ÖZET
Kalbin sempatik inervasyonu, özellikle konjestif kalp yetersizliği ve aritmiler olmak üzere hastalıkların patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. İyot-123 metaiyodobenzilguanidin (I-123 MIBG) sintigrafisi, kardiyak yapısal değişiklikler meydana gelmeden önce nörotransmitter seviyesinde görüntüleyerek problemlerin erken saptanmasına izin verir. Bu şekilde hastaların tanı ve tedavi süreçlerini doğru bir şekilde yönetmek mümkündür. Bu kılavuzun temel amacı, kardiyak I-123 MIBG sintigrafi uygulamalarının ulusal standardizasyonunu sağlamaktır. Ek olarak, nükleer tıp doktorlarına endikasyonların, görüntüleme ve klinik süreçlerin, değerlendirme ve raporlama aşamalarının uygun şekilde yürütülmesinde rehberlik edilmesi amaçlanmaktadır.
Giriş
Kalp otonom sinir sistemi tarafından innerve edilir. Otonom sinir sistemi, sempatik ve parasempatik sistem olmak üzere temelde ikiye ayrılır. Bu iki sistem, değişen ihtiyaçlarına göre kardiyovasküler sistemin hemodinamik ve elektrofizyolojik adaptasyonunu sağlamaktadırlar. Sinoatriyal düğüm uyarımı ve bu uyarımın iletimi hem sempatik hem de parasempatik sinirler ile regüle edilmekte iken, kalbin kontraktil fonksiyonu büyük oranda sempatik sinirler ile regüle edilmektedir. Parasempatik uyarı kalp hızını azaltırken, sempatik uyarı hem kalp hızını ve kontraktile fonksiyonunu artırmakta hem de vazodilatasyon yapmaktadır. Sempatik sinir lifleri daha çok ventriküllerde özellikle koroner damarlarda bulunurken, parasempatik sinir lifleri atriyumlarda ve atriyoventriküler düğümde bulunmaktadır. Sempatik sinir uçlarında ana nörotransmitter norepinefrin (NE), parasempatik sinir uçlarında asetilkolindir (1).
Kalbin otonomik inervasyonu özellikle konjestif kalp yetmezliği (KY) ve aritmiler gibi bazı hastalıkların patofizyolojisinde önemli rol oynamaktadır. İyot-123 meta-iyodobenzilguanidin (I-123 MIBG) ile kardiyak yapısal değişiklikler ortaya çıkmadan nörotransmitter görüntüleme ile problemlerin erken ortaya konması ve uygulanan tedavi cevaplarının takibi mümkün olabilmektedir (2,3,4,5,6,7,8).
I-123 MIBG sempatik bir medyatör olan NE analogudur, nörotransmitter guanetidini taklit etmek için tasarlanmış olmasına rağmen intravenöz olarak enjekte edildiğinde, I-123 MIBG sinaptik aralık içine yayılır ve NE transporter-1 enerjiye bağımlı “uptake-1” işlemi ile presinaptik sempatik nöron içine alınır. Fizyolojik “uptake-1” işlemi sürecinde amaç sempatik sitümülasyonu sona erdirmektir. Presinaptik alana girerken NE gibi davranmasına rağmen, I-123 MIBG, sempatik stimülasyonu sona erdirmek için tasarlanmış olan katabolik süreçler için uygun değildir ve presinaptik alım sonrası yıkılamadığından presinaptik terminalde birikir. Bu sayede radyoaktif olan I-123 MIBG görüntülemesi ile dokularda NE fizyopatolojisini ve kalbe özel olarak da kardiyak sempatik inervasyonun bütünlüğünü ve sağlığını göstermektedir (4,5,6,7,8,9,10,11). I-123 MIBG’nin insan kardiyak görüntülemesi ilk olarak 1981 yılında Kline ve ark. (12) tarafından rapor edilerek, o dönemde klinisyenlere kalbin ileti sistemi hakkında bilgi verilmesi olarak tanımlanmıştır.
Kardiyovasküler hastalıklar ülkemizde en sık saptanan ölüm sebebidir (13). KY ve miyokardiyal iskemi gibi kardiyak hastalıklar, kardiyak inervasyonu sağlayan sempatik nöronlarda düşük I-123 MIBG konsantrasyonuna yol açar. Bunun bir göstergesi olarak da kalp mediasten oranı (KMO) olarak ölçülen değer düşer. Planar görüntüleme ile belirlenen ve erken/geç anterior görüntülerinden hesaplanan I-123 MIBG klirensi hızlanır (Washout rate: WR). Pek çok literatür, KY ve düşük ejeksiyon fraksiyonu olan hastalarda düşük KMO ve yüksek WR’nin kötü prognoz ile ilişkili olduğunu göstermiştir. (4,5,6,7,8,9,10,11,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33).
I-123 MIBG sintigrafisi aynı zamanda bazı onkolojik ve nörolojik hastalıkların tanı, ayırıcı tanı ve takiplerinde kullanılmaktadır. Bunlar arasında feokromasitoma, nöroblastoma, karsinoid vb. onkolojik hastalıklar ile Parkinson hastalığı, multi sistem atrofisi ayırıcı tanısı sayılabilir. MIBG’nin bu gibi klinik durumlarda kullanımı bu kılavuzun kapsamı dışındadır (34).
Amaç
Bu kılavuzun temel amacı kardiyak inervasyon incelemesi yapılacak kardiyomiyopatili olgularda, I-123 MIBG ile görüntüleme yapacak nükleer tıp hekimlerine, endikasyonların belirlenmesi, uygulama, görüntüleme yöntemleri, değerlendirme ve raporlama aşamalarında yardımcı olmaktır. Bu kılavuzdaki öneriler kardiyak I-123 MIBG görüntülemenin ülkemizdeki standardizasyonunu sağlamak üzere Türkiye Nükleer Tıp Derneği Kardiyoloji çalışma grubu tarafından uluslararası çalışma ve kılavuzlar değerlendirilerek hazırlanmıştır.
Genel Klinik Endikasyonlar
Bilinen en genel endikasyon KY hastalarında sempatik inervasyonu belirlemek üzere I-123 MIBG kullanımıdır. Kardiyak Nükleer Tıp Klinik Kullanım Kılavuzu öneri gruplarını belirlemiştir (Tablo 1) (7). New York Heart Association sınıf II veya sınıf III KY ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %35’den düşük olan hastalarda KMO oranının kısa/orta dönem prognozla ilişkili olduğunu göstermiştir. Bunun dışında çoğu ülkede geri ödemesi olmayan ve farklı hasta gruplarında MIBG sintigrafisinin kullanımının fayda sağladığına dair çalışmalar bulunmaktadır. KY olan hastalarda sempatik aktivite artacağından WR artacaktır (3,5,7,8,31,32,33).
I-123 MIBG kullanım endikasyonları aşağıdaki gibi sıralanmıştır:
1. KY hastalarında sempatik inervasyonu belirlemek.
2. Dilate kardiyomiyopatilerde hayatı tehdit eden aritmi ve prognoz ön görüsünde,
3. Resenkronizasyon amacıyla işlem yapılacak hastalarda tedavi etkinliği ve prognozu öngörmekte,
4. Kardiyak transplantasyon adaylarının belirlenmesi ve transplantasyon sonrası reinervasyon ve rejeksiyonun takibinde,
5. Diyabetli hastalarda kardiyak otonomik disfonksiyonun belirlenmesi için kullanılmaktadır. Ancak standart miyokart perfüzyon sintigrafisinde olduğu gibi, inferior duvarda düşük sayım olabileceği unutulmamalıdır.
6. Kemoterapiye bağlı kardiyak toksisitenin belirlenmesi ve takibi.
7. I-123 MIBG kardiyak inervasyon çalışmasının iskeminin varlığını ve etkilediği alanı perfüzyon sintigrafisinden önce belirleme yeteneği olduğu bilinmektedir. Sempatik sistem nöronları hipoksiye miyositten daha duyarlı olduğundan erken bulgu vermektedir.
Uygulama
Hasta Hazırlığı
I-123 MIBG çekimi öncesi minimal hasta hazırlığı gerekir. Hastaların çekim günü öncesi gece yarısından sonra aç olmaları istenmektedir.
Serbest iyot normal tiroit dokusunda tutulum göstereceğinden görüntülemeden 1-2 gün önce tiroit blokajına başlanmalı, I-123 MIBG için tetkik sonrası 2. güne kadar devam edilmelidir. İyota alerjisi olan hastalarda ya da acil durumlarda potasyum perklorat kullanılabilir. Kullanılabilecek ilaçlar ve dozları Tablo 2’de gösterilmiştir.
Hastanın kullanmış olduğu tüm ilaçlar değerlendirilmeli, I-123 MIBG tutulumunu etkilediği bilinen veya şüphelenilen ilaçlar tabloda (Tablo 3) belirtilen sürelerde kesilmelidir (35).
Hastanın kullandığı ilaçlar incelenmeli MIBG tutulumunu etkileyenler var ise takip eden klinisyen ile konsülte edilerek tutulumu etkilemeyen alternatif ilaçlar ile tedaviye devam edilmesi sağlanmalıdır. Klinik durumu nedeniyle I-123 MIBG tutulumunu etkileyen ilaçları (Hastanın KY için kullandığı ilaçları (beta blokerler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri vb.) alma zorunluluğu bulunan hastalarda tetkik ilaçlar kesilmeden de yapılabilir. Ancak bu durumun tetkikin tanısal değerini düşürdüğü klinisyene anlatılmalı ve sonuç raporunda belirtilmelidir (7,34).
I-123 MIBG sintigrafisi uygulaması öncesinde hastanın semptomları, muayene bulguları kardiyoloji ve laboratuvar tetkik sonuçları değerlendirilmelidir. Primer tanı ile ilgili EKG, ekokardiyografi, kateterizasyon, kardiyak manyetik rezonans görüntüleme ve miyokart perfüzyon sintigrafisi bulguları göz önünde bulundurulmalıdır.
Radyofarmasötikler
Kardiyak inervasyon görüntülemede I-123 ile işaretlenmiş MIBG kullanılmaktadır. Radyofarmasötiğin özellikleri Tablo 4’de özetlenmiştir.
Enjeksiyon sırasında alerjik reaksiyonlar veya katekolamin deşarjına bağlı semptomlar görülebildiğinden radyofarmasötik oldukça yavaş enjekte edilmelidir (en az 5 dakika).
I-123 MIBG kullanımında karşı yan etki nadir olarak görülür. I-123 MIBG olduğunda bildirilen yan etkiler arasında çok hızlı uygulandığında çarpıntı, nefes darlığı, ısı hissi, geçici hipertansiyon ve karın krampları bildirilmiştir.
Protokol (5,7,8,10,11)
1) Görüntüleme Sistemi
a) Gama Kamera: Geniş görüş açılı tek (ya da çok) başlı gama kamera veya mümkünse tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi/bilgisayarlı tomografi (SPECT/BT) kullanımı önerilir.
b) Kolimatör: I-123 MIBG için paralel delikli düşük enerji genel amaçlı, SPECT yapılacaksa tercihen düşük enerji yüksek resolüsyonlu kolimatör kullanımı önerilir. I-123 düşük oranda >400 keV (özellikle 529 keV) düzeyinde yüksek enerjili emisyonu da bulunduğundan, merkezin gama kamera donanımı ve tercihine göre orta enerjili paralel delikli kolimatör de kullanılabilir. Kolimatör seçiminin KMO değeri üzerinde etkili olacağı unutulmamalıdır.
c) Enerji Aralığı: %20 (I-123 için 159 keV için ortalanmış) enerji aralığı kullanılması önerilir.
2) Görüntüleme İşlemi
a) I-123 MIBG için 15-30. dakikada anterior planar erken görüntüleme ve 3-4. saatte planar ve SPECT geç görüntüleme önerilmektedir (Şekil 1). Hasta ve klinik olarak mümkünse erken SPECT yapılması miyokartta ek bulguların değerlendirilmesine katkı sağlayabilir. I-123 MIBG için görüntüleme parametreleri Tablo 5’de verilmiştir.
Değerlendirme
Fizyolojik Dağılım Yerleri ve Görsel Değerlendirme
Karaciğer, dalak, tükürük bezleri, miyokartta yoğun tutulum görülür. Ayrıca nazal mukoza, akciğerler, safra kesesi, kolon, uterus, tiroit bezi (blokaj iyi yapılmamışsa serbest iyot yoğun olarak tiroit dokusunda tutulum gösterebilir) ve beyinde değişik derecelerde tutulum gözlenebilir.
Toraks içi yapılarda ve kalpte tutulumlar görsel ve sayısal olarak (bkz. sayısal değerlendirme) değerlendirilmelidir.
SPECT ve SPECT/BT görüntülerinde görsel değerlendirme miyokart perfüzyon sintigrafisine benzer şekilde yapılır. Sol ventrikül duvarlarının I-123 MIBG’yi homojen olarak akümüle etmeleri beklenir. Diyabetli hastalarda kardiyak otonomik disfonksiyonun belirlenmesi için kullanılmaktadır. Ancak standart miyokart perfüzyon sintigrafisinde olduğu gibi, inferior duvarda düşük sayım olabileceği unutulmamalıdır. Tüm endikasyonlar için I-123 MIBG görüntülemesinin SPECT/BT kullanımı attenüasyon düzeltmesi amacıyla fayda sağlar.
I-123 MIBG SPECT görüntüleri miyokart perfüzyon sintigrafisi için kullanılan 17 segment analizi ile değerlendirilebilir ve perfüzyon/inervasyon uyumsuzluğu kantitatif olarak değerlendirilebilir (4). On yedi segment analizinin detayları Miyokardiyal Perfüzyon Sintigrafisi Uygulama Kılavuzu’nda tanımlanmıştır.
Sayısal Değerlendirme
Görüntülerin sayısal değerlendirmesi KMO ve kalpten WR belirlenerek yapılmaktadır.
KMO, tüm miyokardiyal aktivitenin ölçümü için en yaygın olarak kullanılan I-123 MIBG parametresidir. Kardiyak bölge ilgi alanı, akciğer ve karaciğer aktiviteleriyle çakışmadan belirlenmelidir. Arka plan (zemin aktivite) olarak dikdörtgen mediastinal ilgi alanı planar görüntüler üzerinde manuel olarak ayarlanır (Şekil 2).
KMO’nun tekrarlanabilirliği kullanıcı ve merkezlere göre kısmen değişkenlik göstermektedir, ilgi alanı boyutu, yeri ve operatörün deneyimine bağlı olarak da değişkenlik göstermektedir. KMO ve WR’nin yarı otomatik hesaplamaları için geliştirilmiş yazılımlar da mevcuttur (5). Bu yazılım algoritmasında dairesel bir kalp ilgi alanı ile ve vücudun %10’u genişliğinde ve %30 mediasten yüksekliğinde bir mediastinal ilgi alanı kullanılmaktadır. Yazılım bulunmayan sistemlerde bu değerler referans alınarak ilgi alanı seçimi standardizasyonu kolaylaştıracaktır. KMO, piksel başına ortalama kalp sayısının, piksel başına ortalama mediastinal sayısına bölünmesiyle hesaplanır, sayımlar erken ve geç görüntülerde ayrı ayrı hesaplanmalıdır.
Formülde Kerken ve Kgeç planar görüntülerden elde edilen ortalama kalp sayımıdır ve Merken ve Mgeç erken ve geç planar görüntülerden alınan ortalama mediastinal sayımlardır. K katsayısı, t (saat) süresi için 1/0,5 t/ƛ’lük bir zamanla bozulma düzeltme faktörüdür (ƛ=13 saat lik I-123 yarı ömür süresi) ve eğer taramalar arasındaki süre 3 saat ise, k=1,17’dir. 123I-MIBG kinetiği (WR) hem arka plan hem de fiziksel bozulma düzeltmesi kullanılarak tam olarak hesaplanabilir. Erken ve geç görüntüleme arasında daha uzun veya daha kısa bir zaman dilimi oluşmuş ise bu WR değerini etkileyecektir. KMO ve WR’nin standartlaştırılması mutlaka gereklidir ancak Türkiye’de bu standart değerleri belirleyecek bir çalışma bulunmamaktadır. Kardiyak I-123 MIBG görüntülemesi Japonya’da 1992’den beri yaygın olarak kullanılmaktadır. 1994-2007 yılları arasında Japonya’da literatürden alınan 12 kaynaktan yapılan bir araştırmada, kontrol (“normal”) gruplarındaki erken ve geç KMO’ların ortalamaları sırasıyla 1,88 ila 2,87 ve 1,84 ila 2,49 arasında değişmektedir. Japon Nükleer Tıp Derneği Çalışma Grubu veri tabanında, “normal” erken ve geç KMO’lar düşük enerjili kolimatörü için sırasıyla 2,39±0,21 (ortalama ± standart sapma) ve 2,49±0,25 ve orta enerjili kolimatörü için 2,76±0,31 ve 3,01±0,35’tir. Benzer şekilde, Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki 11 çalışmada, geç KMO 1,77 ila 2,50 arasında değişmektedir. Avrupa, Amerika ve Japonya verilerini değerlendiren çalışmalarda kardiyak olay ve ölüm için kritik kesme değeri ≤1,7 olarak belirlenmiştir (5,7,8,10).
Raporlama
Hasta ile ilgili kişisel bilgilerin dışında, verilen radyofarmasötik ismi ve miktarı, veriliş yolu, görüntüleme tekniği yer almalıdır.
Rapor içinde sol ventrikül duvarlarının şekli, kavite genişliği ve I-123 MIBG’nin homojen dağılım gösterip göstermediği belirtilmelidir. Erken ve geç SPECT görüntüsü var ise bulgular kıyaslamalı olarak yazılmalıdır. On beş dakikada SPECT görüntüleme opsiyonel olup, sol ventrikül segmentlerinin birbirinden farklı davranma olasılığı bulunan miyokart enfarktüsü sonrası ve/veya iskemik- dilate kardiyomiyopati grubunda ek bilgi sağlayacaktır.
Toraks içi yapılarda ve kalpte tutulumlar görsel ve sayısal olarak değerlendirilir (bkz. sayısal değerlendirme) ve hesaplanan KMO ve WR değerleri raporda belirtilir. Toraks ve görüntü alanı içinde saptanan tesadüfi lezyonlar da sonuç rapora not edilmelidir. I-123 MIBG’nin ayrıca nöroektodermal kökenli tümörleri görüntülemekte kullanılan bir radyofarmasötik olduğu unutulmamalıdır (Rapor 1, 2).
Planar görüntüler erken ve geç görüntülemeler sayısal olarak değerlendirilir (bkz. sayısal değerlendirme).
Kalite Kontrol
Türkiye Nükleer Tıp Derneği Kalite Kontrol, Enstrümantasyon ve Radyasyon Güvenliği Komitesi Yönergesine bakılması önerilir (36).
Olası Hata Kaynakları
1. Sintigrafik rezolüsyon sınırından daha küçük lezyonlar
2. Fizyolojik tutulum yerlerine yakın bölgedeki lezyonlar
3. MIBG tutulumunu engelleyen ilaç kullanımı
4. Klinik, biyokimyasal bulguların bilinmemesi ya da dikkate alınmaması
5. Fizyolojik MIBG biyodağılımı ve kinetiğinin bilinmemesi
6. SPECT/BT’ye özel hata kaynakları;
a. Hareket (hasta, diyafram, solunum)
b. Metal implantlara bağlı artefakt
c. Yoğunluğu yüksek diş protezleri, dolgularına bağlı artefakt
d. Füzyon yazılım programı hataları
e. Pencere seçim hataları
Radyasyon Güvenliği
Hamilelik: Hamilelik şüphesi bulunan ya da hamile olduğu bilinen hastalarda MIBG sintigrafisi çok gerekli değilse ertelenmelidir. Elde edilecek bilgilerin yararı ile fetüse verilecek zarar karşılaştırılarak hamilelerde tetkikin gerekliliğine karar verilebilir.
Emzirme: I-123 MIBG kullanıldı ise emzirmeye en az 48 saat ara verilmeli. Bir başka seçenek olarak I-123 MIBG kullanılan hastalarda sütteki radyoaktivite seviyesi, bebeği 1 mSv’nin altında radyasyona maruz bırakacak duruma gerilediğinde emzirmeye tekrar başlanabilir.
MIBG böbrekler ve mesane yolu ile atıldığından mesane dozunu azaltmak ve görüntülemeyi maskelemesini engellemek için hastanın bol sıvı alması ve sık sık mesane boşaltılması önerilmelidir.
I-123 MIBG ile maruz kalınan radyasyon dozları Tablo 7’de verilmiştir (35).
Sonuç
Kalbin sempatik inervasyonu, özellikle konjestif KY ve aritmiler olmak üzere hastalıkların patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. I-123 MIBG sintigrafisi, kardiyak yapısal değişiklikler meydana gelmeden önce nörotransmitter seviyesinde görüntüleyerek problemlerin erken saptanmasına izin verir. Bu şekilde hastaların tanı ve tedavi süreçlerini doğru bir şekilde yönetmek mümkündür.