ÖZET
Diferansiye tiroid kanseri (DTK) ömür boyu takip gerektiren çoğunlukla iyi prognozlu bir endokrin tümördür. Primer tedavisi total tiroidektomi (TT) ve radyoaktif iyot (RAİ) tedavisidir. Tiroid dokusunun TT ve RAİ ile tam olarak uzaklaştırılması, serum tiroglobulin (Tg) düzeylerinin saptanamayacak düzeylere düşmesine neden olur. Tiroid uyarıcı hormon (TSH) düzeyleri, gerek RAİ hazırlığında gerekse takipte stimüle Tg düzeyleri ile hastalık durumunu tayin etmede önemli role sahiptir. Son yıllarda iyot-131 (I-131) tüm vücut sintigrafisi ve/veya serum Tg ölçümünde ve rezidü doku ablasyonu öncesi hazırlıkta rekombinant TSH (rTSH) kullanımı klinik pratiğimize dahil olmuştur. Bu derlemede rTSH’nin DTK tedavi ve izlemindeki klinik uygulamaları vurgulanmaya çalışılmıştır.
Giriş
Tiroid follikül epitelinden kaynaklanan ve ağırlıklı papiller ve folliküler karsinomları içeren iyi diferansiye tiroid kanserleri (DTK), tüm tiroid kanserlerinin %90’dan fazlasını oluşturmaktadır (1). Günümüzde tanısal yöntemlerin, özellikle de ultrasonografik değerlendirmenin daha yaygın ve etkin hale gelmesi ve ince iğne aspirasyon biyopsisi ile değerlendirmenin tanı doğruluğunun artması özellikle küçük boyutlu tümörlerin daha sıklıkla saptanmasına neden olmuştur (2). DTK insidansındaki bu artışa rağmen hastalığa bağlı mortalite oranlarının sabit kalması, bireyselleştirilmiş yaklaşımı önemli hale getirmiştir (3).
DTK’nin standart tedavisi total tiroidektomi (TT) ve radyoaktif iyot (RAİ) uygulamasıdır (4). RAİ, bakiye doku ablasyonu, adjuvan tedavi veya bilinen hastalığın tedavisi amacıyla verilmektedir. Kalıntı ablasyonu, postoperatif bakiye benign tiroid dokusunu ortadan kaldırarak başlangıç evrelemeyi ve takibi kolaylaştırır. Tedavi sonrası alınan tüm vücut taramalar ile persistan bakiye doku ve beklenmeyen metastazların saptanmasını da sağlar. Adjuvan tedavi ise artmış nüks riski olan hastalarda kanıtlanmamış rezidü hastalığı ve subklinik tümör odaklarını yok etmek amacıyla verilir (2). Serum tiroglobulin (Tg) sadece tirositler tarafından sentezlenen, normal sağlıklı hücreler ve tümör hücreleri tarafından salgılanan bir proteindir (5,6). Tiroid dokusunun TT ve RAİ ile tam olarak uzaklaştırılması, serum Tg düzeylerinin detekte edilemeyecek seviyeye düşmesine neden olur. Serum Tg düzeyi, Tg antikor (TgAb) yokluğunda, persistan hastalık ve rekürrens için en duyarlı ve spesifik belirteçtir (7). Özellikle stimüle edilmiş serum Tg düzeyi <2 ng/mL ve/veya negatif boyun ultrasonografi (USG) ile birlikte detekte edilemeyen bazal serum Tg düzeyleri varsa, uzun dönem takipte hastalık kürünün ve rekürrens için çok düşük riskin güçlü bir göstergesidir (8,9,10,11). Serum Tg düzeyleri DTK takibi yanında tedavi yanıtının sınıflandırılmasında da anahtar rol oynamaktadır. 2015 yılında Amerikan Tiroid Derneği (American Thyroid Association - ATA) tarafından yayınlanan kılavuzda tedavi yanıtının risk derecelendirilmesinde bazal ve stimüle serum Tg düzeyleri de yer almaktadır (2). Araştırmalar, operasyon sonrası etkin değerlendirmenin de hastalık yönetimi için son derece önemli olduğunu göstermiştir (12). Bu nedenle, son yıllarda yayınlanan kılavuzların çoğu, RAİ ablasyon kararında postoperatif serum Tg değeri ve boyun USG sonucunun her ikisinin dikkate alınmasını önermektedir (2).
Tüm bunlar ışığında, teşhis veya tedavi amaçlı iyot-131 (I-131) uygulamaları ve serum Tg düzeyi ölçümleri DTK yaklaşımında önemli yer tutmaktadır (13,14,15). I-131 uygulamaları ve stimüle serum Tg düzeyleri için tiroid uyarıcı hormon (TSH-tirotropin) stimülasyonu gerekmektedir. TSH stimülasyonu tiroid hücrelerinin I-131 uptake’ini, retansiyonunu ve Tg salınımını indükler (2,16). TSH stimülasyonu için kullanılan iki ana yöntem tiroid hormonu kesilmesi (endojen stimülasyon) ve rekombinant TSH (rTSH) enjeksiyonudur (ekzojen stimülasyon) (2). Endojen stimülasyon için L-tiroksin (LT4) hormonu 3-4 hafta kesilirken, birçok hastada yaşam kalitesini düşüren semptomlar meydana gelmektedir (17,18). Diğer taraftan rTSH ek maliyet doğururken, LT4 çekilmesi ve ona bağlı semptomlar oluşturmaksızın daha düşük radyotoksisite ile ilişkilendirilebilir (19,20,21).
Bu derlemede rTSH’nin DTK tedavi ve izlemindeki klinik uygulamaları, mevcut endikasyonları ve gelecek perspektifi vurgulanarak, anlatılmaya çalışılmıştır.
Rekombinant Tiroid Uyarıcı Hormon (rTSH) ve İlk Klinik Çalışmalar
Rekombinant TSH, doğal TSH ile benzer biyolojik özelliklere sahip, biyoteknolojik olarak elde edilen bir proteindir (22,23). Çalışmalar, serum L-tiroksin (LT4), L-triiyodotiroksin (LT3), Tg salınımı ve tiroid iyot uptake’i için güçlü bir uyarıcı olduğunu göstermiştir (24,25). rTSH iki gün üst üste 0,9 mg dozda intramüsküler olarak enjekte edilir, son enjeksiyondan 24 saat sonra eğer yapılacaksa tanısal I-131 tarama ya da ablasyon/adjuvant tedavi dozu verilir ve yine son enjeksiyondan 72 saat sonra tanısal amaçlı I-131 tüm vücut sintigrafisi (TVS) yapılır ve serum Tg düzeyi ölçülür. Ablasyon ya da adjuvan amaçlı RAİ dozu uygulandıysa tedavi sonrası 5-7. günde tüm vücut tarama (TVT) görüntüleri alınır (26,27).
rTSH için ilk çok merkezli Faz-III çalışma sonuçları 1997 yılında yayınlanmıştır (28). Söz konusu çalışma, rTSH enjeksiyonu ve LT4 tedavisi kesilmesi sonrası yapılan I-131 TVT’leri karşılaştırmayı hedeflemiştir. Çalışmaya 128 tiroid kanseri hastası dahil edilmiş, bunların 18’inde endojen TSH uyarısı altında odak gösterilebilirken, rTSH uyarısı altında lezyon detekte edilememiştir. Sonuç olarak, rTSH stimülasyonu altında yapılan I-131 TVT’nin duyarlılığı ilaç kesilmesine göre daha düşük bulunmuştur. Bunun muhtemel nedeni TSH’nin kısa süreli yükselmesi ve tüm vücut radyasyon retansiyonunun daha düşük olması ile açıklanmıştır. ABD ve Avrupa ülkelerini içeren ikinci çok merkezli Faz-III çalışma sonuçları 1999 yılında yayınlanmıştır (29). Çalışma dizaynı radyoiyot tarama için LT4 kesilmesi ile rTSH’nin iki farklı doz rejimini (ardışık iki doz ve farklı günlerde üç doz) karşılaştıracak şekilde düzenlenmiştir. Çalışmaya tiroid kanseri nüks veya persistansının değerlendirildiği 229 DTK hastası dahil edilmiştir. rTSH’nin iki farklı kolu arasında radyoiyot tarama ve serum Tg stimülasyonu açısından anlamlı fark görülmemesi nedeniyle iki dozluk rTSH uygulamasının tercih edilebileceği bildirilmiştir. Radyoiyotun tüm vücut retansiyonunun rTSH uygulanan hastalarda yarı yarıya azalması nedeniyle, TVT yorumlaması için yeterli sayımın alınmış olduğundan emin olunması gerektiği vurgulanmıştır. Semptomlar açısından kıyaslandığında ise rTSH uygulanan hastaların günlük performans, iş motivasyonu ve genel iyilik hali açısından belirgin düzeyde iyi olduğu belirtilmiştir. Sonuç olarak, persistans veya rekürrens araştırılan DTK hastalarında rTSH uygulamasının, RAİ tutulumu ve serum Tg düzeyleri uyarılması için güvenilir bir araç olduğu belirtilmiştir.
Endikasyonları, Avantajları ve Dezavantajları
rTSH, ilk olarak 1998 yılında ABD’de ve 2001’de Avrupa’da iyi DTK’nin takibinde tanı aracı olarak onaylanmıştır. Beraberinde I-131 TVS yapılması opsiyonel bir seçenek olarak sunulmuştur. Ardından 2005 yılında Avrupa’da ve 2007 yılında ABD’de metastatik hastalığı olmayan iyi DTK hastalarında bakiye doku ablasyonu amaçlı RAİ uygulaması ile birlikte kullanılmak üzere onaylanmıştır.
Tüm bunlar ışığında rTSH için güncel endikasyonlar: DTK hastalarının takibinde tanısal I-131 TVS’den bağımsız stimüle serum Tg ölçümü, postoperatif bakiye tiroid dokusu ablasyonu amaçlı RAİ tedavisine hazırlık olarak sıralanabilir (2). Endojen stimülasyon ile yeterli TSH cevabı elde edilemeyen olgular ile önemli tıbbi veya psikiyatrik komorbiditesi olan hastalarda hipotiroidiye bağlı gelişebilecek komplikasyon riskini azaltmak için de kullanılabilir (27). Bunların dışında, metastatik DTK’de RAİ tedavisi öncesinde, DTK cerrahisi sonrası risk değerlendirimi ve ablasyon kararında, flor-18 florodeoksiglukoz (F-18 FDG) pozitron emisyon tomografi (PET)/bilgisayarlı tomografi (BT) görüntülemede ve toksik multinodüler guatrda I-131 tedavisi öncesi kullanımına ilişkin çalışmalar bulunmakla birlikte bu endikasyonlara ilişkin güncel onay bulunmamaktadır (27,30,31,32,33).
rTSH’nin başlıca avantajları; daha hızlı TSH yükselişi, renal fonksiyonlarda korunma, periferal radyoiyotun hızlı temizlenmesine bağlı ekstratiroidal dokular ve kanda daha düşük radyasyon maruziyeti, kısa süreli tümör stimülasyonu, değişkenlik göstermeyen yaşam kalitesi ve düşük yan etki profili (bulantı %10,5, baş ağrısı %7,3, kusma %2,1, sersemlik hali %1,6 ve parestezi %1,6) olarak sıralanabilir.
Dezavantajları ise kısa süreli TSH uyarısı nedeniyle tümör dokusunda I-131 retansiyon süresinin kısalması, endojen stimülasyon ile kıyaslandığında I-131’in renal atılımının fazla olması ve ek maliyettir.
Kullanım Alanları
Radyoaktif İyot Ablasyonu ve Adjuvan Tedavi Sırasında Kullanımı
Rekombinan TSH, çok merkezli, prospektif, randomize kontrollü bir çalışma sonuçlarına dayanarak (34), düşük riskli hastalarda 3,7 GBq I-131 ile bakiye doku ablasyonu amacıyla, ilk kez Avrupa’da (2005) onaylanmıştır. Çalışma sonuçlarına göre, rTSH stimülasyonu ve endojen stimülasyon grupların her ikisi de primer ablasyon başarısına ulaşmıştır (34). Bunu takip eden dönemde sırasıyla Avustralya (2006), Malezya (2007), Tayland (2007), Singapur (2007) ve yine aynı yıl ABD düşük riskli DTK’de postoperatif remnant ablasyonu amaçlı rTSH kullanımına onay vermiştir. Pilli ve ark. (35) tarafından, 2007 yılında yayınlanan prospektif, randomize kontrollü çalışmada rTSH eşliğinde 30 ve 100 mCi radyoiyot ile yapılan ablasyon sonuçları karşılaştırılmış ve lenf nodu olmasına rağmen rTSH eşliğinde 30 mCi ile yapılan ablasyonun düşük olmayan başarı sonuçları bildirilmiştir. 2008 yılında Avrupa Nükleer Tıp Derneği tarafından yayınlanan radyoiyot tedavi kılavuzunda, rTSH ile elde edilen ablasyon başarı oranlarının endojen TSH stimülasyonu ile elde edilen başarıdan düşük olmadığı, her iki grup için rekürrens oranlarının benzer olduğu, morbiditenin önemli derecede azaldığı ve yaşam kalitesinin arttığı bildirilmiştir (36). Yine aynı kılavuz, rTSH’nin genellikle tercih edilen stimülasyon yöntemi olduğunu, ancak metastatik hastalık için LT4 kesilerek oluşturulan endojen stimülasyonun tercih edilen yöntem olmaya devam ettiğini yayınlamıştır. 2015 yılına gelindiğinde ATA kılavuzu, prospektif randomize klinik çalışma sonuçlarına dayanarak (34,37,38,39,40,41), düşük riskli DTK ile lenf nodu metastazı sınırlı (Nx/N1a) orta riskli DTK hastalarında rTSH ile yapılacak remnant ablasyon veya adjuvant tedavinin kabul edilebilir bir seçenek olduğunu, düşük olmayan başarı oranları, kısa süreli üstün yaşam kalitesi, uzun dönem sonuçlarda anlamlı farklılık olmaması nedeniyle, güçlü öneri ile tavsiye etmiştir. Uzak metastaz olmaksızın, multiple klinik lenf nodu metastazı olan orta riskli DTK hastalarında rTSH eşliğinde RAİ tedavisi alternatif bir yöntem olarak düşük öneri ile tavsiye edilmiştir. Yüksek riskli DTK hastalarında yeterli kanıt olmaması nedeniyle tavsiye bulunmazken, hangi risk grubunda olursa olsun TSH stimülasyonunun mevcut komorbid durumu alevlendirebileceği düşünülen hallerde (ciddi medikal veya psikiyatrik durumlar) ve tiroid hormonu kesilmesi ile endojen TSH yanıtının elde edilemediği durumlarda, rTSH eşliğinde RAİ tedavisi güçlü öneri ile tavsiye edilmiştir (2). Bununla birlikte tümör yükü fazla olan ve hava yolu gibi yaşamsal anatomik yapılarla yakın ilişkili lezyonları olan olgularda, rTSH stimülasyonuna bağlı hızlı doku genişlemesine ikincil gelişebilecek ciddi yan etkiler açısından uyanık olunmalıdır (42,43).
Düşük riskli DTK ve düşük risk özellikleri taşıyan orta riskli DTK hastalarında, rTSH eşliğinde yapılan RAİ remnant ablasyon sonuçlarını araştıran randomize 5 klinik çalışma, ablasyon başarı oranları yanında remnant ablasyon sürecindeki yaşam kalitesi değişikliklerini incelemiştir (34,37,39,40,41). Ablasyon dönemi için bakıldığında, tiroid hormonu kesilmesine bağlı hipotiroidi semptomları yaşam kalitesini belirgin düzeyde kötüleştirirken, 3 ay veya daha uzun süreli yaşam kaliteleri açısından iki grup arasında belirgin fark saptanmamıştır (39,40,41). Özetle, bakiye doku ablasyonu için rTSH kullanımı, geleneksel tiroid hormonu kesilmesi ile karşılaştırıldığında, benzer ablasyon başarı oranları ve kısa dönem yaşam kalitesinde iyilik ile ilişkilidir (2).
Uzun dönem sonuçların karşılaştırıldığı çalışmalar nispeten sınırlıdır. Bununla birlikte mevcut çalışmalar için genel sonuç, düşük-orta riskli DTK hastalarında rTSH eşliğinde uygulanan RAİ dozunun, tiroid hormonu kesilmesi ile karşılaştırıldığında, uzun dönem takipte hastalık saptanması açısından belirgin farklılık oluşturmadığıdır (44,45,46,47,48). Yakın zamanda yayınlanan randomize, Faz-III, çok merkezli araştırmaya, 752 düşük risk DTK hastası dahil edilmiştir. Hastalar 30 ve 100 mCi RAİ dozlarının herbiri için rTSH ve endojen stimülasyon kollarına randomize edilmiştir. Median 5,4 yıllık takipte hastaların %98’inde hastalık kanıtı saptanmamıştır. Hastalık rekürrensinin ablasyonda kullanılan hazırlık stratejisi ile ilişkili olmadığı ve düşük riskli DTK hastalarında postoperatif ablasyon için rTSH sonrası 30 mCi RAİ kullanılabileceği doğrulanmıştır (49). Fransa’dan yayınlanan çok merkezli retrospektif bir başka çalışmaya, T1-3, N1, M0 olan 404 DTK hastası dahil edilmiştir (50). Gruplar yaş (<45/≥45), lenf nodu sayısı (≤5/>5) ve stage’e (pT1-2/pT3) göre eşleştirilmiştir. İki yüz beş hastada rTSH kullanılırken, 199 hastada tiroid hormonu kesilerek ortalama 3,27±1,00 GBq RAİ tedavisi uygulanmıştır. Tedavi sonrası 6-18. aylar arasında yapılan ilk değerlendirmede ve 3 yıl sonra yapılan değerlendirmede elde edilen hastalıksız yaşam oranları, rTSH eşliğinde yapılan hazırlığın tiroid hormonu kesilmesinden daha başarısız olmadığını göstermiştir (50).
Düşük-orta riskli DTK hastalarına, rTSH ile uygulanan ablasyon ya da adjuvant tedavi sonuçları tiroid hormonu kesilerek yapılan tedavilerden daha başarısız değildir. Bilindiği gibi rTSH ile kan hücrelerinin aldığı radyasyon dozu tiroid hormonu kesilmesine göre daha düşüktür. Bu da RAİ’ye bağlı olası sekonder malignite ve sialadenit gibi komplikasyonların gelişme riskini azaltmaya yönelik bir potansiyel taşımaktadır.
DTK Takibinde Kullanımı
Birçok olgunun erken aşamada tespit edilmesi ve başlangıç tedavi prosedürlerinin tam olarak uygulanması persistan ya da rekürren hastalık oranlarını da azaltmıştır. Hastanın rekürrens riskinin çok düşük olup olmadığını değerlendirmek için, başlangıç tedavisi sonrası 9-12. aylarda yeniden evreleme yapmak önemlidir. Daha önce TT ve RAİ ablasyonu uygulanmış olan düşük riskli hastalarda yeniden evreleme, rTSH stimülasyonu altında Tg ölçümü ve boyun USG kullanılarak gerçekleştirilmektedir. Eğer stimüle Tg <1 ng/mL ve boyun USG negatifse, takipler supresyon altında Tg takibi ve düzenli aralıklarla boyun USG ile yapılmaktadır. Bu hastalarda tiroksin dozu azaltılabilir ve şüpheli bulgu olmadığı sürece rTSH stimülasyon testinin tekrar edilmesine gerek yoktur (9,51,52,53). Ancak 9-12. ayda yapılan rTSH stimülasyonunda düşük pozitif Tg düzeylerine sahip hastalar tekrarlayan rTSH testine tabi tutulurken, kurumsal sınırın üzerinde Tg’ye sahip olanlar tedavi edilmelidir (54). Daha duyarlı Tg ölçüm yöntemleri ile fonksiyonel sensitivite 0,5-1,0 ng/mL’den 0,2 ng/mL düzeylerine inmiştir. Bu yöntemler, rTSH ile stimülasyon ihtiyacını ortadan kaldırarak, LT4 supresyonu altında daha fazla oranda persistan veya rekürren hastalığın saptanmasını sağlamaktadır (55,56,57). Persistan veya rekürrens araştırılan DTC hastalarında rTSH stimülasyonu, RAİ tutulumunun ve serum Tg’nin uyarılmasında güvenilir bir araçtır (29). Yapılan çalışmalarda tanısal amaçlı I-131 TVT’nin önemli bir katkı sağlamadığı anlaşıldığından, tek başına stimüle Tg’nin, boyun USG ile birlikte kullanılmasının klinik takiplerde yeterli olacağı bildirilmiştir (10,54,58). Düşük riskli hastalarda, rTSH ile Tg ölçümü ve boyun USG kombinasyonunun duyarlılığı %96-100 arasındadır (54,58). Bununla birlikte takipte rutin boyun USG kullanımı ile ilgili çekinceler de mevcuttur. Kullanıcıya bağlı yanlış pozitif sonuçlara neden olabilen boyun USG’nin özellikle düşük riskli DTK hastalarında sınırlandırılması gerektiği, TgAb negatif olgularda, stimüle edilmemiş Tg değeri ≥1 ng/mL ise kullanılmasının daha uygun olduğu bildirilmiştir (59). Sadece bir kez yapılan rTSH stimülasyonunun zaman içindeki doğruluğunu test etmek için yapılan bir çalışmaya 107 DTK hastası dahil edilmiş, bunların 66’sı yüksek risk grubundan (T3-4 veya N1 veya M1) seçilerek 0,9-5 yıl arasında değişen bir dönemde takip edilmiştir (60). Buna göre rTSH ile stimüle edilen Tg değeri >2 ng/mL olan hastalarda nüks oranı %81 iken, <0,5 ng/mL olan hastalarda %98 oranında tam remisyon saptanmıştır. Buradan hareketle tekrarlayan stimüle Tg ölçümleri nüks riski olan özellikle rTSH-Tg >1 ng/mL saptanan hastalar için uygun görünmektedir. Yüksek duyarlı metod ile ölçülen bazal Tg değerlerini kullanarak rTSH stimülasyonunun kullanımını değerlendirmeyi amaçlayan bir çalışmada: bazal Tg değeri <0,2 ng/mL olan tüm hastalarda rTSH-Tg <1 ng/mL ve USG normal saptanmıştır. Bununla birlikte bazal Tg 0,2 ng/mL’ye eşit veya yüksek ise bu hastalar rTSH stimülasyonundan yararlanmıştır (61).
Postoperatif Risk Değerlendirilmesinde Kullanımı
Günümüzde, TT sonrası rutin RAİ ablasyonu özellikle nüks açısından düşük-orta riskli bir grup hastada tartışmalı hale gelmiştir (2). Preablatif stimüle serum Tg’nin, sonraki hastalıksız durumu tahmin etmedeki değerini belirlemek için yapılan, 3.947 DTK hastasını içeren 15 çalışmanın dahil edildiği metaanaliz sonuçları, düşük preablatif serum Tg değerinin olumlu bir risk faktörü olarak düşünülebileceğini göstermiştir (62). Bununla birlikte düşük preablatif Tg’nin gereksiz RAİ tedavilerini önlenmek amacıyla kullanılabilmesi için ileri çalışmalar gerektiği bildirilmiştir. Yüz yirmi dokuz düşük-orta riskli DTK hastasını içeren prospektif çalışmada, postoperatif suprese Tg değeri <1 μg/L ve T1-3, N0-N1a olan DTK hastaları dahil edilmiştir (63). Operasyondan 3 ay sonra stimüle Tg ölçümü (rTSH stimülasyonu ya da LT4 kesilerek) ve boyun USG yapılmış, buna göre stimüle Tg değeri negatif olan 84 hastaya RAİ ablasyonu uygulanmazken, sTg değeri 1-5 μg/L arasında olan 40 hastanın 8’ine, sTg değeri >5 μg/L olan 5 hastanın hepsine RAİ tedavisi verilmiş. Takipte RAİ verilen 13 hastada sadece 1’i dışında nüks gelişmediği, geri kalan 116 hastada (%90) gereksiz RAİ’nin önlendiği bildirilmiştir (63). 2015 yılında yayınlanan ATA kılavuzuna göre postoperatif serum Tg değerinin (T4 altında veya TSH stimülasyon ile) persistan hastalığın veya rezidü tiroid dokusunun değerlendirilmesi ve ileride potansiyel rekürrens gelişme olasılığını tahmin etmede yardımcı olabileceğini bildirmiştir (2). Bununla birlikte optimal cut-off değeri (T4 altında veya TSH stimülasyonundan sonra) bilinmemektedir.
PET Görüntüleme Amaçlı Kullanımı
F-18 FDG PET/BT, stimüle Tg düzeyi >10 ng/mL ve I-131 TVT’si negatif olan yüksek riskli hastalarda öncelikle başvurulacak görüntüleme yöntemidir (2). Bunun dışında, invaziv hurthle hücreli karsinomda ve kötü DTK’de başlangıç evrelemede, metastatik hastada prognoz belirlemede ve metastatik veya lokal invaziv hastalıkta sistemik veya lokal tedavileri takiben yanıt değerlendirmede kullanılabilir (2). FDG PET sensitivitesini etkileyen faktörler içerisinde tümör dediferansiyasyonu, tümör yükü ve daha az oranda TSH stimülasyonu sorumlu tutulmuştur (2). Altmış üç hastayı içeren çok merkezli prospektif bir çalışmada, rTSH stimülasyonu sonrası yapılan FDG PET’de daha fazla sayıda lezyon saptandığı gösterilmiştir (64). Bununla birlikte rTSH stimülasyonunun en az bir tümör odağı olan hastaların saptanmasında sensitiviteyi artırmadığı bildirilmiştir. Yedi çalışmayı içeren bir metaanalizde, TSH stimülasyonu sonrası yapılan FDG PET/BT’nin hastaların sadece %9’unda klinik yaklaşımı değiştirdiği görülmüştür (65). Sonuç olarak, rTSH stimülasyonu FDG PET sensitivitesini hafifçe yükseltir, ancak bu az sayıda hastanın klinik yaklaşımında değişikliğe neden olmuştur ve rTSH stimülasyonunun FDG PET görüntülemenin prognostik değerini artırdığına dair kanıt bulunamamıştır (2).
Metastatik Hastalıkta Yüksek Doz RAİ Tedavisi Sırasında Kullanımı
Günümüzde, metastatik tiroid kanseri tedavisi için rTSH uygulaması ABD ve Avrupa’da onaylı değildir. 2015 yılında yayınlanan ATA Kılavuzu, bu grup hastada rTSH eşliğinde yapılacak RAİ tedavisi için yeterli kanıt olmaması nedeniyle bu uygulamayı tavsiye etmemiştir (2). Bununla birlikte, komorbiditesi olan hastalarda hipotiroidiye bağlı gelişebilecek komplikasyon riskini azaltmak, hipofiz patolojileri veya tümör yükü nedeniyle endojen TSH cevabı elde edilemeyen olgularda TSH stimülasyonu oluşturmak ve tedavide gecikmenin zararlı olabileceği hastalarda zaman kazanmak için düşük kalitede kanıt ile rTSH uygulamasını önermektedir (2). Uzak metastazı olan DTK hastalarının tedavisinde her iki hazırlık yöntemini karşılaştıran randomize klinik çalışma bulunmamaktadır. Bununla birlikte, birçok merkez randomize olmayan klinik deneyim sonuçlarını yayınlamaktadır (66,67,68,69). Radyoiyota duyarlı uzak metastaz içeren 175 DTK hastasını içeren retrospektif bir çalışmada, ya rTSH hazırlığı (58 hasta), ya LT4 kesilmesi (35 hasta) ya da ilk dozda LT4 kesilip sonrasında rTSH eşliğinde ardışık dozlar (82 hasta) uygulanan hasta grupları arasında, 5,5 yıldan fazla hayatta kalma oranları arasında fark saptanmamış. Multivaryant analizde sadece hasta yaşı sonucu tahmin ederken, başlangıçtaki tümör evresi ve tedaviye hazırlık şeklinin etkili olmadığı bildirilmiştir (66). İkinci retrospektif çalışmada, I-131 duyarlı uzak metastazları olan 15 DTK hastasında tedavi rTSH hazırlığı ile uygulanırken, 41 hastada LT4 kesilmesi sonrası verilmiş. Her iki grup için uzak metastaz alanları benzermiş. Ortalama 6 yıllık takip süresi için, tedavi yanıtı oranları ve yan etkiler açısından fark saptanmamış (67). Her iki çalışma tedaviye hazırlık seçenekleri arasında karşılaştırılabilir yanıtlar önermekle birlikte, retrospektif, az sayıda hasta içeren, kısa takip süreli çalışmalar olmaları nedeniyle kısıtlıdır. Metastatik DTK’li 4 hastayı içeren küçük bir grupta yapılan karşılaştırmalı çalışmada, rTSH eşliğinde yapılan RAİ tedavisinde metastatik odaklara uygulanan radyasyon dozunun endojen stimülasyona göre daha düşük olduğunu bildirmişlerdir (70). Olgu sunumlarının birçoğunda rTSH eşliğinde yapılan tedavi sonrası hastalık stabilizasyonu veya iyileşmeden bahsedilse de bunun tiroid hormon kesilmesi ile karşılaştırabilir olup olmadığı bilinmemektedir. Aşırı ve uzun süreli TSH uyarısı, tümör büyümesini ve metastatik kitleleri uyarabilir. Vena kava superior veya spinal kord komşuluğunda veya beyinde yerleşimli metastatik odakların uyarılması ciddi nörolojik sorunlara yol açabilir. Bu bölgelerde yerleşimli metastazların tedavisinde, tümörde gelişebilecek akut ödem ve buna bağlı semptom riskini azaltmak için geçici süre yüksek doz steroid tedavisi önerilir. Deksametazon, rTSH enjeksiyonundan 6-12 saat önce ve LT4 kesilmesinden 10-12 gün sonra, her 8 saatte 2-4 mg dozda başlanıp, tedavi sonrası 1 hafta içinde azalan dozlarda sonlandırılır (71). Kritik bölgelerde yerleşimli metastazı olan hastalarda, azalmış rTSH dozu veya serum TSH düzeyi takibi ile endojen TSH stimülasyon süresinin optimumda tutulması sağlanabilir. Serum TSH düzeyi 30-50 mU/L iken ampirik veya dozimetrik aktiviteler ile tatmin edici sonuçlar alınabilir. LT4 kesilerek hazırlık yapılan olgularda, TSH’nin uzun süre yüksek kalmasını engellemek için, RAİ dozu uygulandığında LT4’e başlanabilir (2).
Toksik/Non-toksik Multinodüler Guatrda RAİ Tedavisi Sırasında Kullanımı
Son zamanlarda radyoiyot tedavisi, toksik olmayan büyük multinodüler guatrlı hastalarda cerrahiye kıyasla daha yaygın kullanılan bir yöntem haline gelmiştir. Bu hastalara rTSH uygulanması radyoiyot uptake’ini artırarak, RAİ tedavi sonuçlarını iyileştirebilir (72).
Sonuç
DTK tedavi ve takibinde TSH stimülasyonu önemli yer tutmaktadır. Bu amaçla uygulanan endojen TSH stimülasyonu hem birçok sistemde olumsuz etkiler yapmakta hem de kişilerin yaşam kalitesini kötüleştirmektedir. Günümüzde rTSH enjeksiyonu ile bu sorunun üstesinden gelinebilmektedir. Gerek ablatif ya da adjuvant amaçlı RAİ uygulamalarında gerekse takipte serum Tg ölçümlerinde başarılı bir yöntemdir. Metastatik ya da yüksek riskli hastalarda RAİ tedavisine hazırlıkta kullanımı onaylı olmamakla birlikte, hipotiroidi semptomlarının mevcut komorbiditeyi alevlendireceği düşünülen olgular ile yeterli endojen TSH stimülasyonu sağlanamayan olgularda kullanımı önerilmektedir.