ÖZET
Radyoterapi (RT), radyasyonun tedavi amacıyla kullanılarak tümör hücrelerinin yok edilmesini hedefleyen tedavi yöntemidir. X-ışınlarının vücudun dışından ışınlanacak hedef bölgelere uygulandığı RT şekli eksternal RT olarak tanımlanmaktadır. Tedavi edilecek dokunun içine, yakınına veya vücut boşluklarına yerleştirilen aplikatör, tüp ya da iğnelerden radyoaktif kaynağın geçişiyle yapılan tedavi yöntemi ise brakiterapi (BrT) olarak tanımlanmaktadır. Eksternal RT ve BrT jinekolojik tümörlerin tedavisinde önemli tedavi yöntemleridir. RT jinekolojik tümörlerin tedavisinde preoperatif, postoperatif, küratif veya palyatif amaçla kullanılabilir. Adjuvant RT endometrium, serviks, vajen ve vulva tümörlerinde; küratif RT serviks, medikal inoperabl endometriyum tümörlerinde, vulva kanserinde; palyatif RT ise kanama, vasküler yapı/sinir dokusu basısı oluşturan ve mevcut durumuyla daha radikal bir tedaviyi tolere edemeyecek tüm jinekolojik maligniteli hastalarda semptom palyasyonu amacıyla uygulanabilir. Jinekolojik tümörlerin tedavisinin belirlenmesinde lokal evreyi değerlendirmede sıklıkla manyetik rezonans görüntüleme kullanılırken sistemik durumu irdelemede pozitron emisyon tomografi (PET) tercih edilir. Jinekolojik tümörlerin tedavisinin muayene bulguları, görüntüleme ve patolojik veriler kullanılarak multidispliner konseylerde değerlendirilerek karar verilmesi süreç yönetiminde önemlidir. RT uygulamalarında lenf nodu metastazı değerlendirmesi, uzak metastaz taraması ve primer tümörün lokalizasyonun saptanmasında PET/bilgisayarlı tomografi vazgeçilmez bir görüntüleme yöntemidir.
Giriş
Radyoterapi (RT), radyasyonun tedavi amacıyla kullanılarak tümör hücrelerinin yok edilmesini hedefleyen tedavi yöntemidir. X ışınlarının vücudun dışından ışınlanacak hedef bölgelere uygulandığı RT şekli eksternal RT olarak tanımlanmaktadır. Tedavi edilecek dokunun içine, yakınına veya vücut boşluklarına yerleştirilen aplikatör, tüp ya da iğnelerden radyoaktif kaynağın geçişiyle yapılan tedavi yöntemi ise brakiterapi (BrT) olarak tanımlanmaktadır. Eksternal RT ve BrT jinekolojik tümörlerin tedavisinde önemli tedavi yöntemleridir (1).
Günümüzde jinekolojik tümörlerin tedavisinde RT yoğunluk ayarlı ve görüntü kılavuzluğunda yapılmaktadır. Bu teknik özellikler ile tümörlü ve/veya risk altındaki doku hedef alınırken çevresindeki sağlıklı dokular korunabilmekte ve mesane, rektum gibi hareketli organların doluluk durumları takip edilebilmektedir. Böylece tümörlü dokular minimal yan etkiyle tedavi edilebilmektedir. Geçmişte kullanılan 2 boyutlu tedavi yöntemleriyle karşılaştırıldığında 3 boyutlu tedaviler ile RT sonrası görülebilen akut ve geç dönem toksisiteler belirgin olarak azalmıştır (2). Hastaların tedavi boyunca diyet programlarına, hijyen koşullarına olan uyumu da yan etkilerin azalmasına ve tedavinin hasta için daha olağan geçmesine yardımcı olur.
RT jinekolojik tümörlerin tedavisinde preoperatif, postoperatif, küratif veya palyatif amaçla kullanılabilir (3). Postoperatif (adjuvan) RT endometrium, serviks, vajen ve vulva tümörlerinde; küratif RT serviks, medikal inoperabl endometrium tümörlerinde, vulva kanserinde; palyatif RT ise kanama, vasküler yapı/sinir dokusu basısı oluşturan ve mevcut durumuyla daha radikal bir tedaviyi tolere edemeyecek tüm jinekolojik maligniteli hastalarda semptom palyasyonu amacıyla uygulanabilir. Jinekolojik tümörlerin tedavisinin belirlenmesinde lokal evreyi değerlendirmede sıklıkla manyetik rezonans (MR) görüntüleme kullanılırken sistemik durumu irdelemede pozitron emisyon tomografi (PET) tercih edilir. PET/bilgisayarlı tomografinin (BT) jinekolojik malignitelerin tanısında, evrelemesinde ve tedavi sonrası takipte kullanımı önem kazanmıştır (4). Bu yazıda jinekolojik malignitelerde RT’nin yeri ve PET/BT kullanımının avantajları anlatılacaktır.
Serviks Kanseri
Serviks kanseri 2020 yılında dünya genelinde 604.000 yeni olgu, 342.000 ölüm ile kadınlarda en sık görülen kanserdir ve kansere bağlı ölümler arasında 4. sırada yer alır (5). Sıklıkla yassı epitel hücreli karsinom görülmekte olup adenokanserler, adenoskuamöz kanserler ve nöroendokrin tümörler de görülebilmektedir (6). Serviks, vajen ve vulva skuamöz hücreli kanserlerinde Human Papilloma virüs (HPV) teması etiyolojide önemli bir etkendir. HPV 16, 18, 52, 58 tümör oluşumunda risk taşıyan, sık karşılaşılan subtiplerdir (7).
Serviks kanseri evrelemesi, Uluslararası Jinekoloji ve Obstetri Federasyonu (International Federation of Gynecology and Obstetrics - FIGO) evreleme sistemine göre geçmişte anestezi altında muayene, histeroskopi, proktoskopi, sistoskopi, iv piyelografi, göğüs röntgeni tetkikleriyle, klinik olarak yapılırdı. Klinik evrelemenin yetersiz kalması ve düşük evrelemeye neden olması sebebiyle FIGO, 2018 yılında evrelemeye patoloji ve radyoloji bulgularını da dahil etmiştir (8). Böylelikle MR görüntüleme ve PET/BT, evrelemede muayeneyle birlikte önemli bir role sahip olmuştur. MR görüntüleme lokal tümör yayılımı, parametrium tutulumu vb. yumuşak dokuların tespitinde BT’den üstündür. PET/BT distal üreter invazyonu, hidronefroz ve pelvik yan duvar tutulumunu göstermede faydalı olabilirken, radyoaktif idrarın mesanede birikmesi ve rektumun değişen oranlardaki fizyolojik tutulumundan dolayı mesane ve rektum invazyonunda MR kadar başarılı değildir. Diğer yandan lokal ve uzak lenf nodu tutulumunun değerlendirilmesinde PET/BT öne çıkar (9). Sironi ve ark. (10) çalışmalarında PET/BT’nin, kısa aksı 5 mm’den büyük olan lenf nodlarının lokalizasyonunu tespit etmede duyarlılık ve özgüllüğünü %99 olarak bulmuşlardır. Choi ve ark.’nın (11) metastatik lenf nodlarının tespiti için görüntüleme yöntemlerini karşılaştırdıkları meta-analizde duyarlılık ve özgüllük sırasıyla BT için %50 ve %92, MR için %56 ve %91 iken PET/BT için bu oranlar %82 ve %95 olarak tespit edilmiştir. Lokal ileri serviks kanserinde paraaortik lenf nodu tutulumu evreyi yükseltmenin yanında RT’de tedavi alanlarının da değişmesine neden olur. Ancak paraaortik lenf nodlarının tespitinde PET/BT’nin bazı olumsuzlukları izlenmiştir. Adam ve ark.’nın (12) derlemesinde yanlış pozitiflik oranı %6-85 arasında değişirken %20’lere varan yanlış negatiflik oranları olduğu görülmüştür.
Serviks kanseri tedavisi evrelere göre değişmektedir. Erken evre, uterusta sınırlı hastalıkta (IA, IB1, IB2) cerrahi yaklaşım yeterlidir. Cerrahi sonrası patoloji sonucuna göre adjuvan RT verilip verilmeyeceğine Sedlis kriterleri kullanılarak karar verilir. Tümör >4 cm, lenfovasküler boşluk invazyonu, derin stromal invazyon varlığı durumlarından ikisi mevut ise adjuvan RT ile lokal rekürrens riski azalır ve progresyonsuz sağkalım artar (13). Patoloji sonucunda lenf nodu metastazı varlığı, parametrial invazyon varlığı, ya da cerrahi sınır pozitifliği durumlarından bir tanesi mevcut ise olgu Peters kriterlerine göre yüksek riskli kabul edilir ve lokal rekürrens riskini azaltmak, sağkalımı artırmak için adjuvan kemoradyoterapi (KRT) önerilir (14).
Lokal ileri evre yani FIGO evre IB3-IVA’da tedavi yaklaşımı cerrahi değil eş zamanlı sisplatin ile birlikte RT’dir ve bu yaklaşım küratif/definitif KRT adını alır. Hastalığın tutulum düzeyine göre paraaortik, pelvik, inguinal alan veya alanlara RT uygulanır. KRT’si tamamlanan olgular mutlaka fizik muayene ve pelvik MR ile değerlendirilir. Eksternal KRT sonrası uygulanan BrT serviks kanserinin küratif tedavisinin vazgeçilmez bir komponentidir (15). BrT uygulamalarında, tedavi sonrası MR görüntüleri, özellikle rezidü hastalık tespiti ve uygulanan aplikatörle hedeflenen yüksek dozun riskli bölgede oluşturulabilmesi için zorunludur (Şekil 1).
Uzak organ metastazı varlığında yani FIGO evre IVB olduğunda ana tedavi yaklaşımı platin bazlı bir kemoterapi ile bevacizumab kombinasyonudur (16). Ciddi pelvik ağrı, vajinal kanaması olan olgularda palyatif RT düşünülebilir (6). Ancak tanıda oligometastatik veya tedavi sonrası oligorekürren hastalıkta stereotaktik beden RT uygulamaları akciğer kanseri başta olmak üzere pek çok kanser türünde sağkalım katkısı gösterilen ve sıklıkla uygulanan tedavilerdir. Serviks kanserinde bu alanda çalışmalar devam etmekte olup oligometastatik hastalıkta küratif yaklaşım amacıyla hem lokal ve bölgesel hem de uzak metastatik odağın tedavisi önerilmektedir (17).
PET/BT, hastalığın evrelemesinde olduğu kadar PET/BT görüntülerinin RT planı için çekilen simülasyon BT görüntüleri ile füzyonlanması ile elde edilen görüntüler kullanılarak ya da daha etkin yöntem olarak hastanın tedavi pozisyonunda yatırılarak çekilen PET/BT görüntüleri kullanılarak RT alanlarının ve tutulu bölgelerin işaretlenmesinde de oldukça önemlidir (18). Bunların yanı sıra tedavi yanıtının değerlendirilmesinde ve klinik olarak şüpheli olan olgularda rekürrenslerin tespitinde de kullanılmaktadır. Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (National Comprehensive Cancer Network - NCCN) kılavuzları tedavi sonrası 3-6. aylar arasında kontrol PET/BT görüntülemesi önermektedir. Sanei ve ark.’nın (19) küratif KRT ile tedavi edilen olgularda primer tümör ve uzak metastaz yanıtının değerlendirilmesinde MR ve PET/BT’yi karşılaştırdıkları meta-analiz çalışmasında duyarlılık MR için %86 ve PET/BT için %83 olup anlamlı fark bulunmamıştır. Aynı çalışmada alt gruplara incelendiğinde metastazların tespitinde MR’nin duyarlılığı %31 iken PET/BT’nin %97 bulunmuştur. Rezidü hastalığın tayininde ise MR duyarlılığı %73 ve PET/BT’nin %86 olup anlamlı fark bulunmamıştır (19).
Endometrium Kanseri
Endometrium kanseri 2020’de yıllık 417.000 yeni tanı 97.000 ölüm ile kadınlar arasında en sık görülen 6. kanserdir. Gelişmiş ülkelerde en sık görülen jinekolojik kanser iken gelişmekte olan ülkelerde serviks kanserinin ardından 2. sırada gelmektedir (5). Evrelemede hem AJCC/8 hem de FIGO evrelemesi kullanılmaktadır. 2013 yılında Kanser Genom Atlası farklı prognostik özelliklere sahip 4 moleküler alt sınıf tanımlamıştır (20). Ülkemizde bu yeni sayılabilecek alt sınıf tiplendirmelerinin çalışıldığı merkezlerin sayısı bir hayli azdır. Endometrium kanseri çoğunlukla adenokarsinom histolojisindedir. En sık görülen adenokarsinom olguları endometrioid tiptedir. Dünya Sağlık Örgütü’nün çeşitli belirteçlerle tanımladığı alt tiplere göre 4’e ayrılır: Düşük-grad endometrioid, yüksek-grad endometrioid, seröz ve berrak hücreli (21). Leiomyosarkom, endometrial stromal sarkom ve karsinosarkomlar; uterin sarkomlar grubunu oluşturur. Karsinosarkomlar erken ve agresif yayılım özellikleriyle kötü prognoza sahiptir.
Endometrium kanseri evrelemesi her ne kadar cerrahi bir evreleme olsa da, rekürrens risk gruplarını belirlemek ve hastanın cerrahi yönetimine yol göstermek amacıyla operasyon öncesi muayenesi ve radyolojik evrelenmesi faydalı olabilir. Bu amaçla jinekolojik ultrason (USG) ve yumuşak doku rezolüsyonu en iyi olan MR preoperatif yapılması önerilen görüntüleme araçlarının başında gelir. Pelvis dışı yayılımın değerlendirilmesi amacıyla abdominal ve toraks BT kullanılabileceği gibi, uzak metastazların tespitinde PET/BT yüksek özgüllüğe sahiptir (22). PET/BT preoperatif lenf nodu tutulumu ve postoperatif rekürrenslerin belirlenmesinde etkili olduğundan ilave tanısal yöntem olarak düşünülebilir (23) (Şekil 2).
Endometrium kanserinde temel tedavi total abdominal histerektomi ve bilateral salpingo-ooferektomidir. Hastalığın preoperatif belirlenen evresine ve endometrial küretajdaki histopatolojik alt tipine göre cerrahiyi sentinel lenf nodu diseksiyonu, pelvik ve/veya paraaortik lenf nodu diseksiyonu, omentektomi, batın yıkantı sıvısı örneklemesi ilave ederek genişletmek gerekebilir. Avrupa Jinekolojik Onkoloji/Avrupa Radyoterapi ve Onkoloji/Avrupa Patoloji kılavuzlarında belirlenen risk gruplarına göre adjuvan tedavi yaklaşımları farklılık göstermektedir. Orta risk grubunda adjuvan vajinal BrT yeterli olabilirken (Şekil 3), daha ileri risk gruplarında KT, RT, BrT kombinasyonları önerilmektedir (24).
Medikal olarak inoperabl olan hastalarda eksternal RT endikasyonu varlığında lenf nodu tutulumu da mevcut ise, RT planlama aşamasında lenf nodu volümlerinin girilmesinde PET/BT ve MR’den faydalanılır. Bollineni ve ark.’nın (23) yayınladığı bir metaanaliz çalışmasında PET/BT’nin lenf nodu metastazlarının tespitinde duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %72 ve %94 bulunmuştur. Aynı çalışmada endometrial kanser rekürrenslerinin belirlenmesinde PET/BT’nin duyarlılık ve özgüllüğü sırasıyla %95 ve %91 olarak bildirilmiştir.
Tedavi sonrası takipte PET/BT rutin olmamakla birlikte NCCN kılavuzları rekürrens veya metastaz şüphesi durumlarında PET/BT’nin düşünülebileceğini belirtmekte olup rutin takip jinekolojik muayene ve batın MR ile yapılmaktadır (25).
Vulva Kanseri
Vulva kanseri 2020 global kanser istatistiklerine göre 45.240 yeni olgu ile kadınlar arasında %0,9 insidansa ve 17.427 ölüm ile %0,3 mortaliteye sahiptir (5). Vulva kanserleri histolojik olarak %90 oranında skuamöz hücreli karsinom iken, kalan %10’u melanom, bazal hücreli karsinom, sarkomlar ve adenokarsinomlar oluşturur (26,27). Vulva kanseri primer olarak lenfatik sistem aracılığıyla lokal olarak yayılır (28). Evrelemede FIGO 2009 evreleme sistemi data analizleriyle güncellenmiş olup 2021 yenilenmiş versiyonu kullanılmaktadır (29). Lenf nodu pozitifliği evrelemede büyük önem arz etmekte ve prognostik faktörlerin başında gelmektedir. Lenf nodu tutulumu tümörün büyüklüğü ve invazyon derinliği ile doğru orantılıdır. Jinekolojik Onkoloji Grubu çalışmalarında klinik olarak negatif olmasına karşın hastaların %24’ünde lenf nodu metastazı olduğu belirlenmiştir (30).
Tanıda fizik muayenenin yanı sıra en sık lenf nodu pozitifliğinin olduğu inguinal bölgeye yönelik USG sıkça kullanılmaktadır. Lokal olarak yumuşak doku yayılımının belirlenmesinde MR başta gelmektedir. PET/BT duyarlılığı %50-70 ve özgüllüğü %60-90 arasında değişmektedir. Cohn ve ark.’nın (31) çalışmasında PET/BT duyarlılığı ve özgüllüğü sırasıyla %80 ve %90 olarak bulunmuştur (31). Kamran ve ark.’nın (32) çalışmasında duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %50 ve %100 olarak tespit edilmiştir (32).
Tedavide altın standart cerrahi olarak kitle rezeksiyonu ve lenf nodu diseksiyonudur. Post-op RT endikasyonları arasında en önemlileri yakın ya da pozitif cerrahi sınırlardır. Patolojik lenf nodu varlığında adjuvan KRT önerilmektedir. PET/BT, definitif RT verilecek hastalarda primer tümör ve lenf nodu volümlerinin belirlenmesinde yardımcı olmaktadır (Şekil 4).
Vulvar bölgeye RT, sıklıkla hastanın kurbağa bacağı pozisyonunda vakumlu yatakla immobilize edildiği ve deri dozunun özellikle cerrahi sınır pozitif olgularda yeterli düzeye çıkarılabilmesi için bolus adı verilen doku eşdeğeri materyallerin kullanıldığı özellikli bir teknikle uygulanır. Hastalarda RT’ye bağlı inguinal ve vulvar bölgelerde deri reaksiyonları, vajinit ve rektit tabloları görülebilmektedir. Enfeksiyon açısından riskli bir alan olup hasta bakımı ve hijyen RT süresince oldukça önemlidir.
Vajen Kanseri
Vajen kanseri 2020 global kanser istatistiklerine göre 17.908 yeni olgu ile kadınlar arasında %0,4 insidansa ve 7995 ölüm ile %0,2 mortaliteye sahiptir (5). Primer vajen kanseri jinekolojik kanserler arasında en nadir kanser olduğu için bilgilerimiz çoğunlukla serviks kanserinden elde edilen tecrübe ve verilere dayanmaktadır. Vajen kanseri histolojik olarak %90 oranında skuamöz hücreli karsinomdur (33). Evrelemede FIGO evrelemesi kullanılmaktadır. Tanı için tam bir jinekolojik muayenenin yanı sıra görüntüleme yöntemlerinden yararlanılmaktadır. Primer tümörün tespitinde iyi yumuşak doku rezolüsyonu nedeniyle ince kesit MR tercih edilmektedir. NCCN kılavuzları tanıda nodal ve uzak metastazların tespitinde PET/BT kullanılmasını önermektedir (6).
Vajen 2 ayrı embriyonel yapıdan köken alan bir organ olduğu için, lenfatik akımı da iki ayrı şekildedir. Üst 2/3 temel olarak pelvik lenf nodlarına, alt 1/3 ise inguinal lenf nodlarına drene olmaktadır. Hastalığın lokalizasyonunu doğru belirlemek, lenf nodu pozitifliği olmayan olgularda elektif nodal ışınlama sahasının belirlenmesi için oldukça önemlidir. Tedavide erken evrelerde cerrahi, lokal ileri evre olgularda definitif KRT ve ardından BrT uygulanmaktadır (34).
Takipte NCCN kılavuzlarında serviks kanserinde olduğu gibi tedavi sonrası 3-6. aylar arasında yanıt değerlendirme amaçlı PET/BT önerilmektedir (6). Hastanın düzenli olarak jinekolojik muayenesi, 6 aylık periyotlarda ince kesit MR görülmesi ve inguinal bölge USG görüntülemeleri ile takibi planlanmalıdır.
Sonuç
RT, jinekolojik tümörlerin tedavisinde küratif, postoperatif, preoperatif ve palyatif amaçla uygulanabilmektedir. Jinekolojik tümörlerin tedavisinin muayene bulguları, görüntüleme ve patolojik veriler kullanılarak multidispliner konseylerde değerlendirilerek karar verilmesi süreç yönetiminde önem arz etmektedir. Eksternal RT ve BrT jinekolojik kanserlerin tedavisinde önemli tedavi yöntemleridir. RT uygulamalarında lenf nodu metastazı değerlendirmesi, uzak metastaz taraması ve primer tümörün lokalizasyonun saptanmasında PET/BT vazgeçilmez bir görüntüleme yöntemidir. Lenf nodu metastazı varlığında RT alanlarının boyutunu belirlemede ve primer ve/veya metastatik odağın tespiti ile bu bölgelere daha yüksek doz uygulanmasında radyasyon onkologlarına rehber olmaktadır.