışmada yüksek TSH düzeyi ile DTK gelişimi ve progresyonu arasında pozitif ilişki gözlenmiştir (3,4). Diğer taraftan tiroid kanseri hücrelerinde TSH’nin suprafizyolojik konsantrasyonda büyümeyi, fizyolojik konsantrasyonda ise proliferasyonu uyardığı fakat tek başına karsinogenezi uyaracak kadar güçlü bir uyaran olmadığı gibi karşıt sonuçlar da elde edilmiştir (5,6).
DTK izleminde TSH supresyonu, 1977 yılında Mazzaferri’nin adjuvan TSH supresyon tedavisinin ilk beş yılında rekürrens oranını azalttığını gösterdiği çalışmadan sonra standart tedavi protokolünde yerini almıştır (7). 1970-2001 yılları arasında yayınlanan 10 çalışmanın meta-analizinde, tiroid hormon supresyon tedavisinin DTK morbidite ve mortalite riskini azalttığı yönünde veriler elde edilmiştir (8). Amerika Ulusal Tiroid Kanseri Tedavisi Çalışma Grubu (National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Group) TSH supresyon tedavisinin, TSH düzeyi <0,1 mIU/L düzeyinde evre III ve IV, 0,1-0,5 mIU/L aralığında ise evre II olgularda genel sağkalımı olumlu yönde etkilediğini, evre I hastalarda supresyonun ve evre II hastalarda agresif supresyonun sağkalım açısından avantajı olmadığını göstermiştir (9). Amerikan Tiroid Derneği (American Thyroid Association-ATA) 2009 yılında yukarıda bahsedilen çalışmaların sonuçlarına dayanarak, DTK olgularında rekürrens açısından risk gruplarına göre ayrı ayrı TSH hedefi belirlenerek supresyon tedavisi yapılmasını önermiştir (10).
Günümüzde DTK tedavi ve takibinde daha az agresif bir yaklaşım benimsenmektedir. Özellikle son iki dekatta DTK prognozunda TSH supresyonunun etkinliği tartışmalı bir konu haline gelmiştir. ATA’nın DTK tanı, tedavi ve takip önerilerini güncellediği (2015) kılavuzunda rekürren hastalık açısından orta risk grubunda başlangıç TSH düzeyi 0,1-0,5 mIU/L aralığında, yüksek risk grubunda ise 0,1 mIU/L’nin altında tutulacak şekilde supresyon tedavisi önerilmektedir (11). Rekürren hastalık yönünden düşük risk grubunda TSH hedefi; cerrahi prosedür, ablatif tedavi ve postoperatif tiroglobulin (Tg) düzeylerine göre belirlenmektedir. Yeni yaklaşımda uzun dönem supresyon tedavisi gerekliliği ve TSH hedefi, primer tedaviden 6-18 ay sonra yapılan yanıt değerlendirilmesinde belirlenmektedir. İki durumda netlik söz konusudur:
• Başlangıç tedavisine mükemmel yanıt elde edilmiş hastalarda tiroid hormon supresyonu gereksizdir.
• Yapısal veya biyokimyasal inkomplet yanıt saptanan hastalarda tiroid hormon supresyon tedavisi mutlak gereklidir.
Bu iki durum dışında, TSH supresyonu zayıf öneri düzeyindedir ve düşük kalitede kanıta dayalıdır. Supresyon tedavisinde TSH hedefleri belirlenirken osteoporoz, osteopeni, atriyal fibrilasyon (AF), taşiaritmi, menapoz gibi olası komorbiditeler mutlaka göz önünde bulundurulmalı ve hedefler bireyselleştirilmelidir.
Düşük Risk Grubunda Başlangıç ve Uzun Dönem TSH Supresyonu
Ultrasonografinin yaygın kullanımı ile DTK’de erken tanı alan düşük risk grubu tümörlerin sıklığı göreceli olarak artmaktadır. Rekürrens açısından düşük riskli hastaların cerrahisinde total tiroidektomi veya lobektomi tercih edilebilir. Düşük risk grubunda TSH supresyonunun rekürrens riski ve sağkalım üzerine olumlu etkisi gösterilememiş olmasına rağmen, ATA 2009 kılavuzunda bu grupta TSH’nin düşük-normal seviyelerde, (0,1-0,5 mIU/L aralığında) tutulmasını önermiştir. İngiliz Tiroid Derneği (British Thyroid Association 2014) ve Avrupa Konsensusu (European Consensus 2006), rekürrens riski gözetilmeksizin, tedaviye ilk yanıt değerlendirilmesine kadar TSH düzeyinin 0,1 mIU/L altında tutulmasını önermektedir (12,13). 2015 yılında güncellenen ATA kılavuzunda, düşük kanıt ve zayıf öneri düzeyinde olmakla beraber, remnant ablasyonundan bağımsız olarak, Tg saptanamayacak düzeyde olan düşük riskli hastalarda izleme devam edilen süre boyunca TSH düzeyinin alt-normal aralıkta (0,5-2,0 mIU/L) tutulması önerilmiştir (11). Tg saptanabilir düzeyde olan düşük risk grubu hastalarda ise TSH düzeyinin normal limitin hafifçe altında, 0,1-0,5 mIU/L aralığında tutulması önerilmiştir.
Japonya’da randomize, prospektif olarak gerçekleştirilen çalışmada, AMES skorlamasına göre düşük ve yüksek riskli 433 olgu ortalama 6,9 yıl süreyle takip edildiğinde, TSH’nin normal aralıkta tutulması ile 0,01 mIU/L altında tutulması arasında hastalıksız sağkalım açısından fark olmadığı gösterilmiştir (14). Rekürrens açısından düşük-orta risk grubunda 263 PTK olgusunun değerlendirildiği güncel bir çalışmada ise, postoperatif birinci yıl TSH düzeyleri <0,1 mIU/L, 01-0,5 mIU/L, 0,5-2,0 mIU/L ve >2,0 mIU/L olarak 4 grupta incelendiğinde gerek primer tedaviye ilk yanıtlarda, gerekse 36 aylık süreçte yapısal hastalık riskinde gruplar arasında anlamlı fark gösterilememiştir (15).
Mevcut veriler, rekürrens ve mortalite açısından düşük risk grubunda olan DTK olgularında agresif TSH supresyonunun prognoza etkisinin olmadığına işaret etmektedir. Tedaviye mükemmel yanıt sağlanan düşük riskli olgularda, uzun dönemde TSH düzeyinin 0,5-2,0 mIU/L tutulması uygun gözükmektedir. Yapısal (rezidüel) hastalık varlığında ise TSH düzeyinin 0,1 mIU/L altına baskılanması önerilmektedir (11).
Yapısal hastalık gösterilemeyen ve biyokimyasal inkomplet veya belirsiz yanıt kategorisinde olan, özellikle düşük risk grubu hastalar “gri zonu” oluşturmaktadır. Lamartina ve ark. (16), ilk yanıt değerlendirmesinde biyokimyasal belirsiz/inkomplet yanıt saptanan olguların uzun dönem takibinde %80 oranında mükemmel yanıt geliştiğini göstermiştir. Uzman görüşü düzeyinde bir öneri olmakla beraber bu grupta genel olarak TSH’nin 0,1-0,5 mIU/L aralığında tutulması önerilmektedir (11). Ancak başlangıç risk grubu, takipte Tg düzeyi ve seyri, tedavi komplikasyonuna yol açabilecek morbiditeler de göz önünde bulundurularak tedavi kisişelleştirilmelidir. Düşük riskli olgularda da Tg düzeyi mükemmel yanıta yakın düzeyde stabil izleniyorsa TSH düzeyi 0,5-2,0 mIU/L hedeflenebilir. Ancak Tg yüksekliği ölçülebilir düzeyde ve artış gösteriyorsa, TSH’nin 0,1 mIU/L’nin altında tutulması uygun olabilir (11).
Düşük Riskli Olgularda Lobektomi Sonrası TSH Supresyonu
Erken evre tümörlerde lobektomi tercih edilen yaklaşım haline gelmiştir. Lobektomi sonrası izlemde TSH’nin 0,5-2,0 mIU/L aralığında tutulması, postoperatif TSH düzeyi bu aralıkta olan olgularda ise tiroid hormon tedavisi başlanmaması önerilmektedir (11). Lobektomi sonrası takip edilen düşük risk DTK’lerin 5 yıllık takibinde ortalama TSH düzeyi ile rekürrens arasında ilişki bulunmamıştır (17). Bir başka çalışmada lobektomili olgularda TSH düzeyinin 2,0 mIU/L altında tutulmasının hastalıksız sağkalıma katkısının olmadığı, replasman tedavisi almayan olgularda da TSH düzeyi <2,0 mIU/L ve 2,0-4,5 mIU/L aralığının karşılaştırmasında hastalıksız sağkalım açısından anlamlı fark olmadığı gösterilmiştir (18). Ancak bu çalışmaya dahil edilen tüm olgulara lobektomiye ek olarak ipsilateral santral lenf nodu diseksiyonu da uygulanmış olması sonuçlar değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır. Lobektomi yapılan hastalarda, ilk TSH kontrolünün 3 ay sonra yapılması uygundur. Supresyon planlandıysa LT4’ün 50 mcg gibi düşük dozlarda başlanmasının olguların %90’ında TSH düzeyinin 2 mIU/L altında tutulmasında yeterli olduğu gösterilmiştir (19).
Aktif İzlem Stratejisi İzlenen Hastalarda TSH Supresyonu
Ülkemizde günlük pratikte halen kabul görmemiş olsa da dünyada artan oranda hasta bu yaklaşımı tercih etmeye başlamıştır. Otopsi serilerinde %5 gibi yüksek oranda latent papiller mikrokarsinoma (mPTK) rastlanılması üzerine, mPTK olgularının aktif takibinin yeterli olabileceği öne sürülmüştür (20,21). Japonya’da yapılan klinik çalışmalarda, mPTK takibinde cerrahi girişim ile klinik izlem arasında hastalık seyri açısından anlamlı fark gösterilememiş, aktif sürveyans mPTK’de cerrahiye alternatif yöntem olarak kabul görmüştür (22,23). Aktif izlem altında takip edilen mPTK hastalarında düşük-normal TSH (0,5-2,0 mIU/L) düzeyini sağlayacak şekilde replasman tedavisinin progresyonu engellemek açısından yeterli olduğu gösterilmiştir (24,25). Aktif izlemde 120 mPTK hastasında progresyon tümörde %50 volüm artışı olarak tanımlanmış ve progresyonu öngören optimal TSH düzeyi kesim noktası 2,5 mIU/L olarak saptanmıştır (24).
Orta-Yüksek Risk Grubunda Başlangıç ve Uzun Dönem TSH Supresyonu
Total tiroidektomi ve I-131 ablasyonu sonrası ilk yanıt değerlendirmeye kadar, yüksek risk grubu DTK olgularında TSH’nin <0,1 mIU/L, orta risk grubunda ise 0,1-0,5 mIU/L aralığında baskılanması önerilmektedir (11). İlk değerlendirmede mükemmel veya belirsiz yanıt gösterilen yüksek riskli olgularda, 5 yıl süreyle TSH’nin 0,1-0,5 mIU/L düzeyinde baskılı tutulması uygundur (11). Güncel bir çalışmada orta-yüksek riskli grupta, preablasyon stimüle Tg düzeyi 1 ng/mL altında ise ilk yanıt değerlendirmeye kadar TSH supresyonunun, beş yıl ve üzeri takipte rekürrens riskini azaltmadığı gösterilmiştir (26).
2015 yılında Amerika Ulusal Tiroid Kanseri Tedavisi Çalışma Grubu (National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Group) 1987-2012 yılları arası ulusal kanser veri tabanını değerlendirerek tüm evrelerde ortalama TSH’nin alt normal-normal aralıkta tutulmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranlarını olumlu yönde etkilediğini, agresif TSH supresyonunun ek fayda sağlamadığını raporlamıştır (27). Uzak metastaz varlığında longitudinal olarak TSH’nin saptanamayacak düzeyde baskılı tutulmasının sağkalım açısından avantaj sağlamadığı görülmüştür. Orta derecede TSH supresyonunun ise tüm evrelerde en az üç yıl devamının sağkalımı anlamlı olarak artırdığı, fakat beş yıldan uzun süreli supresyonun ek fayda sağlamadığı gösterilmiştir (27).
Özellikle biyokimyasal inkomplet yanıt saptanan hasta grubunda ideal supresyonun yoğunluğu ve süresi, veri yetersizliği nedeniyle net olarak bilinmemektedir. Orta risk grubu, belirsiz yanıtlı olgularda orta derecede supresyonun (0,1-0,5 mIU/L) 5-10 yıl devamı önerilmektedir (28). Agresif TSH supresyonunun kardiyovasküler ve tüm nedenlerden mortalite riskini artırdığı yönünde veriler de göz önünde bulundurulduğunda uzun dönemde TSH değerinin 0,1 mIU/L altında tutulması tercih edilmemelidir (29,30). ATA 2015 rehberinde; tüm risk gruplarında uzun dönem supresyon gerekliliği ve hedeflerinin, ilk tedaviye yanıtın değerlendirilmesi aşamasında yapılmasını önermektedir. Bu aşamada osteoporoz, ileri yaş (>60) ve AF varlığında TSH hedefi yükseltilebilir. Komorbiditeler mutlaka göz önünde bulundurularak TSH hedefi kişiselleştirilmelidir. Biondi ve Cooper’dan (31) adapte edilen, ATA 2015 kılavuzunda da yer alan Tablo 1’de ilk yanıt değerlendirme ve risk gruplarına göre hedef TSH önerileri yer almaktadır (11,31).
Tiroid Hormon Replasmanında Hedefler, Preparat ve Formulasyonlar
Hipotiroidi tedavisinde hedefler; hormon eksikliğinden kaynaklanan spesifik semptomların ve kardiyovasküler risk faktörlerinin (dislipidemi, endotelyal disfonksiyon, insülin direnci, diyastolik disfonksiyon, vb.) ortadan kaldırılması, biyokimyasal ötiroidinin sağlanması (normal TSH ve sT4) ve aşırı tedaviden kaynaklanan iyatrojenik tirotoksikozun önlenmesidir (32). Bu amaçla tiroid hormonunun sentetik ve kurutulmuş doğal ekstrakt formulasyonları üretilmektedir. Ekstrakt ürünler olası yüksek doz T3 içeriği ve antijenik etkiler nedeniyle tirotoksikoz riski yaratmakta ve bu nedenle rutin kullanımları önerilmemektedir (33). Hipotiroidi semptomlarının ve laboratuvar bulgularının düzeltilmesinde etkinliği kanıtlanmış olan ve uluslararası kılavuzların önerdiği tedavi seçimi sentetik levotiroksindir (LT4) (34). Yarı ömrünün uzun olması nedeniyle LT4’ün günde tek doz uygulanabilmesi hasta uyumunu artıran bir faktördür. Tiroksin, deiyodinaz 1 (DIO1) ve 2 (DIO2) aracılığı ile periferik dokularda T3’e çevrilir ve normal T3 düzeyininin sağlanmasında genellikle yeterlidir (35). Metabolik olarak aktif olan hormon T3’tür.
Tiroidektomili hastada normal TSH düzeyinin sağlanması için gereken yaklaşık günlük LT4 dozu 1,6-1,8 µg/kg, TSH baskılanmasını sağlamak için gereken doz ise 2,0-2,2 µg/kg’dır. Yaşlılarda ve kardiyak hastalığı olanlarda LT4’ü 25 µg/gün başlamak ve kademeli olarak 12,5 µg artırmak istenmeyen olay riskini azaltmaktadır.
Replasmanda yaygın olarak kullanılan preparat LT4’ün tablet formudur. Oral alımda %70-80 oranında ve başlıca ince bağırsaktan emilmektedir. Oral doz alımından 2-4 saat sonra serum T4 konsantrasyonu tepe noktasına ulaşır ve yaklaşık 6 saat normalin üzerinde bir seviyede seyreder. Serum T3 düzeyi ise, sT4-sT3 dönüşümünün yavaş olması nedeniyle oral LT4 alımını takiben anlamlı değişiklik göstermez. Farklı ticari preparatların biyoeşdeğer olduğu kabul edilir ancak biyoyararlanımları arasında farklılıklar söz konusu olabilir. Doz ihtiyacı, beden kitle indeksi, kullanılan ek ilaçlar, besin etkileşimleri, gastrointestinal hastalıklar ve biyoyararlanım başta olmak üzere çok sayıda faktörden etkilenmektedir. Gastrik asidite, tablet formun çözünmesi için esas teşkil etmektedir. Son yıllarda LT4’ün sıvı ve jel kapsül olarak alternatif formulasyonları da üretilmiştir. Atrofik gastrit ve proton pompa inhibitörü kullanımında, bariatrik cerrahi geçiren olgularda, pediatrik hastalarda, enteral beslenenlerde likit ve yumuşak jel kapsüllerin emilimi tablet forma göre daha iyi olmaktadır (36,37,38,39). Tablet formda LT4 alımı sonrası beslenme ve kafein tüketiminin geciktirilemediği, tedavi uyumu düşük olgularda da alternatif formulasyonlar faydalı olabilmektedir (39,40). Ülkemizde LT4’ün jel kapsül ve sıvı formları bulunmamaktadır.
Levotiroksin tedavisi altında hastaların tedaviye ilişkin memnuniyetsizlikleri ve devam eden hipotiroidi semptomları nedeniyle, LT4+liotironin (LT3) kombinasyonu gibi alternatifler gündeme gelmiştir. Levotiroksin replasmanının, TSH düzeyinin normalize olmasında yeterli etkinlik gösterirken, bazı dokularda ötiroidinin sağlanmasında yeterli olmadığı öne sürülmüştür (41). Hayvan deneylerinde LT4 tedavisi ile normal T3 düzeyi sağlanamadığı, LT4+LT3 ile hem daha etkin TSH baskılanması hem de T3 normalizasyonu sağlandığı gösterilmiştir (42). İnsanlarda yapılan çalışmalarda atirotik olgularda LT4 replasmanı altında sT4/T3 oranında artış olmakta, sT3 düzeyi normalin alt yarısında ve %15 olguda referans değerin altında seyretmektedir (43,44). Bu durumun Thr92Ala-DIO2 (14q24.2) polimorfizmleri nedeniyle periferal T4-T3 dönüşümünün yetersiz olmasından kaynaklandığı öne sürülmektedir (45). Tiroid hormon transporter MCT10, MCT8 mutasyonlarınının da tiroid hormonu düzeyleri üzerine etkisi olabileceği gösterilmiştir (46). Deiodinaz 2 enziminde nükleotid polimorfizmlerinin, D2 aracılığı ile T3 sağlanan beyin gibi dokularda LT4 tedavisi altında lokalize hipotiroidi gelişmesine neden olabileceği öne sürülmüştür (47). İnsan çalışmalarında yapısal, epigenetik varyantlar ve etkileşimde olan alleller nedeniyle Thr92Ala-DIO2 polimorfizminin hipotiroidi tedavisinde önemi üzerine çelişkili veriler elde edilmiştir (48). Homozigot Thr92Ala-DIO2 polimorfizmi varlığında, LT4 tedavisi ile daha düşük seviyede iyilik hali saptanırken, kombinasyon tedavisi ile parametrelerde iyileşme sağlandığı gösterilmiştir (49). ATA tarafından gerçekleştirilen bir anket çalışmasında tedavi memnuniyeti 1-10 arasında puanlandığında LT4 ile ortalama değerin 5 olduğu ve LT4+LT3 kombinasyon tedavisi alanlarda memnuniyet skorlarının anlamlı olarak yüksek olduğu gösterilmiştir (50). Ancak kombinasyon tedavisinde de endojen sT4/sT3 oranı yakalanamamakta, sT4 düzeyi normalden düşük seyretmektedir. Farmakolojik olarak LT3/LT4 eşitlik oranı 1:3’tür ve kombinasyonda günde bir kez LT3 kullanılması sT3 düzeyini %40 artırmaktadır (51,52). Konvansiyonel LT3 preparatları ile tedavi fizyolojik sT4/sT3 düzeylerinin sağlanmasına ve sT3 düzeylerinin takibine uygun olmayıp yavaş salınımlı preparatlarla kombinasyon önerilmektedir (53). Kombinasyon LT4+LT3 tedavisinin etkinliği 14 klinik çalışmada araştırılmıştır (49,52,54-66). Çalışmalarda ağırlıklı olarak yaşam kalitesi üzerine odaklanılmıştır ve metabolik parametreler açısından çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Kombinasyon tedavisi ile de endojen ötiroid konsantrasyonda T4/T3 oranı sağlanamamıştır (58).
Mevcut veriler DIO2 polimorfizmi varlığında tiroid hormon replasmanının kombinasyonla devam ettirilmesini destekleyecek düzeyde kuvvetli değildir. Veri yetersizliği ve veri kalitesinin düşüklüğü nedeniyle uluslararası kılavuzlarda LT4+LT3’ün rutin kullanımı önerilmemekle beraber 2019 yılında yayınlanan National Institute for Health and Care Excellence önerilerinde kombinasyon tedavisinin yeri üzerine açık bir yorum yapılmamıştır (67). 2020 yılında ATA, ETA ve BTA tarafından LT4+LT3 tedavisinin etkinliği üzerine yapılacak klinik çalışmaları dizayn açısından yönlendirmek üzere bir konsensus yayınlanmıştır (48). Randomize kontrollü çalışmalarda LT4+LT3 ile LT4 tedavilerinin özellikle persistan hipotiroidi semptomları ve tedavi memnuniyetsizliği olan olgularda karşılaştırılması önerilmektedir (48). Aynı zamanda tiroid hormon düzeyi ölçümlerinin hücre düzeyinde etkinliği yansıtmayabileceği göz önüne alınarak klinik araştırmalarda metabolik, kardiyovasküler, kas-iskelet sistemi, yaşam kalitesi ve bilişsel parametrelerin dahil edilmesi önerilmektedir (48,67). Kombinasyon tedavisi ile maliyetin LT4 tedavisine göre kayda değer yüksekliği de tedavi seçiminde göz önünde bulundurulmalıdır (67). Persistan hipotiroidi semptomları olan olgularda kombinasyon tedavisi düşünülmeden önce yaşam tarzı, komorbiditeler, psikiyatrik hastalıklar gibi hipotiroidi benzeri bulguları olan tüm sebepler ekarte edilmelidir. Demir eksikliği, vitamin d, folat, vitamin b12 eksiklikleri, romatolojik hastalıklar (özellikle fibromiyalji), diyabet, obezite, stres, kronik karaciğer, kalp ve böbrek hastalıkları, obstrüktif uyku apnesi, aşırı alkol tüketimi, anksiyete ve depresyon gibi hastalıklar tiroksin tedavisi alan ötiroid hastalarda iyilik halini olumsuz etkileyen ve sık rastlanan alternatif nedenler arasındadır.
LT3 ile monoterapi kısa yarılanma süresi, günde üç kez kullanım gerekliliğinden kaynaklanan uyum problemleri ve serum T3 düzeylerinde dalgalanmalara yol açması nedeniyle önerilmemektedir. Günümüzde çok nadir görülen miksödem koması ve DTK’lerde kanserlerinde radyoaktif iyot tedavisi öncesi LT4 kesilme dönemi dışında LT3 ile monoterapinin kullanım alanı bulunmamaktadır.
Levotiroksin Gereksinimini Etkileyen Faktörler
Çocuk ve adölesan yaş grubunda LT4 ihtiyacı erişkin yaş grubuna göre daha fazladır. İlerleyen yaşla beraber yağsız vücut kütlesinde azalma, metabolik hızda ve ihtiyaçta azalma gibi nedenlerle replasman ihtiyacı da azalmaktadır (32). Vücut kompozisyonunda farklılıklar nedeniyle cinsiyetler arasında doz ihtiyacı da farklı olabilir.
Aşikar hipotiroidide subklinik hipotiroidiye göre LT4 gereksinimi daha fazladır. Total- totale yakın tiroidektomi olan olgularda da rezidüel fonksiyonel tiroid dokusu olanlara (otoimmün tiroidit vs.) ve santral hipotiroidiye göre LT4 ihtiyacı daha fazladır (32). Adipoz doku kasa göre tiroid hormonuna daha az duyarlıdır. Başka bir deyişle, tiroid hormon ihtiyacını esas belirleyen vücut kompozisyonu çıplak vücut kitlesidir. Obezite varlığında kg başına önerilen rutin dozdan daha düşük LT4 dozlarının yeterli olduğu gösterilmiştir (68). Bariatrik cerrahi, malnutrisyon gibi hızlı kilo kaybı ile giden durumlarda LT4 ihtiyacı azaldığından doz azaltılmalıdır.
Gebelikte fizyolojik olarak tiroid hormon ihtiyacı artmaktadır. Postmenapozal dönemde LT4 ihtiyacı premenapozal döneme göre daha azdır. Vücut komposizyonundaki değişim ile ilişkili olabilir. Büyüme hormonu ve östrojen tedavisi LT4 doz ihtiyacını artıran faktörlerdendir (69).
Tablet formun çözünmesi için normal gastrik asit sekreyonu gereklidir. Gastrik asiditede değişkenlik LT4 doz ihtiyacında değişimlere neden olur. Asiditeyi azaltan ilaçlar kullanıldığında LT4 ile 4 saatlik zaman aralığı bırakılması önerilmelidir. Dozun %20-30 artırılması da replasmanda alternatif bir yöntemdir. Levotiroksinin besinlerle alınması halinde de absorbsiyonu yüksek oranda azalmaktadır. Kahve tüketimi, Çölyak hastalığı, kronik atrofik gastrit, Helicobacter pylori gastriti, bakteriyel overgrowth, laktoz intoleransı gibi malabsorbsiyon nedenleri LT4 absorbsiyonunu da azaltır (70,71,72,73). Absorbsiyonu olumsuz etkileyen faktör ortadan kalktığında, LT4 dozu azaltılmalıdır.
Proton pompa inhibitörleri, antasitler, demir preparatları, raloksifen, fosfat bağlayıcılar, safra asidi bağlayıcılar absorbsiyonu olumsuz yönde etkiler. Kalsiyum, statin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, karbamazepin, östrojen, büyüme hormonu, sertraline, tirozin kinaz inhibitörleri, androjen ve amiodaron gibi tiroid hormon metabolizmasını etkileyen ilaçların kullanımında, LT4 dozunun düzenlenmesi gerekir.
Deiyodinaz enzim ve tiroid hormon transport proteinlerinde genetik varyasyonlar hormonun hücre içi geçişini ve etkinliğini değiştirebilmektedir (74). Beyine T3 sağlayan enzim olan DIO2’de Thr92Ala polimorfizminin tiroid hormon ihtiyacını artırıyor olabileceği öne sürülmektedir (74). Tiroksinin deiyodinasyonuna ek olarak, karaciğerde UDP-glukroniltransferazlar tarafından metabolize edilerek safraya ekskresyonu da olmaktadır. İnsanda glukronidasyon UGT1A enzimleri ile sağlanmaktadır. Bu enzimlerdeki polimorfizmlerin de LT4 ihtiyacı üzerine etkisi olabileceği öne sürülmüştür (75). Vasküler tümörler deiyodinaz tip 3 salgılayarak hormon yıkımını artırabilir ve LT4 ihtiyacı artabilir (76). Nefrotik sendromda üriner tiroid hormon ve bağlayıcı globulinlerde kayba bağlı LT4 gereksinimi artar.
Tedaviye uyumsuzluk ve psödomalabsorbsiyon varlığında, altta yatan kardiyak hastalık olmaması koşulu ile total doz haftada bir veya iki seferde verilebilir (77).
Persistan TSH Yüksekliği
Tedavi altındaki olguların %30-50’sinde anormal TSH konsantrasyonu saptanmaktadır (78). Persistan TSH yüksekliği varlığında tedavi uyumu, LT4 dozunun yeterliliği, gıdalarla birlikte kullanımın (özellikle tahıl, soya, süt, alkol, meyve, vb.), birlikte kullanılan ilaçların gözden geçirilmesi, absorbsiyon kusuruna neden olabilecek sebeplerin, nefrotik sendromun sistematik şekilde ekarte edilmesi gerekmektedir. Tiroksin tedavisine uyumsuzluk hipotiroidili olguların %20-50’sinde bildirilmiştir (79). Yetersiz dozda LT4 uygulanması da sık rastlanılan nedenlerden biridir (80).
Yaygın sebepler ekarte edildiğinde TSH salgılayan hipofiz adenomu, tiroid hormon rezistansı ve tiroid hormonları ile çapraz reaksiyon gösteren antikor varlığı gibi nadir nedenler göz önünde bulundurulmalıdır. Tüm olası nedenler gözden geçirildikten ve düzeltildikten sonra TSH yüksekliği devam ediyorsa tiroksin absorbsiyon testi uygulanarak psödomalabsorbsiyon açısından değerlendirme yapılmalı ve haftalık LT4 uygulaması açısından hasta uygunluğu değerlendirilmelidir. Kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda haftalık doz uygulaması uygun değildir. Laboratuvarda yüksek TSH düzeyine eşlik eden yüksek sT4 düzeyi saptanması tedavi uyumsuzluğu açısından ipucu olabilir. Bu durum tedavi uyumu kusurlu olgularda test öncesi LT4 alımından kaynaklanmaktadır. Replasman altındaki olgularda normal TSH düzeyine rağmen artmış sT4 düzeyi de genellikle tetkik sabahı LT4 kullanımı nedenlidir.
Tiroid Hormonu ile Supresyon Tedavisinin Morbiditeleri
Suprafizyolojik dozlarda levotiroksin tedavisi iyatrojenik tirotoksikoza neden olmaktadır. Sıklıkla subklinik hipertiroidi şeklinde görülen bu durumun kognitif fonksiyonlar, duygudurum, kardiyovasküler sistem ve kemik üzerine olası morbiditeleri tedavi hedefleri belirlenirken göz önünde bulundurulmalı ve TSH hedefi kişiselleştirilmelidir.
Kardiyovasküler Sistem
Tiroid hormonu miyokartta direkt inotrop etki göstermektedir. Aşikar hipertiroidi durumunda artan dolaşım ihtiyacını karşılamak ve termogenezi kontrol etmek üzere adaptif değişiklikler oluşur. Periferik vasküler direnç azalır, kalp hızı ve atım hacmi artar. Sempatik aktivite artarken, vagal tonus azalır. Nabız basıncı genişler.
Tiroidektomili olgularda supresyon tedavisi ile oluşturulan subklinik hipertiroidinin de azalmış arter elastisitesi, sistolik-diyastolik disfonksiyon ve protrombotik etkiler ile ilişkili olduğu iddia edilmektedir (81,82). Uzun dönem TSH supresyonunun kardiyovasküler ve tüm nedenlerden mortalite riskini, yaş, cinsiyet ve eşlik eden kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak artırdığı öne sürülmüştür (83). Ancak bu bulgu tüm çalışmalarda doğrulanamamıştır (84,85).
Tiroid kanseri olgularında kardiyovasküler riskin 3.822 olguda değerlendirildiği bir çalışmada, TSH supresyonunun postoperatif 1-5 yılda artmış kardiyovasküler risk (hipertansiyon, serebrovasküler olay, kalp hastalığı, arteriyel/venöz/lenfatik hastalıklar) ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (86). Bu çalışmada 2005-2012 yılları arasında tanı alan olgularda kardiyovasküler riskin, 1997-1999 arası olgulara göre daha yüksek olmasının TSH supresyonunun yaygınlaşması ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür. Birçok çalışmada DTK olgularında AF insidansında anlamlı artış gösterilmekle birlikte, TSH düzeyi ile AF riski arasında net ilişki gösterilememiştir (87,88). Genetik yatkınlık, sol atriyal dilatasyon gibi risk faktörleri olan bireylerde supresyonun, TSH düzeyinden bağımsız olarak AF’yi tetikleyebileceği öne sürülmüştür. Güncel bir çalışmada ise supresyon tedavisi altında 901 DTK olgusu değerlendirildiğinde, TSH değeri 0,1 mIU/L altında kardiyovasküler morbiditenin, kardiyovasküler nedenlerle hastane yatışlarının, özellikle AF sıklığının arttığı gösterilmiştir (85). Artmış riskin TSH <0,5 mIU/L düzeylerinde başladığı saptanmış ancak bu düzeyde istatistiksel ilişki gösterilememiştir. Aynı çalışmada kardiyovasküler ölüm riskinin DTK grubunda kontrol grubuna göre daha düşük olduğu görülmüş ve bu sonucun yakın takip nedeniyle kardiyovasküler hastalıkların tanı ve tedavisinin erken dönemde sağlanabilmesi ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür.
Supresyon tedavisi ile ilişkili olası kardiyovasküler komplikasyonların mekanizması net olarak bilinmemektedir. Shargorodsky ve ark.’nın (81) çalışmasında postoperatif uzun dönem TSH supresyon tedavisinin büyük ve küçük çaplı arterlerde elastisiteyi azalttığı ve artmış sol ventrikül kitle indeksi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Tiroid kanseri tanısı ile opere olan 10 olgunun, postoperatif hipotiroid evrede ve TSH supresyonu altında karotis, arkus aorta, inen, çıkan ve abdominal aortada F-18 Florodeoksiglukoz (F-18 FDG) tutulumları değerlendirildiğinde, supresyon altında tutulumun daha fazla olduğu gösterilmiştir. Ötiroid bireylerle karşılaştırmada da supresyon altındaki olguların arterlerinde daha yoğun F-18 FDG tutulumu ve yüksek kan CRP düzeyleri saptanmıştır. Çalışma bulguları TSH supresyonu sürecinde arteriyel enflamasyonda artış olduğu ve kardiyovasküler hastalık ile ilişkide altta yatan mekanizmanın bu enflamatuvar süreç olabileceği yönünde tartışılmıştır (89).
Beta bloker tedavinin supresyon tedavisi alan hastalarda diyastolik fonksiyon üzerine olumlu etkileri gösterilmiş olmakla beraber mortalite üzerine etkisine dair çalışma bulunmamaktadır (90). Kardiyovasküler riski yüksek, özellikle AF’si bulunan hastalarda, rekürrens açısından yüksek risk, tedaviye inkomplet yapısal, biyokimyasal ya da belirsiz yanıt varlığında TSH supresyon hedefinin 0,1 mIU/L üzerinde tutulması uygun görülmektedir.
Osteoporoz
Kemik dokuda hem osteoblast, hem de osteoklastlarda TSH ve nükleer T3 reseptörü bulunmaktadır (91,92). Tiroid hormon fazlalığında kemik rezorbsiyonu artmakta, osteomalazi, hiperkalsemi, alkalen fosfataz yüksekliği, düşük serum parathormon ve 1,25(OH)D’ye ikincil kalsiyum ve fosforun intestinal ve renal reabsorbsiyonunda azalma ortaya çıkmaktadır (93). Aşikar hipertiroidide artmış kemik döngüsü, osteoporoz sürecinde hızlanma ve frajilite fraktürü ile sonuçlanmaktadır (94).
Subklinik hipertiroidi ile osteoporoz ve kırık riski arasındaki ilişki tartışmalıdır (95,96). İleri yaşta ve postmenapozal kadınlarda subklinik hipertiroidinin kemik metabolizması üzerine etkilerinin daha belirgin olduğu gösterilmiştir (97). Ekzojen subklinik hipertiroidide kemik metabolizması üzerine yapılan çalışmalarda da çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Premenapozal olgular ile yapılan bir çalışmada uzun dönem supresyon alan DTK’lerde kontrol grubuna göre kemik mineral dansitometrisi değerlerinin belirgin düşük olduğu ve bu riskin ön planda kemik döngüsünde artıştan kaynaklandığı saptanmıştır (98). Supresyon tedavisi altında kemik yoğunluğunda anlamlı azalma olduğu ve bu bulgunun postmenapozal kadınlarda ve erken postoperatif ilk yılda daha belirgin olduğu saptanmıştır (99). Güncel bir çalışmada 9398 DTK hastası değerlendirildiğinde kümülatif LT4 kullanımının 7,5 yıldan sonra 3,3 kat artmış osteoporoz riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (100). Rekürrens açısından düşük ve orta riskli 771 DTK olgusunda TSH supresyonunun (<0,4 mIU/L) rekürrens riskini azaltmadığı, ancak osteoporoz riskinde artışla ilişkili olduğu görülmüştür (101). Postmenapozal kadınlarda 4,2 yıl süreyle baskılama sonrası vertebral trabeküler kemik skorlarında anlamlı gerileme gözlenmiştir (102). Uzun dönem TSH supresyonu alan kadın DTK olgularında, TSH düzeyi <0,1 mIU/L olduğunda trabeküler yapıda bozulma ve 10 yıldan uzun süreli supresyonda femoral ve lomber kemik yoğunluğunda azalma gösterilmiştir (103). Ancak ekzojen subklinik hipertiroidinin kemik yoğunluğu üzerine etkilerinin araştırıldığı birçok çalışma benzer bir ilişkiyi doğrulamamıştır (104,105).
Kırık riski ile LT4 tedavisi arasındaki ilişki de tam olarak aydınlatılamamıştır. Gözlemsel bir çalışmada LT4 tedavisinin hem TSH yüksek, hem de baskılı olgularda fraktür riski ile ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır (106). Retrospektif bir kohort çalışmada 185.956 DTK olgusu değerlendirildiğinde LT4 dozu ile kırık riski arasında J şekilli, doz bağımlı bir ilişki saptanmış, hem düşük, hem de yüksek doz tedavinin risk artışı ile ilişkisi gösterilmiştir (107). Lee ve ark. (108) tarafından gerçekleştirilen meta analizlerde kronik TSH supresyonu ile osteoporotik fraktür riski arasında ilişki saptanmıştır (109). Diğer taraftan LT4 supresyonu ile tüm kırıklarda ve kalça kırıklarında risk artışına neden olmadığı, risk artışının endojen subklinik hipertiroidilerde söz konusu olduğuna dair veriler de elde edilmiştir (110).
Özellikle metaanalizlerin ve son dönemde gerçekleştirilen geniş çaplı çalışmaların sonuçları göz önünde bulundurulduğunda supresyon tedavisi ile olası kırık riski artışı göz ardı edilmemelidir. İleri yaş grubunda ve postmenapozal kadınlarda osteoporoz ilişkili fraktürlerin morbidite ve mortalitesi göz önünde bulundurulduğunda, DTK takibinde uzun süreli-ciddi TSH supresyonundan kaçınılması daha uygun görünmektedir. Uygun kalsiyum ve D vitamini alımı sağlanmalıdır.
Kognitif, Emosyonel Fonksiyonlar ve Yaşam Kalitesi
Tiroid hormonu beyinde özellikle öğrenme, hafıza, sinaptik plastisite gibi fonksiyonlarla ilişkili genlerin ekspresyonunda rol almaktadır (111). Tiroid fonksiyon anomalilerinde hafıza, öğrenme, duygulanım, algı bozuklukları ve psikiyatrik hastalıkların gelişebildiği bilinmektedir (112). Hipotiroidi nedeniyle oluşan kognitif ve emosyonel bozukluklar, replasmanla ötiroidi sağlansa da uzun dönemde devam edebilmektedir. Hem LT4 ile, hem de LT4+LT3 kombinasyonu ile yapılan çalışmalarda replasman tedavisinin kognitif ve emosyonel fonksiyonlarda endojen hormon üretimi kadar etkin olmadığı sonucuna varılmıştır (55,113).
Bazı araştırmalarda uzun dönem TSH supresyon tedavisinin de bilişsel fonksiyonlar, dikkat, duygudurum ve iletişim bozukluğu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (114,115). Her ne kadar yaşlı popülasyonda uzun dönem supresyon tedavisinin kognitif fonksiyonları koruyan bir faktör olabileceği öne sürülmüşse de, birçok çalışmada aksi yönde sonuçlar elde edilmiştir (115,116). Supresyon tedavisi altındaki DTK olgularında, depresyon, yakın dönem hafızada azalma, isimlendirme bozukluklarına kontrol grubuna göre daha sık rastlanmaktadır (117).
Bazı çalışmalarda subklinik hipertiroid olgularda ötiroid olgulardan daha yüksek depresyon skorları saptanırken, bu bulgu tüm çalışmalarda doğrulanamamıştır (118,119). Benign ve malign tiroid hastalığı nedeniyle tiroidektomili olgularla yapılan bir çalışmada supresyon tedavisi altındaki DTK olgularında anksiyete bulgularının tetiklendiği gösterilmiştir (119). Tiroid hormonu katekolamin reseptörü sayı ve aktivitesini artırmaktadır. Artmış sT4 düzeyi ile anksiyete skoru arasında pozitif korelasyon saptanmıştır (119).
Bilişsel ve emosyonel fonksiyonlarda gerilemeye ek olarak, halsizlik, kas güçsüzlüğü gibi nedenlerle de supresyon tedavisi alan olgularda yaşam kalitesinde azalma bildirilmiştir (119,120,121). Subklinik hipertiroidili DTK’lerde ötiroidlere göre yaşam kalitesi skorları daha düşük bulunmuştur (122,123).
Kilo Artışı, Obezite, İnsülin Direnci
Total tiroidektomi sonrası birçok hasta kilo artışından yakınmaktadır. Tiroid kanseri olgularında uzun dönem TSH supresyonu altında vücut ağırlığında değişimler üzerine veri kısıtlıdır. Radyoaktif iyot hazırlığı tiroid hormon kesilmesi ile yapılan olgularda hipotiroidik evrede kilo artışı olmaktadır. Ancak replasman başladıktan sonraki ilk 12 haftalık dönemde vücut ağırlığında anlamlı değişiklik olmadığı gösterilmiştir (124).
Uzun dönem LT4 replasmanı altında vücut kompoziyonu ve ağırlığında değişimler az sayıda çalışmada değerlendirilmiştir. Popülasyon bazlı bir çalışmada tiroidektomi sonrası DTK’lerde 1-2 yıllık takipte ortalama 0,94 kg artış saptanmış, TSH düzeyi ile kilo artışı arasında ilişki bulunmamıştır (125). Polotsky ve ark. (126) tiroidektomi sonrası DTK hastalarında 3-5 yıl takipte vücut ağırlığında yaklaşık 3 kg artış göstermişlerdir. Bir başka çalışmada ise 3-4 yıl replasman sonrası kadınlarda anlamlı kilo artışı olduğu saptanmıştır (127).
Tiroidektomi sonrası vücut ağırlığında artışın LT4 tedavisi altında göreceli T3 eksikliğinden kaynaklanabileceği öne sürülmektedir (127). Birçok hastada LT4 ile normal sT3 düzeyi sağlanabilse de doku düzeyinde yetersizlik dışlanamamaktadır (43).
Tiroid hormonu hem adipositlerde lipolizi indükleyerek, hem de hepatik glukoz çıkışını artırarak insülin antagonisti olarak etki etmektedir (128). Aşikar hipertiroidide insülin sensitivitesinde azalma olduğu açık olarak bilinmekle birlikte, subklinik hipertiroidi insülin rezistansı ilişkisi net değildir. Endojen ve ekzojen subklinik hipertiroidili hastalarda HOMA-IR ve insülin sensitivite indeksi ile yapılan değerlendirmede insülin duyarlılığının kontrol grubuna göre daha az olduğu saptanmıştır. Hiperinsülinemik öglisemik klemp metodu obez ve diyabetik olmayan, supresyon tedavisi altında DTK olguları ile kontrol grubu karşılaştırıldığında insülin duyarlılığının DTK grubunda daha düşük olduğu saptanmıştır (129).
Tiroidektomi Sonrası Tiroid Fonksiyonlarının Takibi
Sentetik LT4’ün yarı ömrü 7 gündür ve kararlı konsantrasyona 6 haftada ulaşmaktadır. Bu nedenle LT4 tedavisi başlandıktan sonra ilk TSH değerlendirmesi en erken 6-8 hafta sonra yapılmalıdır. Tiroidektomi sonrası klinik takipte 6 ayda bir TSH düzeyinin ölçülmesi, LT4 dozunda değişiklik yapılması halinde 6-8 hafta sonra TSH kontrolü önerilmektedir (34). Preparat değişimleri sonrasında olası biyoyararlanım farklılıkları açısından 8-12 hafta içerisinde TSH kontrolü önerilir. Uzun dönem supresyon alan hastalarda LT4 doz azaltımı sonrası TSH düzeyinde artışın 6 aydan uzun sürebildiği gösterilmiştir. Normal TSH düzeyi sağlanan olguların bir kısmında sT3 düzeyi normalin alt sınırına yakın ya da hafif düşük seyredebilmektedir. Referans aralıkta sT3 değişikliklerinin klinik önemi olup olmadığı bilinmemektedir.
Sonuç
Özetle, tiroidektomize DTK olgularında uzun dönem tirotropin hedefi, rekürrens açısından risk durumu, başlangıç tedaviye yanıt, yaş, eşlik eden komorbiditeler göz önünde bulundurularak bireyselleştirilmelidir. Koroner arter hastalığı, AF, osteoporoz gibi komorbiditeler mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. Tedavide halen uluslarası kılavuzların önerdiği preparat levotiroksinin oral formudur. Absorbsiyon bozuklukları ve tedavi uyumunda problemler mevcutsa likit ve jel kapsül formlar tercih edilebilir. İlaç kullanımında LT4 ihtiyacını ve yararlanımını etkileyen çok sayıda faktör söz konusu olduğu unutulmamalıdır. Biyokimyasal olarak ötiroid ancak tekrarlayan hipotiroidi semptomları olan olgularda ve özellikle deiyodinaz 2 polimorfizmi varlığında normal sT4/sT3 oranı sağlanamadığında LT4+LT3 kullanımının özellikle yaşam kalitesi üzerine yararlı olabileceği öne sürülmektedir. Veri kısıtlılığı nedeniyle kombinasyon LT4+LT3 kullanımı üzerine bu aşamada öneride bulunmak mümkün olmayıp, randomize, kontrollü, çift kör, geniş hasta grupları ile objektif hipotiroidi bulgularının değerlendirildiği çalışmalara ihtiyaç vardır.