ÖZET

Nükleer tıp görüntüleme yöntemleri, hareket bozukluklarının araştırılmasında ve tanısında yüksek duyarlıklı hastalık belirteçleri ve klinik tanıya yardımcı araçlar olarak sıklıkla kullanılır. Hareket bozukluklarında özellikle dopaminerjik sistemin in vivo görüntülemesi ve beyinde hastalıklara bağlı işlevsel değişikliklerin nükleer tıp yöntemleri ile değerlendirilmesi hastalıkların erken tanısı ve ayırıcı tanılarının yapılması bakımından öncelikli incelemelerdir. Presinaptik dopaminerjik görüntüleme ile striatal dopamin rezervi değerlendirilebilir ve parkinsonizmin nörodejeneratif ve nörodejeneratif olmayan nedenlerinin ayrımı yapılabilir. Fonksiyonel beyin görüntülemesi ise parkinsonizm nedeni olan nörodejeneratif hastalıklarda özgül tutulum biçimlerinin gösterilmesi ile ayırıcı tanıya katkı yapar. Bu derlemede hareket bozukluklarında rutin olarak uygulanan nükleer tıp yöntemlerinden bahsedilmektedir.

Giriş

Nükleer tıp görüntülemenin ilgi alanında beyindeki nörodejeneratif patolojik süreçlere bağlı olarak gelişen hipokinetik hareket bozukluğu hastalıkları yer alır. Parkinson hastalığının (PH) hipokinetik hareket bozukluğunun en sık görülen nedeni olması ve bu grupta bulunan diğer hastalıkların PH ile benzer klinik bulgular göstermesi nedeniyle bu hastalıklarda ortaya çıkan klinik tablo parkinsonizm olarak adlandırılır. Parkinsonizmde temel klinik bulgular tremor, rijidite, bradikinezi ve postürel dengesizliktir. Bu bulgular PH dışında Parkinson artı (Parkinson plus) sendromları olarak adlandırılan multi-sistem atrofi (MSA), progresif supra-nükleer palsi (PSP), kortikobazal dejenerasyon (KBD) ve Lewy-cisimcikli demansta da (LCD) görülür (1). Özellikle hastalığın erken döneminde nörodejeneratif özellikteki bu Parkinson artı sendromları klinik olarak PH ile karışabilir (2). Bunların dışında dopaminerjik nöron kaybına neden olmayan esansiyel tremor (ET) ve diğer sekonder parkinsonizm nedenlerinin (ilaç kullanımına, serebrovasküler olaya, travmaya veya enfeksiyona bağlı) de PH ile klinik ayırıcı tanısının yapılması gerekir (1). Tüm bu hastalıkların prognozları ve tedavileri farklı olduğundan ayırıcı tanının doğru yapılması önemlidir (3).

Parkinsonizmde nükleer tıp yöntemleri ayırıcı tanıda klinik değerlendirmeye yardımcı tanısal araçlar olarak kullanılır. Hem tek foton emisyon tomografisi (SPECT) hem de pozitron emisyon tomografisi (PET) ile beyinde hareket bozukluğu ile ilişkili işlevsel veya moleküler değişiklikler araştırılabilir. İşlevsel çalışmalarda günümüzde yaygın olarak flor-18 florodeoksiglukoz (FDG), moleküler çalışmalarda ise beyinde dopaminerjik sisteme bağlanan özgül radyofarmasötikler tanı amacıyla kullanılmaktadır (4,5,6). Bunlara ek olarak çeşitli klinik araştırmalarda beta-amiloid ve tau gibi patolojik protein birikimlerini ve sempatetik sistemi tutulumunu gösteren nükleer tıp yöntemlerinden yararlanılmıştır (7,8,9,10,11). Özellikle beta-amiloid Alzheimer hastalığı (AH) erken tanısı için popüler bir belirteç olmakla birlikte, beta-amiloid tutulumu gösteren LCD tanısı dışında parkinsonizmde patolojik proteinlerin görüntülenmesine yönelik çalışmalar henüz rutin klinik uygulamada yer almamaktadır (12,13). Özellikle dopaminerjik sistemin görüntülenmesi, PH’sinde belirtilerin henüz ortaya çıkmadığı veya belirgin olmadığı erken klinik evrelerde hastalığın patofizyolojisinde yer alan striatal dopaminerjik yolaktaki nörodejeneratif sürecin belirlenmesi bakımından önemlidir (4). Bu görüntülemeler ayrıca tedavi etkinliğinin değerlendirilmesine olanak sağlar (14,15,16). Sonuç olarak hareket bozukluklarında bugüne kadar yapılan SPECT ve PET çalışmalarının hareket bozukluklarında patofizyolojik süreçlerinin anlaşılmasına ve tedavi uygulamalarının değerlendirilmesine önemli katkıları olmuştur (8).

Hareket Bozukluklarında Nükleer Tıp Yöntemleri

Hareket bozukluklarında nükleer tıp yöntemleri en çok PH’nin erken tanısı ve ayırıcı tanısı için kullanılır. Dopaminerjik sistemin presinaptik hedeflerine yönelik çeşitli radyofarmasötikler ile striatal dopaminerjik nöron bütünlüğü değerlendirilebilir (Tablo 1). Presinaptik dopaminerjik görüntüleme ile nörodejeneratif parkinsonizm nedenleri (PH, MSA, PSP, KBD ve LCD) ile nörodejeneratif olmayan parkinsonizm nedenlerinin (esansiyel tremor, sekonder parkinsonizm) ayırıcı tanısı yapılabilir (4). Bu amaçla kullanılan iyot-123 (I-123) işaretli radyofarmasötikler için normal veritabanının geliştirilmiş olması rutin klinik uygulamada presinaptik dopaminerjik görüntülemenin nesnel bir tanı aracı olarak kabul edilmesini sağlamıştır (4,17,18). PH ile atipik parkinsonizm sendromları olarak da adlandırılan Parkinson artı sendromlarının ayırıcı tanısı için ek olarak postsinaptik dopaminerjik reseptör görüntülemesinden yararlanılır (5). Ancak bu incelemeler radyofarmasötik teminindeki güçlükler, yüksek maliyet problemi ve yeterli klinik deneyimin bulunmaması nedeniyle yaygın olarak kullanılmamaktadır. Bu nedenle hareket bozukluklarında ayırıcı tanı amacıyla günümüzde en yaygın olarak kullanılan nükleer tıp yöntemi beyin FDG PET görüntülemedir. Çeşitli çalışmalarda parkinsonizme neden olan nörodejeneratif hastalıklar için özgül beyin metabolizması bulguları tanımlanmış olup (Tablo 2), beyin FDG PET bulgularının parkinsonizm ayırıcı tanısında başarılı sonuçlar verdiği gösterilmiştir (3,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40).

Dopaminerjik Sistemin Görüntülenmesi

PH’de beyinde substansiya nigrada yer alan dopaminerjik nöronların ilerleyici kaybı söz konusudur (1,41). Hücre gövdeleri substansiya nigrada yer alan dopaminerjik nöronların aksonları beyinde bazal gangliada sonlanır. Dolayısıyla presinaptik dopaminerjik terminali görüntülemek için kullanılan radyofarmasötiklerin bazal gangliada tutulumunda azalma olur (1,4,41). Buna karşılık PH’sinde postsinaptik dopaminerjik reseptörlerde benzer bir azalma söz konusu değildir. Tersine PH’sinde postsinaptik D2-dopamin reseptörlerinde sinaptik dopamin düzeyinin azalmasına bağlı bir artış olur (1,41).

Nükleer tıp yöntemlerinin parkinsonizm hastalarında endikasyonu, striatal dopamin eksikliğinin belirlenmesi ile erken dönemde dopamin replasman tedavisinin verilmesini veya dopaminerjik sistem bütünlüğünün gösterilmesi ile gereksiz dopamin replasman tedavisinden kaçınılmasını sağlamaktır (4). Avrupa Nükleer Tıp Derneği tarafından yayınlanan yönergelerde presinaptik dopamin taşıyıcısına (DAT) yönelik SPECT görüntülemenin striatal dopaminerjik işlev bozukluğunun belirlenmesi ve LCD ayırıcı tanısı için kullanılması, striatal postsinaptik D2 reseptör görüntülemesinin de PH ile MSA ve PSP ayrımının yapılması için kullanılması önerilmektedir (4,5). Nöroloji dernekleri ise yönergelerinde nörodejeneratif parkinsonizm ile esansiyel tremor ayırıcı tanısında DAT SPECT görüntülemenin kullanılmasını, ayrıca PH ile atipik parkinsonizm sendromlarının ayırıcı tanısı amacıyla I-123 metaiyodobenzilguanidin SPECT görüntülemenin kullanılmasını önermektedir (42). Bazal gangliada presinaptik dopaminerjik tutulumda azalma olması LCD için bir tanı kriteri olarak yer almaktadır (43).

Presinaptik Dopaminerjik Görüntüleme

Presinaptik görüntüleme için kullanılan SPECT ve PET radyofarmasötikleri hedef olarak aromatik amino asit dekarboksilaz enzimine, veziküler monoamin taşıyıcısına veya DAT’a bağlanır (1,4). Bu üç grup radyofarmasötiğin farmakokinetik özellikleri farklı olmakla birlikte tümü için görüntüleme bulguları benzerdir. Tanısal görüntülemede hangisinin tercih edileceği temin edilebilirlik ve sayısal değerlendirmenin yapılabilirliği ile ilişkilidir. Sayısal değerlendirme için otomatikleştirilmiş bir analiz yazılımına ve bu yazılım ile kullanılan, yaş bakımından hasta ile uyumlu sağlıklı gönüllülerden aynı yöntemle elde edilmiş bir normal veritabanına ihtiyaç vardır. Bu bakımdan I-123 ioflupane (DaTScanTM) ile yakın zamanda Avrupa’da, merkezimizin de dahil olduğu, çok merkezli bir çalışma yürütülerek sağlıklı bireylere ait bir normal veritabanı oluşturulmuştur (17,44). Bu radyofarmasötik ülkemizde de lisanslanmış olup, rutin klinik uygulamada Sağlık Bakanlığı izni alınarak kullanılabilmektedir. Merkezimizde 2014 yılından beri DaTScan ile beyin SPECT görüntülemesi yapılmaktadır (Şekil 1). Bu işlem 5 mCi I-123 ioflupane intravenöz enjeksiyonundan 3-6 saat sonra beyin SPECT görüntülemesi biçiminde yapılır. İşlem öncesinde hastanın kullandığı ve görüntülemeyi etkileyebilecek ilaçlarına ara vermesi ve tiroit blokajı için Lugol solüsyonu kullanması gerekir. Kaydedilen görüntüler rekonstrüksiyon sonrasında görsel ve sayısal olarak değerlendirilir. Beyinde striatal DAT ekspresyonunda yaşa bağlı değişiklikler olması nedeniyle bir normal veritabanı kullanılarak yapılan sayısal analiz görsel bulguların desteklenmesi bakımından önemlidir.

Presinaptik dopaminerjik görüntüleme ile striatal dopaminerjik işlev bozukluğunun klinik bulgulardan önce nörodejeneratif hastalığın erken döneminde belirlenmesi olanaklıdır. Genetik risk faktörü taşıyan asemptomatik kişilerde -PH tanılı hastaların ikiz kardeşlerinde ve mutasyon taşıyıcılarında- yürütülen çalışmalar presinaptik dopaminerjik görüntülemede saptanan anormal bulgularının henüz hastalık belirtilerinin ortaya çıkmadığı erken dönemlerde de var olduğunu işaret etmektedir (41). Klinik belirti ve bulgular ise ancak striatal dopamin düzeyleri yaklaşık %50 oranında azaldığında ortaya çıkar (41). PH’sinde presinaptik dopaminerjik kayıp genellikle posterior putamende ve asimetrik olarak başlar, hastalığın ilerlemesi ile bu azalma anterior putamene ve kaudat çekirdeğe uzanır ve bilateral görünüm kazanır (41). Presinaptik dopaminerjik görüntüleme bulgularının derecesi PH’nin klinik evresi ilişki gösterir (45).

Presinaptik görüntüleme sayesinde nörodejeneratif parkinsonizm sendromları ile ET ve sekonder parkinsonizm nedenleri arasında ayırıcı tanıları yapılabilir (4). PH tanısında presinaptik dopaminerjik görüntülemenin tanısal doğruluğu yüksektir. Parkinsonizm tanılı 248 hasta içeren bir prospektif çalışmada klinik izlem sonuçlarına göre SPECT ile DAT görüntüleme bulgularının %80 duyarlılık ve %95 özgüllük ile PH ile ET ayrımını yaptığı; PH ile vasküler ve ilaca bağlı parkinsonizm ayırıcı tanısında ise %80 duyarlılık ve %100 özgüllük gösterdiği bildirilmiştir (46). Presinaptik dopaminerjik görüntülemenin kullanıldığı bir diğer alan da LCD ve AH ayırıcı tanısıdır. Post-mortem doğrulamanın da yapıldığı bir çalışmada SPECT ile DAT görüntülemesinin LCD tanısında %88 duyarlılığa ve %100 özgüllüğe sahip olduğu bildirilmiştir (47).

Postsinaptik Dopaminerjik Görüntüleme

Postsinaptik dopaminerjik görüntülemede radyofarmasötikler bazal gangliada dopaminerjik sinapsta postsinaptik hücrede yer alan D2 reseptörlerine bağlanır. Bu incelemenin en sık kullanıldığı endikasyon PH ile MSA ve PSP ayrımının yapılmasıdır (5). Daha az sıklıkla D2 reseptörlerinin görüntülenmesinden nöroleptiklerin D2 reseptör blokaj derecesinin belirlenmesinde, Huntington hastalığında, Wilson hastalığında ve hipofiz adenomunda tıbbi tedavi yaklaşımının belirlenmesinde yararlanılır (5).

Atipik parkinsonizm sendromlarında PH’de olduğu gibi presinaptik dopaminerjik tutulum olması nedeniyle sadece presinaptik görüntüleme kullanılarak ayırıcı tanı yapılamamaktadır. PH’de postsinaptik dopaminerjik görüntülemede bazal gangliada normal veya artmış radyofarmasötik tutulumu izlenirken, MSA ve PSP gibi diğer parkinsonizm sendromlarında bu tutulum azalmıştır. Dolayısıyla postsinaptik dopaminerjik görüntülemede sayesinde PH ile diğer parkinsonizm sendromlarının ayrımı yüksek tanısal doğruluk ile yapılabilir (48). Dopaminerjik sistem üzerinde etkili ilaçların doz ile ilişkili olarak reseptörlere bağlanmasının ve amfetaminin endojen sinaptik dopamin düzeylerine etkisinin postsinaptik görüntüleme ile değerlendirilebilmesi, nörolojik hastalıkların yanında birçok psikiyatrik hastalık için bu yöntemin önemli bir tanı aracı olarak kullanılmasını sağlamıştır (5).

Beyin Fluorodeoksiglukoz Pozitron Emisyon Tomografisi Bulguları

Beyin FDG PET görüntüleme PH ile Parkinson artı sendromlarının ayırıcı tanısı için kullanılır (6). Bu hastalıklar için farklı metabolik anormallikler (Tablo 2, Şekil 2) tanımlanmış olup kortikal tutulum farklılıkları yanında özellikle subkortikal çekirdeklerde ve serebellumda izlenen bulgular ayırıcı tanıya katkı yapmakta, kortikal tutulum yaygınlığı ve bazal ganglia tutulumu hastalığın klinik derecesi ile ilişki göstermektedir (39). Örnek olarak; PH’de beyin FDG PET görüntülemede premotor, suplementer motor ve parietal kortikal bölgelerde metabolizma normale oranla azalmış; pallidotalamik ve pontoserebellar bölgelerde ise artmış olarak izlenir (3,19,33). Buna karşılık, MSA’da bazal gangliada ve serebellumda hipometabolizma izlenir ve bu tutulum farklılığı sayesinde MSA ile PH’nin ayırıcı tanısı yapılabilir (1,21,35,39,41). Beyin FDG PET görüntüleme bulgularına dayanan tanısal sınıflandırma kesin klinik tanı ile %90 oranında örtüşmekte ve nörodejeneratif parkinsonizm nedenleri (PH, MSA, PSP ve LCD) %90 oranında ayırt edilebilmektedir (21,22,35,40). Parkinsonizm sendromlarında beyin FDG PET görüntüleme saptanan anormal bulguların yaygınlığı ve derecesi klinik bulgular ile genellikle korelasyon gösterir (1,3,19,23,24,30,34,35,39,49,50,51,52). PH için klinik belirtiler ile ilişkili özgül metabolik tutulum biçimleri bulunur: Örneğin; tremor ile ilişkili serebello-talamo-kortikal yolakların etkilendiği (23,31,53); motor belirtiler ile ilişkili olarak putamen ve premotor korteksi içine alan (19,50,52,53); bilişsel bozukluklar ile ilişkili olarak da frontal ve parietal asosiyasyon alanlarında hipometabolizma ve serebellumda hipermetabolizma ile karakterize özgül metabolik ağ yapıları tanımlanmıştır (53,54).

Parkinsonizme neden olan Parkinson artı sendromlarının başında MSA gelir. MSA kliniğinde parkinsonizm bulgularına ek olarak serebellar ataksi, üriner disfonksiyon ve ortostatik hipotansiyon gibi belirgin otonomik disfonksiyon bulguları vardır (55). MSA hastalarında putamende ve serebellumda metabolizma düşük düzeydedir (3,20,21,25,28,37,39). Ayrıca MSA’da en sık olarak parietal ve temporal bölgelerde olmak üzere yaygın kortikal hipometabolizma bulguları izlenir (20,26,28,39). Serebellumda hipometabolizma olması parkinsonizm ayırıcı tanısında yer alan diğer nörodejeneratif hastalıklarda gözlenmemesi nedeniyle MSA’nın ayırıcı tanısına yardımcı özgül bir bulgudur (39). Benzer biçimde MSA’da bazal gangliada tutulumun bilateral olması, asimetrik bazal ganglia tutulumu gözlenen KBD ile ayırıcı tanı bakımından yardımcı bir özelliktir (39,40).

Diğer bir Parkinson artı sendromu olan PSP beyinde klinik olarak parkinsonizm ve demans bulgularının olduğu nörodejeneratif bir hastalıktır (56). Hastalarda göz hareketlerinde bozukluk, psödobulbar palsi ve aksiyal distoni bulguları vardır (56). Patolojik olarak en çok etkilenen bölgeler beyin sapı ve bazal ganglia olmakla birlikte, PSP hastalarında beyin FDG PET görüntülemede medial prefrontal ve ventrolateral prefrontal kortekste, kaudat çekirdekte, talamik çekirdekte ve beyin sapında hipometabolizma gözlenir (3,26,35,36,37,39,56,57). KBD ise tipik olarak asimetrik başlangıçlı, nadir görülen nörodejeneratif bir hastalık olup, hastalarda klinik olarak akineto-rijid sendrom, distoni, miyoklonus, apraksi, kortikal duyu kaybı ve yabancı el sendromu gibi bulgular vardır (56). KBD hastalarında vücudun en çok etkilenen tarafının karşı tarafındaki serebral hemisferde daha belirgin olmak üzere asimetrik bilateral kaudat ve talamik çekirdek tutulumu; parietal lobda, orta frontal ve singulat girusta kortikal hipometabolizma bulguları izlenir (3,21,37,39,40). Ancak her ikisi de beyinde anormal tau (4R-taupati) birikimleri ile karakterize olan PSP ve KBD, metabolik tutulum biçimi bakımından da benzerlik gösterebilir (58). Bu durumda metabolik tutulum bakımından hemisferik asimetrinin sayısal olarak gösterilmesi PSP ve KBD hastalarının ayırıcı tanısını iyileştirmektedir (40,58).

Parkinsonizm ve demans bulgularının birlikte gözlendiği LCD, AH’den sonra demansın ikinci en sık nörodejeneratif nedenidir (56). LCD ile AH’nın ayırıcı tanısında beyin FDG PET görüntüleme bulgularından yararlanılabilir (56,59,60,61,62). LCD’da AH’nda gözlenen temporoparietal hipometabolizmaya ek olarak oksipital de hipometabolizma bulgusu olması (56,59,62) ve posterior singulat korteks metabolizmasının kuneus ile prekuneus metabolizmasına göre daha çok korunmuş olmasından kaynaklanan “singulat adası bulgusu” LCD’nin AH’sinden ayırt edilmesini sağlayan özelliklerdir (62). Beyin FDG PET görüntüleme ile AH ve LCD ayırıcı tanısının %90’nın üzerinde tanısal doğruluk ile yapılabileceği bildirilmiştir (59,62).

Sonuç

Hareket bozukluğu kliniğinde nükleer tıp yöntemleri hipokinetik özellikteki PH’nin erken tanısında ve parkinsonizm hastalarının ayırıcı tanısında klinik tanıya yardımcı olur. Bu amaçla yaygın olarak kullanılan yöntemler dopaminerjik sistemin ve beyin metabolizmasının görüntülenmesini sağlayan nükleer tıp çalışmalarıdır. Bunlara ek olarak yakın gelecekte beta-amiloid, tau ve α-synuclein gibi patolojik protein birikimlerinin gösterilmesinin klinik uygulamaya girmesi beklenebilir. Parkinsonizme neden olan hastalıkların prognoz ve tedavi bakımından farklılıklar göstermesi nedeniyle yüksek duyarlılığa sahip nükleer tıp yöntemlerinin özellikle hastalığın erken dönemlerinde ve atipik bulgular nedeniyle klinik tanı zorluğu olan hastalarda kullanılması önerilir. Tanısal nükleer tıp görüntülemelerinden en iyi tanısal sonucun alınabilmesi için bulguları okuyan hekimin deneyimine ek olarak, beyindeki işlevsel ve moleküler anormallikleri nesnel bir biçimde ortaya koyan sayısal analiz yöntemlerinden yararlanmak gerekir.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.