ÖZET

Epilepsi hastalarında nükleer tıp yöntemlerinden en yaygın kullanılanı ilaca dirençli epilepside cerrahi tedavi öncesi epileptik odak belirlenmesi amacıyla yapılan fonksiyonel görüntüleme çalışmalarıdır. Tc-99m işaretli hidroksimetilenpropilenamin oksim ile iktal veya interiktal dönemde yapılan tek foton emisyonu/bilgisayarlı tomografi ve interiktal dönemde yapılan florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografi bu yöntemler arasında en ulaşılabilir durumda olanlarıdır. Bu bölümde epilepsi hastalarında yaygın olarak terch edilen nükleer tıp yöntemlerinden, bunların kullanım alanlarından, avantajlarından ve sağladığı bilgilerden bahsedilerek bulgular güncel yayınların ışığında tartışılacaktır.

Giriş

Epilepsi nöbetlerle karakterize bir hastalık olup hastaların önemli bir kısmı tedaviye dirençlidir veya bir noktada direnç kazanır. Bu nedenle epilepsi cerrahisi özellikle status epileptikus hastaları gibi bazı hastalar için gerekli bir tedavi yöntemidir (1). Hastalığa bağlı morbidite ve hatta mortalite, ilaçlara bağlı yan etkiler nedeniyle cerrahi tedavinin öneminin ve yaygınlığının artması kaçınılmazdır (2,3). Fonksiyonel görüntüleme yöntemlerindeki gelişmelere rağmen epileptik odağın tespiti hali hazırda zordur.

Nükleer tıp görüntüleme yöntemlerinden bu alanda kullanılanlar Tc-99m hidroksimetilenpropilenaminoksim (HMPAO) veya etilensisteindimer (ECD) ile beyin tek foton emisyon tomografi (SPECT) veya florodeoksiglukoz (FDG) ile beyin pozitron emisyon tomografidir (PET). Bunun dışında diğer ajanlarla PET çalışmaları da yapmak mümkün olup ülkemizde geri ödeme kapsamında kullanılan yöntem FDG PET’dir. Görüntüleme çalışmaları enjeksiyon yapıldığı zaman aralığına göre iktal (nöbet anında), interiktal (nöbetsiz dönemde) veya postiktal (nöbetten hemen sonra) olarak tanımlanır. Tercihen iktal SPECT ve interiktal PET diğer yöntemlere göre daha bilgi vericidir. Ancak hastanın iktal dönemde yakalanarak enjeksiyon yapılması konusundaki teknik ve donanımsal eksiklikler nedeni ile iktal SPECT çalışmaları önemli zorluklar taşımaktadır. Bu derleme kapsamında şu konularda bilgiler vermeye çalışacağız: Epilepsi cerrahisinin tanımı ve endikasyonları, epilepsi cerrahisi öncesi odak belirleme çalışmaları (özellikle nükleer tıp yöntemleri) nükleer tıp görüntüleme yöntemlerinin endikasyonları, uygulama yöntemleri ve güncel literatür bilgileri.

Epilepsi Cerrahisi

Epilepsi cerrahisi tanım olarak epilepsinin kontrolü, ilaca ihtiyacın azaltılması ve en azından epilepsi nöbetlerinin sayı ve yaygınlığının azaltılarak hastanın yaşam kalitesinin arttırılması ve ilaca bağlı yan etkilerin azaltılması amacıyla epileptik odağın cerrahi olarak çıkartılmasıdır.

Endikasyonları

Epilepsi cerrahisinin endike olması için iki tane gereklilik vardır. Bunlardan birincisi kontrolsüz epilepsi olması ve ikincisi epileptik hastalığın çıkartılabilir özellikte olmasıdır. Kontrolsüz epilepsi; uygun iki antiepileptik ilaç ile iki yılda en az 20 nöbet olmasıdır (4,5).

Rezektabilite cerrahi ile çıkartılabilir epileptik odak tanımlamasını kapsar. Cerrahi sonrası iyi yanıt gösteren epilepsi tipleri arasında mezial temporal lob epilepsisi, düşük gradeli tümörler, vasküler patolojiler, enfeksiyöz ve enflamatuvar patolojiler veya travma sonrası patolojiler ile özellikle manyetik rezonans (MR) bulgusu olmayan kortikal gelişimsel malformasyonlar (3) sayılabilir.

Mezial temporal lob epilepsisi en sık rastlanan tip olup hipokampal atrofi ve skleroz ile karakterizedir (3).

Cerrahi Öncesi Testler

Uzun dönem video elektroensefelografi (EEG), yüksek rezolüsyonlu MR, nörofizyolojik testler mutlaka yapılması gereken testlerdir. Opsiyonel metotlar arasında PET ve SPECT, fonksiyonel MR, MR spektroskopi, magnetoensefelografi ve Wada testi (3) sayılabilir. MR nöbet başlangıç alanının tanımlanmasını sağlar (6).

Nükleer Tıp Testleri

SPECT ve PET cerrahi öncesi epileptik odağın tanımlanması için kullanılan nükleer tıp görüntüleme metotlarıdır. SPECT için kullanılan radyofarmasötikler Tc-99m HMPAO ve Tc-99m ECD’dir. PET görüntüleme için en yaygın olarak kullanılan radyoaktif madde F-18 FDG olup F-18 flumazenil (FMZ) de nöbet alanını gösterir hatta FDG’ye göre daha sınırlı bir alanda lokalize olmaktadır (7). Bu bölümde özel olarak diğer bir radyofarmasötik ismi belirtilmediği sürece PET’den kasıt F-18 FDG PET olarak anlaşılmalıdır.

Epilepsi Odağına Göre Alt Tipler

Epilepsi temporal ve ekstratemporal lob epilepsisi (TLE/ETLE) olmak üzere ikiye ayrılır. Özellikle hipokampal atrofisi olan hastalarda olmak üzere (%100) PET temporal lob epilepsisinde sensitivitesi çok yüksek (%60-90) bir test iken ekstratemporal lob epilepside bu oran ancak %50’dir (8,9). MR negatif temporal lob epilepsi, ki bu grubun yaklaşık %16’sını kapsar, cerrahi başarısı daha düşük bir grup olmakla birlikte uzun dönem sonuçlar PET’nin bu grupta çok değerli bir metot olduğunu göstermektedir (10). (10). MR negatif grupta yapılan çalışmalar bu hastalarda PET’in önemini açık olarak ortaya koymaktadır (11). Hatta farklı bir radyofarmasötik madde olan F-18 FCWAY isimli ajan ile yapılan PET çalışmaları bu ajanın MR negatif grupta FDG’den daha faydalı olabileceğini göstermektedir (12). Temporal lob epilepsisi olan hastalarda en sık saptanan yapısal anomali hipokampal skleroz olup bu bulgu aynı zamanda iyi cerrahi sonucun da en güvenilir göstergesidir (7,13). Van Paesschen ve ark. bu bulgunun iktal hiperperfüzyon ve interiktal hipoperfüzyon alanı ile aynı alana denk geldiğini göstermişlerdir (14). Ancak iktal SPECT çalışması yapılan hastaların %1’inde frontal lob gibi alanlarda uzama yolları diye tanımlayabileceğimiz nöbet odağı dışında tutuluma neden olabilecek alanlar da tanımlanır (15,16). Bu tip bulgular SPECT çalışmalarında doğru alanın tanımlanmasını güçleştirmektedir. Bu nedenle analitik semikantitatif bazı metotlar kullanılır. Bunlardan bir tanesi substraction ictal SPECT coregistered to MR (SISCOM) olup bu metotla lokalizasyon başarısının arttırılabileceği saptanmıştır (%39’dan %88’e) (17). MR negatif hastalarda yapılan bir çalışmada SPECT ve invaziv EEG kombinasyonunun cerrahi sonrası hastaların %83’ünde iyi sonuçlara neden olduğu gösterilmiştir (18). Başka bir çalışma ise çok modaliteli nöro-görüntüleme yöntemlerinin invaziv EEG’ye olan ihtiyacı ortadan kaldırarak rezeksiyon alanını da daraltabileceğini göstermiştir (19). Fokal kortikal displazi olgularında PET epileptik alanı fokal bir hipometabolizma alanı olarak MR bulgusu olan ve olmayan hastalarda tanımlamaktadır (20).

Başarısız cerrahi sonrası yeniden opere edilecek hastalarda özellikle de diğer görüntüleme yöntemlerinin arada kaldığı olgularda nöro-görüntüleme çalışmaları mutlak gereklidir (21,22). Ancak eğer MR bulguları ile iktal kafatası EEG bulguları uyumlu ise PET yeni bir veri sağlamazken MR’ı normal ve EEG bulguları karmaşık ise PET bulguları iyi cerrahi sonuç için yüksek prediktif değere sahiptir (23,24). PET görüntülemenin başarısı tek taraflı hastalığa göre bilateral temporal lob epilepsisinde daha düşüktür ve bu hastalarda ek olarak derin EEG yapılması tavsiye edilmektedir (25). Ekstratemporal hastalıkta da doğrulama veya dışlama konusunda PET yardımcı olabilir (Şekil 1).

Daha önceki çalışmalarda PET’in hasta yönetimine katkısı %53 olarak bildirilirken bu oran başka serilerde %73’e kadar yükselmektedir (26,27). İnteriktal PET ile interiktal subdural EEG çalışmalarının kombine edilmesinin hasta sonuçlarını iyileştirdiği de raporlanmıştır (28). Yapılan çalışmalarda PET görüntülemede izlenen hipometabolizma alanının hasta sonuçları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (29,30) (Şekil 2).

İktal SPECT çalışmalarında doğru zamanı yakalamak çok zor olabilir ve iktal süreç kaçırıldığı zaman çok farklı perfüzyon paternleri ile karşılaşılabilir. Daha önce yapılan çalışmalarda iktal SPECT’in sensitivitesinin enjeksiyon zamanına bağlı olduğu ve enjeksiyonun iktal evreden 20 dakika sonra yapıldığı olgularda sensitivitenin anlamlı ölçüde düştüğünü gösterilmiştir (31,32). Değerlendirme kriteri şudur: Karşı hemisferdeki aynı alana göre en az %15 daha farklı tutulum olmasıdır ve bu asimetrinin bu fark değerlerine göre belirgin olması ile cerrahi başarısı arasında pozitif korelasyon mevcuttur (33). Sonuçta iktal SPECT için sensitivite %97-100; postiktal SPECT için %75-77 ve interiktal SPECT için %43-44 olarak bildirilmiştir (34). SPECT çalışmalarında kullanılabilecek iki ajan vardır; HMPAO ve ECD. ECD’nin yüksek kan akımında daha doğrusal ekstraksiyon ve daha uzun süre stabilizasyon zamanı (akuzisyon gerçekleştirmek için daha uzun süre sağlar) gibi üstün özellikleri olsa da HMPAO’nun sensitivitesi daha yüksektir (34). F-18 FDG PET özellikle ekstratemporal lob epilepsisinde iktal SPECT’e yakın sensitiviteye sahiptir (35,36). Ayrıca C-11 FMZ ile yapılan çalışmalar epileptik odak belirlemeye katkısı olabileceğini gösterse de MR’yi normal olan olgularda FMZ PET’in FDG’ye göre yanlış pozitifliklerinin daha fazla olduğu da bildirilmektedir (37,38). Multiple tüberöz skleroz olgularında sorumlu tüberin tanımlanmasında C-11 alfametil L triptofan ile interiktal PET de umut vaat edici bir yöntem olarak bildirilmiştir (39). Parietal veya oksipital başlangıçlı olgularda iktal SPECT PET’e üstün olabilir (40). Ancak PET MR’ı normal olan hastalarda iktal SPECT’e üstündür (41). Ayrıca “statistical parametric mapping” gibi ek bazı kantifikasyon programlarından da faydalanmak mümkün olup bu programların sonuçları ile ilgili olumlu ve olumsuz çeşitli yayınlar mevcuttur (42,43,44,45). SPECT’in daha deneyimli değerlendiriciler tarafından değerlendirmesinin de %15-20 daha fazla başarı sağladığı da gösterilmiştir (46). Hatta van’t Klooster ve ark. PET bulgularının yeniden değerlendirilmesinin tanısal gücü arttırdığını göstermiştir (42). TLE hastalarında MR bulguları mezial temporal skleroz olup bu genellikle atrofi, hipokampus gliozu ve hipokampusun boyutlarında azalma ve T2 ağırlıklı ve sıvı zayıflatılmış inversiyon kurtarma sekanslarında hipokampal hiperintensite ile birliktedir (47). Temporal lobun anteromedial katmanlarının ve amigdala ve hipokampusun çıkartılması hastaların %80’inde nöbetlerin gerilemesi ile sonuçlanır (48). MR infantil dönemde farmakorezistan epilepsinin en sık nedeni olan fokal kortikal displazi gibi durumlarda yetersiz kalmaktadır (49,50). Feng ve ark. MR negatif TLE olgularında hipokampal sklerozu olan hastalar ile benzer cerrahi başarının PET ile sağlanabileceğini bildirmişlerdir (51). Chandra ve ark. iktal SPECT ve PET ile yaptıkları karşılaştırmalı çalışmada; SPECT için sensitivitenin ETLE hastalarında PET’e göre yüksek (33’e karşı %60) ve TLE grubunda düşük (66’ya karşılık %84) olduğunu bulmuşlardır (52). Ayrıca aynı araştırmacılar PET/SPECT ve MR/EEG bulgularının uyumlu olması durumunda cerrahi başarısının daha iyi olduğu sonucuna ulaşmıştır (52). Perissinotti ve ark. ise postoperatif sonuçlarla karşılaştırmalı değerlendirmelerinde SISCOM’un hastaların %67’sinde (36/54); PET (%57) ve MR’a (%39) göre daha başarılı olduğunu göstermiştir (48). Literatürde ETLE için PET’in sensitivitesi %45-92 aralığında bildirilmiştir (52). Bu düşüklüğün en önemli nedeni lezyon boyutlarının küçük olmasıdır (53,54). PET hastaların yaklaşık %50-70’inde tedavi planını değiştirmektedir (55). MR’de odak tespit edilen hastalarda epilepsi cerrahisi sonrası nöbetsizlik oranı 3 kat fazla olmasına rağmen cerrahi tedavi ile bu hastaların 1/3-1/4’ü yine başarısız olacak ve hastaların yaklaşık %40’ında antiepileptik ilaç kullanımı cerrahi sonrası dönemde devam edecektir (56,57,58). Chandra ve ark. yeni çalışmalarında iktal çıkartma SPECT ile interiktal PET kombinasyonunu içeren bir araştırma yaptılar ve bu iki modalitenin uyumlu olmasının özellikle temporal epilepsiden çok ekstratemporal epilepsilerde uzun dönem cerrahi sonrası daha iyi prognozu gösterdiğini bildirdiler (51). MR negatif olgularda PET ile anormal glukoz metabolizma alanı tanımlanarak minimal rezeksiyon yapılan olgularda da yeni bir çalışmada başarılı sonuçlar bildirilmiştir (59). İnteriktal PET; MR pozitif olguların %95’inde, MR’si sınırda olanların %69’unda ve negatif olanların %84’ünde nöbet odağını lateralize edebilmiştir (60). MR’ı normal veya uyumsuz olan olguların %53’ünde PET karar vermeyi sağlamıştır (61).

Multilobar rezeksiyon yapılan hastaların 10 yıllık takiplerinde hastaların ancak %41’inin nöbetsiz olduğu daha önce yayınlanmıştır (60). Cho ve ark. bu hasta grubunda yaptıkları 19 yıllık takipli çalışmada PET’in önemli prognostic faktör olarak tanımlarken SISCOM’un tek başına hem ilk yıl hem de son yılda prediktif olmadığını göstermiştir (62).

Lateral ve mezial temporal lob epilepsisi olan hastaların FDG PET bulgularının karşılaştırıldığı bir çalışmada lateral grupta hipometabolizmanın daha çok ekstratemporal bölgelerde olma ve mezial temporal lob epilepsisinde temporal loba sınırlı olduğu görülmüş ve bu bulgunun bu iki grubu ayırt edici bir özellik olabileceğini göstermiştir (63).

Pozitron Emisyon Tomografisi/Manyetik Rezonans

Yeni olarak PET/MR cihazlarının kullanıma girmesi ile bu cihazların epileptik odağı belirleme açısından etkinliği ile ilgili sonuçlar ortaya çıkmaya başlamıştır. PET/MR ve PET/MR/SISCOM coregistrasyonlarının epilepsi odağı tespit etmek için karşılaştırıldığı bir çalışmada genelde tetkikler birbiriyle ve invaziv EEG sonuçlarıyla uyumlu bulunurken eğer SISCOM’daki hiperperfüzyon alanı PET/MR’daki hipometabolizma alanından daha büyükse veya tetkikler uyumsuzsa hastanın nöbetsiz kalma olasılığının daha düşük olduğunu gösterdiği tespit edilmiştir (64). Rubi ve ark. yaptıkları PET/MR çalışmasında PET bulgularına göre yeniden çekilen MR görüntülemede olguların %43’ünde küçük odakların saptanabildiği gösterilmiştir (53). Salamon ve ark. PET/MR çalışmasının kortikal displazi hastalarında EEG’si uyumsuz %33 olguda ek bulgu verebileceğini göstermiştir (65). PET/MR ile yapılan 29 olguluk bir seride ise tanısal etkinliği arttırabileceği yönünde sonuçlar elde edilmekle birlikte daha geniş serilerde çalışmalar yapmak önerilmektedir (66).

Sonuç

Nükleer tıp nöro-görüntüleme yöntemleri epileptik odak tespit edilmesinde son derece başarılı sonuçlar sağlamakta olup özellikle MR bulgusu olmayan olgularda çok faydalı ve gereklidir. Bu konuda deneyimli merkezlerde iktal SPECT ve interiktal SPECT kombinasyonu başarılı sonuçlar verirken interiktal PET sonuçları da bu kombinasyona yakın sonuçlar sağlayabilmektedir. PET/MR ise uygulanabilen merkezlerde bu alanda kullanılabilecek en uygun ve başarılı metot olarak umut vaat edicidir.

Teşekkür

Olgu örnekleri için Gazi Üniversitesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Doç. Dr. Özgür Akdemir’e teşekkür ederim.