ÖZET
Koroner arter hastalığı (KAH) ateroskleroz nedeni ile ileri evrede miyokard infarktüsü veya ölüm ile sonuçlanabilen, koroner arterlerin daralması veya tıkanmasıdır. KAH’nin tam olarak değerlendirilmesi için hem anatomik hem de fonksiyonel bilgiye ihtiyaç vardır. Anatomik ve fonksiyonel görüntüleme seçiminde klinik senaryo sıklıkla belirleyici faktördür. Anatomik görüntüleme en çok asemptomatik veya düşük riskli olgularda hastalığı dışlamada yardımcı iken, fonksiyonel değerlendirme daha çok semptomatik hastalarda önemlidir. Fonksiyonel görüntüleme yöntemlerinden miyokard perfüzyon sintigrafisi (MPS), yüksek tanısal doğruluğu ve kanıt düzeyi ile risk belirleme ve sonraki uygulamalar için hasta seçiminde yol gösterici olması nedeni ile en sık kullanılan yöntemlerdendir. Normal MPS bulguları hemodinamik anlamlı koroner arter darlığı ve klinik anlamlı hastalığın olmadığının güçlü bir göstergesidir. Diğer bir nükleer kardiyolojik yöntem ise, kantitatif miyokardiyal kan akımı, koroner akım rezervi ve canlılık konularında ek bilgi sağlayan kardiyak pozitron emisyon tomografisidir (PET). Kardiyak “tek foton bigisayarlı tomografisi” ve PET görüntülemenin, bilgisayarlı tomografi ile kombinasyonu özellikle özgüllükte iyileşmeye neden olarak incelemenin tanısal doğruluğunu artırmakta ve tam değerlendirme yapılamayan hasta sayısını azaltmaktadır. Yakın zamanda geliştirilen PET/manyetik rezonans (MR) hibrit görüntülemenin, MR bileşeninin iyonizan radyasyon içermemesinin yanında, yumuşak doku ve plak biyolojisi hakkında bilgi sağlama gibi avantajları vardır. Radyofarmasötik, donanım, yazılım ve klinik uygulamalardaki yeni gelişmeler nükleer kardiyoloji yöntemlerinin KAH’de tanı, takip ve tedavi planlamasında daha sık kullanılması konusunda ümit vericidir. KAH, akut miyokard infarktüsü ve ani kardiyak ölümlerden korunabilmek için, yeni kuşak görüntüleme teknikleri arasında subklinik koroner arter aterosklerozunu tespit edebilecek, paradigma değişikliğine yol açan bir perspektif yönelimi gerekmektedir. Bu derlemede KAH tanı ve yönetiminde güncel kılavuzlar eşliğinde nükleer kardiyolojik yöntemlerin önemi ve uygulama alanları tartışıldı.
Giriş
Koroner arter hastalığı (KAH) ateroskleroz nedeni ile koroner arterlerin daralması veya tıkanmasıdır. Bu hastalığın ilerlemesi ileri evrede kalp krizi ve ölüm ile sonlanabilmektedir (1). Ateroskleroz hastalığının erken teşhis edilmesi ve riskli lezyonların erken belirlenmesi kardiyovasküler hastalıkların azalmasında önemli bir yere sahiptir (2). KAH’nin tam olarak değerlendirilmesi hem anatomik hem de fonksiyonel bilgiyi gerektirir. Bu amaçla girişimsel ve girişimsel olmayan; egzersiz ekokardiyografisi, miyokard perfüzyon sintigrafisi (MPS), stres ekokardiyografi, bilgisayarlı tomografi (BT), kardiyak manyetik rezonans (MR) ve pozitron emisyon tomografisi (PET) gibi birçok tanısal yöntem ayrı ayrı ya da son yıllarda teknolojinin de gelişmesiyle hibrit görüntüleme şeklinde uygulanmaktadır (3,4). Radyonüklit kardiyak inceleme yöntemleri, özellikle de MPS, tanı ve prognozda kanıt düzeyi yüksek verilerle, girişimsel olmayan kardiyak görüntüleme yöntemleri arasında önemli bir yere sahiptir. Uluslarararası kardiyak klinik uygulama kılavuzlarına göre özellikle elektrokardiyografi (EKG) anomalisi olan, kötü egzersiz kapasitesine sahip ve orta derecede KAH riskine sahip hastalar MPS için en uygun aday grubunu oluşturmaktadır. Tablo 1’de KAH tanı ve yönetiminde sık kullanılan testlerin özgüllük ve duyarlılıkları verilmiştir (5). Gelişen teknoloji sonucu, kardiyak görüntülemeye özel ve hibrit kamera sistemleriyle MPS’nin duyarlılık ve özgüllük değerleri belirgin artış göstermiştir.
KAH Tanı ve Prognoz Değerlendirmesinde Nükleer Kardiyoloji
Girişimsel olmayan incelemelerden stres MPS KAH’de tanı, risk belirleme ve tedavi planlamada klinik rutinde sıklıkla kullanılmaktadır (6). MPS’de üç boyutlu görüntüleme [tek foton emisyon görüntüleme (SPECT)] 1990’lardan itibaren yeni gama kamera sistemleri ve yazılım programlarının gelişmesiyle, günümüzde 1970’lerde kullanılan planar perfüzyon görüntülemenin yerini almıştır (7). Görüntüleme için en sık kullanılan radyofarmasötikler (RDF) Talyum-201 (Tl-201) ve özellikle kolay elde edilebilirlik ve fiziksel özelliklerindeki avantajları nedeniyle teknesyum-99m (Tc-99m) ile işaretli bileşiklerdir (Tc-99m sestamibi ve Tc-99m tetrofosmin). Gerek Tl-201 gerekse Tc-99m işaretli bileşikler KAH teşhisinde benzer duyarlılığa sahiptir (8). Teknesyum ile işaretli bileşikler, teknesyumun %15 gibi bir oranda doku atenüasyonunun daha az olması, göreceli olarak yüksek enerjiye sahip olması ve elektrokardiyografi (EKG)-tetiklemeli (EKG-gated) görüntü için daha iyi görüntü kalitesi sağlaması nedeni ile rutinde Tl-201’e oranla daha çok kullanılan RDF’lerdir (9,10). MPS stres görüntülemesinde, fizyolojik olması nedeni ile ilk tercih egzersiz (tredmil) olmalıdır. Egzersiz kapasitesi sınırlı hastalarda, farmakolojik stres ajanları (adenozin, regadenozon, dipridamol ve dobutamin) kullanılır (11,12). İstirahat görüntülemesi/stres MPS protokolü, hastanın klinik durumu veya kliniğin rutinine göre aynı gün veya iki gün şeklinde tek ya da dual izotop kullanılarak yapılabilmektedir (7). Miyokard perfüzyon (MP)-SPECT görüntülemede, perfüzyon değerlendirmesinin yanında EKG tetiklemeli inceleme ile global veya bölgesel fonksiyonlar, ejeksiyon fraksiyonu ve volümler de ölçülebilmektedir. EKG-tetiklemeli görüntüler, tanısal ve prognostik veriler yanında, atenüasyon-miyokardiyal skar ayrımı gibi artefaktların tanınmasında da önemli yere sahiptir (13). Uluslararası Radyasyondan Koruma Komitesi verilerine göre aynı gün Tc-99m tetrofosmin veya sestamibi 1387,5 MBq (37,5 mCi) ile yapılan istirahat-stres görüntülemede hastanın maruz kaldığı radyasyon dozu 9,3-11,3 mSv arasında olup, tek stres görüntüleme protokolü (1017,5 MBq (27,5 mCi), Tc-99m işaretli RDF) ile radyasyon dozu %30 oranında azalmaktadır. Tl-201 ile yapılan stres-istirahat görüntülemede, uygulama dozu 129,5 MBq (3,5 mCi) iken, tüm vücut efektif dozu 22 mSv olarak saptanmıştır. Tl-201/teknesyum işaretli (dual) izotoplar ile yapılan görüntülemede, verilen doz 129,5 MBq (3,5 mCi) Tl-201 ve 925 MBq (25 mCi) Tc-99m işaretli bileşik ile, tüm vücut efektif dozu yaklaşık 29,2 mSv olarak hesaplanmıştır. Efektif dozlar, invaziv koroner anjiyografi için 2,3-22,7 mSv arasında iken koroner BT anjiyografi için 4-32 mSv aralığındadır (14,15). Yeni geliştirilen kadmiyum çinko tellürid (CZT) ve sezyum iyodür gibi katı hal kristaller ile yapılan kardiyak özel gama kameralar ile detektör verimliliği arttırılmıştır (16). Koroner arter darlığı %50’nin üzerinde olan hastalarda yapılan bir metaanalizde, konvansiyonel MPS çalışmalarının tanısal duyarlılığı ortalama %86 ve özgüllüğü %74 olarak bulunmuştur; ancak yeni gelişen detektör sistemi ile duyarlılık %95 ve özgüllük %95 olarak belirtilmiştir (17). CZT’li gama kamera ile MPS görüntülemenin prognostik değeri araştırıldığında, hızlı olması ve düşük doz radyasyon özellikleri ile kardiyak olay görülme olasılığı açısından risk sınıflaması yapmada yardımcı olduğu gösterilmiştir. Lima ve ark. 2930 hastada Tc-99m sestamibi ile CZT gama kamera kullanılarak yaptıkları bir stres/istirahat çalışmasında, geniş perfüzyon defekti veya iskeminin, toplam stres skor: 5,0±6,3; toplam rest skor: 3,2±4,8 ve toplam fark skoru: 1,7±3,4 iken, kardiyak olay ve geç revaskülarizasyon açısından yüksek risk hasta sınıflamasına ait olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada tüm vücut hasta efektif radyasyon dozu 6 mSv olarak bulunmuştur (18).
Tl-201 ile teknesyum sestamibi MPS miyokardiyal canlılık öngörmede mükemmel derecede korelasyona sahiplerdir (r=0,86, p<0,001) (19). Düşük riskte stres EKG veya MPS sonucu olan hastalara yapılan revaskülarizasyonun medikal tedaviye üstünlüğü gösterilememiştir (7). Yapılan çalışmalar normal perfüzyon sintigrafisinin mükemmel bir klinik sonuç ile uyumlu olduğunu belirtmektedir (20). Shaw ve Iskandrian tarafından yapılan bir meta-analizde normal MPS incelemesine sahip hastalarda yıllık MI veya ölüm riski %0,85 olarak bulunmuştur; bu değer KAH bulgusu olmayan hasta grubu ile karşılaştırılabilir düzeydedir (21). Orta veya ciddi derecede iskemisi olan MPS bulgusunda miyokard infarktüs veya kardiyak ölüm riski yıllık %5,9 olarak saptanmıştır (22). Farmakolojik stres ile yapılan 11,231 hastalık diğer bir meta-analizde ise düşük risk grubu için yıllık kardiyak olay risk oranı %1,2, yüksek risk grubu için %8,3 olarak saptanmıştır (19). Girişimsel olmayan inceleme bulgularına göre kardiyak risk grup sınıflaması Tablo 2’de özetlenmiştir (23).
İskeminin, ölüm ve kalp krizi gibi olumsuz etkiler için güçlü bir belirteç olması nedeni ile stabil KAH’ı olanlarda tanısal stratejide MPS önemli bir yere sahiptir (24,25). Aynı zamanda revaskülarizasyon kararında da kritik rol oynar (26,27). MPS’de orta veya ağır derecede iskemi izlenmesi, sadece tıbbi tedavi ile takipte ölüm riskinin yüksek olacağının göstergesidir (25,28). Revaskülarizasyon öncesi iskemi ile beraber MPS’de elde edilen sistolik duvar kalınlaşmasının değerlendirilmesinin, miyokardiyal “stunning” şüphesi durumunda, iskemi derecesi ve sistolik fonksiyon geri dönüşünü öngörmede önemli bir parametre olduğu yapılan çalışmalarca gösterilmiştir (29). Risk belirlemede ve tedavi planlama ile birlikte takipte de perfüzyon sintigrafisinin kullanımının önemli olduğu gösterilmiştir. Takipte anormal görüntüleme sonuçları ölüm, kalp krizi gibi riskler ve/veya acil revaskülarizasyon gerekliliğinin göstergesidir. Ayrıca, takipte MPS’de saptanan düşük ejeksiyon fraksiyonu gibi olumsuz bulguların tıbbi tedavinin süresi için bağımsız klinik belirteç olduğu gösterilmiştir (30). Yakın zamanda yapılan çalışmalarda tıbbi tedavi veya koroner revaskülarizasyon tedavisi sonrası iskemi oranında azalmanın daha sonraki akut kardiyak olaylar açısından, hastanın düşük risk grubuna dahil edilmesini önermektedirler (31). Yapılan bir çalışmada gerek tıbbi, gerek revaskülarizasyon tedavisi alan hastalarda iskemide >%5 oranında kötüleşmenin, tedavi kolundan bağımsız olarak yüksek derecede ölüm veya miyokard infarktüsü belirteci olduğunu göstermiştir (32). Bu çalışmalar gerek tıbbi tedavi gerek revaskülarizasyon sonrası takip esnasında MPS’nin prognoz ve daha agresif tedavi ihtiyacı açısından yol gösterici olduğunun bilimsel kanıtıdır (30). Diyabet, cinsiyet ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu görüntü değerlendirilmesinde önemli yere sahiptir (20). Anormal görüntülemesi olan kadın diyabetik hastalarda yıllık kardiyak olay geçirme riski %3 iken erkeklerde bu risk %10’a kadar çıkmaktadır (33). Hastaların kardiyak olay geçirme riski ile kalp duvar hareketi ve ejeksiyon fraksiyonu arasında da sıkı bir bağlantı olduğu gösterilmiştir. Travin ve ark. yaptığı bir çalışmada ejeksiyon fraksiyonunun %30-39 olması halinde kardiyak olay riski %7,6 olarak bulunurken; ejeksiyon fraksiyonunun %50 olması halinde bu oran %1,8’e kadar düşmektedir (34). Yaygın iskemisi olan hastalar iki yıl takip edildiğinde ejeksiyon fraksiyonunun %40’ın altında olması durumunda kardiyak olay riski %20 olarak bulunurken; ejeksiyon fraksiyonu %40 üstü hasta grubunda bu oran %8’e düşmüştür. Stabil hastalarda, yeni tanı KAH olan semptomu olmayan hastalarda, normal MPS görüntülemesinin majör kardiyak olay geçirme olasılığı hastanın yaşı, cinsiyeti, diyabet hastalığı ve böbrek fonksiyonuna da bağlı olmakla beraber takip eden beş yıl içerisinde düşük olarak belirtilmiştir (35).
Kararlı KAH’de tanı ve prognozda MPS görüntüleme hazine değerinde bir yere sahiptir. Kararlı KAH’de prognoz değerlendirmede miyokardiyal SPECT kullanımı ile ilgili olarak COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) nükleer alt grup çalışması yapılmıştır. Üç yüz on dört hastaya bazal ve 6-18 ay sonra miyokardiyal SPECT görüntüleme yapılmış olup, bu görüntülemede iskemide düzelme izlenmesinin klinik olay bekleme oranında ciddi düşüşü sağladığı gözlenmiştir (36).
KAH tanı ve takibinde kullanılan diğer bir nükleer kardiyolojik yöntem de PET görüntülemedir (37). PET incelemede miyokardiyal perfüzyon incelemede azot-13 (N-13)-amonyak, rubidyum-82 (Rb-82) ve oksijen- 15 (O-15)-su gibi ajanlar kullanılmıştır. Metabolik incelemede ise F-18 flurodeoksiglukoz (FDG), C-11 asetat veya C-11 palmitat gibi fizyolojik substratlar kullanılmaktadır. Kardiyak PET perfüzyon ajanlarından N-13 amonyak, fiziksel yarı ömrü 10 saniye olan, kurum içi siklotron gerektiren bir ajandır. Ejeksiyon fraksiyon düşüklüğü, kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda ve sigara kullanımında bu ajanın akciğer yıkımında artış görülmektedir. Diğer bir perfüzyon ajanı Rb-82’dir. Bu ajan stronsiyum-82 (Sr-82)/Rb-82 jeneratör ürünüdür. Bu ajanın fiziksel yarı ömrü (76 saniye) çok kısadır. Kısa görüntüleme zamanı ve zemin aktivite temizlenmesi için uzun bekleme süresi gerektirmemesi nedeni ile konvansiyonel Tc-99m işaretli izotoplara göre gerek hasta, gerekse personel radyasyon maruziyet dozu çok düşüktür. Rb-82, Tl-201 gibi bir potasyum analoğudur ve hücre içine transportu sodyum/potasyum adenozin trifosfat taşıyıcı sistem ile aktif transport ile olmaktadır (38).
Miyokardiyal perfüzyon SPECT görüntüleme, bölgesel perfüzyon defektini belirlemede kalitatif ve semikantitatif değerlendirme sağlarken, PET görüntülemede ek olarak mutlak miyokardiyal kan akımı (MKA), stres ve istirahat MKA arasındaki farktan hesaplanan koroner akım rezervi de (KAR) değerlendirilebilmektedir (20,39). Bu değerlendirme, özellikle dengeli iskemisi veya distal koroner mikrovasküler akım bozukluğu olan hastalar için önemli bir veridir (40,41). Girişimsel olmayan bu yöntem ile anatomik akımı sınırlayan lezyon olmadan, MKA ve KAR sonuçları ile, mikrovasküler bozukluk veya aterosklerozun erken dönemde saptanmasına, klinisyenin yaşam tarzı değişikliği veya risk modifikasyonuna gitmesine olanak sağlar (42).
Mc Ardle ve ark. tarafından yapılan bir meta-analizde KAH tanısı koymada 8 EKG-tetiklemeli Tc-99m işaretli bileşikler ile yapılan SPECT/BT çalışması ve 15 Rb-82 PET/BT çalışması karşılaştırıldığında %90 duyarlılık ve %95 özgüllük ile Rb-82 PET/BT’nin doğruluk oranı daha yüksek olarak bulunmuştur (43). Prognoz öngörmede PET görüntülemenin değerini değerlendirmek için yakın zamanda yapılan çalışmalarda düşük KAR ölçüm sonucu olan hastaların kardiyak olay risk oranının yüksek olduğu bulunmuştur (44,45). Rb-82 perfüzyon PET ile 1432 hastada yapılan bir çalışmada iskemi derecesi ile kötü prognoz arasında klinik değerlendirmeden daha sağlam bir bağ olduğu saptanmıştır (46). Normal PET görüntülemesi olan hastada mortalite riski (%0,9), normal olmayan (%4,3) duruma göre anlamlı olarak daha düşük olarak bulunmuştur (20). Nandalur ve ark.’nın yaptığı 1442 hastalık bir metanalizde Rb-82 PET ile yapılan perfüzyon görüntülemesi sonuçları (altın standart yöntem olarak koroner anjiyografide ≥%50 darlık dikkate alındığında) PET görüntülemenin duyarlılığı %92 ve özgüllüğü %85 olarak bulunurken, koroner arter bölgeleri bazında ise duyarlılık %81, özgüllük %87 olarak saptanmıştır (47). Diğer çalışmalarda normal görüntüleme elde edilen hastalarda yıllık kardiyak olay geçirme oranı %0,4 olarak saptanırken bu oran hafif perfüzyon bozukluğunda %2,3, orta-şiddetli perfüzyon bozukluğunda %7 olarak bulunmuştur (48). PET, ayrıca reperfüzyon sonrası fonksiyonel düzelmeyi öngörmede de kullanılabilir. Konvansiyonel MPS ile karşılaştırıldığında PET daha pahalı ve zor bulunan yöntemdir ancak daha düşük radyasyon dozu, yüksek doğruluk oranı, obez hastalarda ve atenüasyon olduğunda, düşük yalancı pozitiflik oranı nedeni ile üstün yönleri vardır (20). Parker ve ark.’nın yaptığı 11,862 hastalık geniş bir meta-analiz serisinde PET’nin KAH saptanmasında duyarlığı %92,6 (%95 güven aralığı %88,3-%95,5) ve SPECT görüntülemenin duyarlılığı ise %88,3 (%95 güven aralığı %86,4-%90) olarak bulunmuştur. Her iki görüntüleme yönteminin özgüllük düzeyleri değerlendirildiğinde PET incelemenin özgüllüğü %81,3 (%95 güven aralığı %66,6-%90,4), SPECT’in ise özgüllüğü %75,8 (%95 güven aralığı %72,1-%79,1) olarak bulunmuş olup her iki görüntüleme yönteminin özgüllüğünün benzer olduğu saptanmıştır (49).
Günümüzde akut miyokard infarktüsü sonrası tedavideki gelişmeler nedeni ile infarktüs sonrası ölümler azalmaktadır; bu nedenle kardiyak olay sonrası sol ventrikül fonksiyonu düşük olan hastalar takip esnasında göğüs ağrısı ve kalp yetmezliği bulguları ile karşımıza gelmektedirler. Bu sebeple yaşlı hastalarda trombolitik tedavi veya akut anjiyoplasti daha çok ve başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. Bu grup hastada elektif revaskülarizasyonun fayda/zarar analizi için operasyon öncesi miyokardiyal canlılık saptanması önem kazanmıştır. F-18 FDG PET, azalmış perfüzyon ve kasılma fonksiyonu olan bölgede, hücresel düzeyde değişikliği göstermesi nedeni ile revaskülarizasyon kararı vermek için gerekli olan canlılık saptanmasında önemli bir yöntemdir. Azalmış perfüzyon bölgesinde normal veya artmış F-18 FDG tutulumunu görmek hiberne miyokardın göstergesi olup, ileride kardiyak olay geçirme riski açısından yüksek riskli hasta grubunu belirlemek açısından önemlidir. Ancak, kısa yarı ömürlü miyokardiyal PET perfüzyon ajanlarının tesis içi siklotron gerektirmesi ve pahalı olması gibi nedenlerden dolayı canlılık değerlendirilmesinde F-18 FDG PET ile beraber klinik rutinde yaygın kullanılamamaktadır. Miyokardiyal viabilite değerlendirilmesinde F-18 FDG PET ajanının teknesyum ile işaretli SPECT perfüzyon ajanları ile beraber kullanımı, rutinde yaygın olarak uygulanmaktadır. Teknesyum ile işaretli perfüzyon ajanları ile elde edilen istirahat görüntüleri ile F-18 FDG PET metabolizma görüntüleri beraber değerlendirilerek canlılık saptaması yapılan ve bu doğrultuda tedavi edilen hastaların takipleri incelendiğinde, perfüzyon-metabolizma uyumsuzluğu izlenen ve revaskülarizasyon yapılmayan hastaların %48’nin kardiyak olay geçirdiği izlenirken, bu oran revaskülazisyon yapılan grupta %13 olarak saptanmıştır. Ayrıca, hiberne dokunun tespit süresi de oldukça önemlidir. Akut olay sonrası otuz gün içinde revaskülarize edilen dokuda fonksiyonların daha iyi düzeldiği saptanmıştır (50).
Revaskülarizyon sonrası bölgesel fonksiyonel düzelmeyi öngörmede 756 hastalık 24 çalışmanın meta-analizinde F-18 FDG PET’nin duyarlılığı %92, özgüllüğü %63, pozitif öngörü değeri %74, negatif öngörü değeri %87 olarak bulunmuştur (51). Normal miyokardın F-18 FDG PET/BT incelemede değişen derecelerde metabolik aktivite göstermesi nedeniyle revaskülarizasyon öncesi miyokardiyal canlı dokuyu öngörmede perfüzyon ve metabolizma görüntülerinin birlikte değerlendirilmesi esastır. Hiberne/canlı miyokardı gösteren perfüzyon-metabolizma arasındaki uyumsuzluk oranının sol ventrikülün %20 ya da üzerinde olması (20 ve 17 segment modeline göre yaklaşık olarak ≥4/20 segment veya ≥3/17 segment) revaskülarizasyon sonrası fonksiyonel düzelmenin (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu değerinde %5’lik artış) güçlü bir göstergesi olduğu bildirilmiştir (52).
Hibrit Kardiyak Görüntüleme
Hibrit kardiyak görüntüleme radyonüklid görüntülemenin BT ya da MR ile kombine edilmesidir. Bu yöntem, radyonüklid tarayıcıların (SPECT ya da PET) BT ya da MR ile tek bir cihazda entegrasyonu ya da ayrı ayrı sistemler aracılığıyla sağlanabililir.
Son yıllarda, özellikle de 2002’den sonra yüksek kalitede multidetektör BT’lerin en son SPECT ve PET detektör sistemlerine entegrasyonu ile hibrit görüntüleme teknolojisinde hızlı bir gelişme olmuştur. Başlangıçta, orijinal hibrit sistemlerindeki BT komponenti primer olarak tanısal anatomik görüntüleme için değil, atenüasyon düzeltmesi için tasarlanmıştır. BT ile atenüasyon düzeltmesi, MPS uygulamalarında sık karşılaşılan ve incelemenin özgüllüğünü düşüren yumuşak doku atenüasyon sorunlarından diyafragma atenüasyonu artefaktının çözülmesine büyük ölçüde katkı sağlarken, meme atenüasyonunda, mevcut yazılım programları ile (özellikle çok büyük ve dens meme dokusu varlığında) henüz optimal sonuçlara ulaşılamadığı gösterilmiştir (53). Atenüasyon düzeltmesi sonrası oluşabilecek potansiyel artefaktlar nedeni ile (apikal incelme, füzyon kayması ve alt duvar güçlenmesi sonrası anterior duvar defekti vb.) standart MPS ve atenüasyon düzeltmesi sonrası elde edilen rekonstrükte perfüzyon görüntülerinin birlikte yorumlanması değerlendirmede esastır. Atenüasyon düzeltmesinin tanısal performansını inceleyen on yedi çalışmayı içeren bir meta-analizde, atenüasyon düzeltmesi görüntülerinin kullanılmasının MPS’nin tanısal doğruluğunu özellikle de özgüllüğünü artırdığı (%80-%90) gösterilmiştir (54).
Atenüasyon düzeltmesi yanında yakın geçmişte multidetektör BT tarayıcıları içeren hibrit SPECT/BT ve PET/BT sistemleri, koroner arter kalsiyum (KAK) skorlaması ve BT angiyografi gibi tanısal uygulamaların da incelemeye entegre edilmesini sağlayarak, kardiyak/vasküler anatomik anormallikler ve fizyolojik sonuçların tek bir inceleme ile değerlendirilmesine olanak vermektedir. Atenüasyon düzeltmesi miyokardiyal perfüzyon ve metabolizmanın kantitatif değerlendirmesini de sağlar. Koroner aterosklerozun anatomik olarak değerlendirilmesi rest ve stres MPS’nin tanısal ve prognostik değerini artırır. Ayrıca kardiyak ve koroner anatominin fonksiyonel görüntüleme ile füzyonu, moleküler görüntüleme araştırmaları için potansiyel önem taşır. Hibrit görüntülemenin klinik kullanımı ile ilgili veriler giderek artmaktadır (55).
Bilinen KAH veya şüphesi olan hastalarda gerek SPECT gerekse PET’nin BT ile kombine edilmesi, kardiyak ve vasküler anatomik anormallik ile beraber fizyolojik değerlendirmenin yapılmasını da sağlaması açısından bu görüntülemelerin ayrı ayrı kullanımına göre daha fazla bilgi sağlamakta ve tam değerlendirme yapılamayan hasta sayısını azaltmaktadır (56). Özellikle çoklu damar hastalığı olan hastaların yaklaşık yarısında, klinik tablodan sorumlu lezyon tanısında standart miyokardiyal perfüzyon alanları gerçek koroner anatomi ile örtüşmemektedir. Hibrit görüntülemenin kullanılması bu sorunun çözüm yolu olarak bulunmuş olup, miyokardiyal perfüzyon bozukluğunun anatomik olarak doğru saptanmasını sağlamaktadır (57). Koroner BT anjiyografinin distal koroner arterlerde duyarlılığının düşük olması, miyokardiyal perfüzyon görüntüleme ile yükseltilebilmektedir. Diğer taraftan çoklu damar hastalığı olan dengeli iskemi durumunda koroner BT anjiyografi miyokardiyal perfüzyon görüntülemenin duyarlılığını artırmaktadır.
Miyokardiyal SPECT perfüzyonun BT anjiyografi ile kombine edilmesi özgüllüğü %80’den %92’ye, pozitif prediktif değeri %69’dan %85’e çıkarmıştır (duyarlılık: %95 ve negatif prediktif değer: %97). Miyokardiyal perfüzyon görüntülemenin ve BT’nin normal olarak raporladığı hastalarda yıllık kardiyak olay geçirme riski %1 olarak bulunurken, anormal olarak belirtilen hastalarda yıllık olay geçirme riski %9 olarak saptanmıştır. Görüntüleme yöntemlerindeki bu füzyon, özellikle distal segment, diagonal yan dal, sağ koroner arter ve sol sirkumfleks lezyonlarında önemli değere sahiptir (56).
Hibrit görüntülemenin en önemli dezavantajı radyasyon dozu ve pahalı olmasıdır. Javadi ve ark.’nın Rb-82 PET/BT ile yaptıkları bir çalışmada tüm vücut radyasyon dozu 13-15 mSv olarak belirtilmiştir (58). Kajander ve ark.’nın O-15 su ile stres/istirahat perfüzyon PET/BT görüntülemesinde tüm vücut radyasyon dozunu 9,5 mSv olarak bulmuşlar, sadece BT ile yapılan incelemede ise tüm vücut radyasyon dozunu 7,6 mSv olarak belirtmişlerdir (59). Husmann ve ark. ise tek gün tek stress Tc-99m tetrofosmin SPECT/BT ile radyasyon dozunu 5,4 mSv olarak bildirmişlerdir (60).
KAH tanısı olmayan, semptomatik ve hastalık olasılığı düşük/orta (<%50 olasılık) olarak belirtilen genç ve orta yaş grubu hastalarda koroner BT anjiyografi KAH’yi dışlamada önerilen bir yöntemdir. Koroner BT anjiyografinin sahip olduğu yüksek negatif öngörü değeri ile normal olması diğer görüntüleme yöntemlerinin kullanımını gerektirmezken, anormal veya kesin sonuç verilemeyen durumlarda (özellikle yüksek KAK skorunda; düşük pozitif öngörü değeri), MPS veya koroner anjiyografi hastalık tanısı koymak ve dışlamak için gerekmektedir. Bilinen koroner arter hastalığına sahip, yüksek KAK skoru ve/veya endotelial disfonksiyonu olan (yaşlı) hastalarda miyokardiyal perfüzyon görüntüleme ilk görüntüleme tercihi olmalıdır. Ancak kesin tanı konulamayan hastalarda koroner BT anjiyografi görüntülemeye eklenmelidir (56).
MPS Uygulama ve Performansını Sınırlayan Durumlar
MPS, KAH tanı ve takibinde yüksek kanıt düzeyi ile klinik rutinde yer bulan önemli bir görüntüleme metodu olmakla birlikte tanısal performansını etkileyen pek çok faktörü içinde barındırmaktadır. Uygulamalarda sık karşılaşılan ve incelemenin özgüllüğünü düşüren yumuşak doku atenüasyonu problemi, günümüzde atenüasyon düzeltici dolaylı ya da direkt yöntemlerle (pron görüntüleme, EKG tetiklemeli “gated” MPS ve/veya BT atenüasyon düzeltmesi) büyük ölçüde azaltılmıştır. Aritmik hastalarda perfüzyon değerlendirmesi mümkün olurken, ciddi aritmi durumunda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyon ölçümleri güvenilir değildir. Tarayıcılar için vücut yapısı uygun olmayan hastalar (aşırı obez vb.) ve klinik durumu stabil olmayan (akut miyokart infarktüsü, dekompanse kalp yetmezliği, ciddi hipotansiyon: Kontrendikasyon) olgularda diğer görüntüleme modalitelerinde (BT, MR) olduğu gibi inceleme mümkün olmamaktadır. Ayrıca gebelik de tüm radyasyon içerikli uygulamalarda olduğu gibi MPS’de de genel kontrendikasyon oluşturmakla birlikte klinik gereklilik durumunda uygulanabilmektedir (55).
Standart MPS uygulamalarında diğer sintigrafik uygulamalara göre hastanın maruz kaldığı radyasyon dozunun göreceli olarak yüksek oluşu (özellikle Tl-201), uzun bekleme ve görüntüleme süreleri, uygulama öncesi açlık gerektirmesi tetkikin dezavantajlarındandır. Ancak son yıllarda klinik uygulamalarda yerini alan kardiyak-özel katı hal gama kameralar, PET ve hibrit görüntüleme sistemleri ile özellikle doz ve süre yönünden önemli kazanımlar elde edilmiştir. Teknik sınırlamalar ve hastanın klinik durumunun uygun olmadığı durumlar dışında kardiyak orijinli bir takım özel patolojiler ve hastalıklar da MPS’nin tanısal performansını düşürmektedir. MPS’de perfüzyon yorumlama, perfüzyonun duvarlar arası göreceli olarak sayıma bağlı aktivite değerlendirme esasına dayandığından, “dengeli iskeminin” olduğu çoklu damar hastalıklarında, değerlendirmede sadece perfüzyon bazlı yapıldığında yanlış negatif sonuçlanabilir (61). Bu grup hastalar için perfüzyon dışı değerlendirme parametreleri (sol ventrikül bölgesel/global duvar kinetikleri ve volümler, stres sonrası kavite dilatasyonu/global ejeksiyon fraksiyonu ve pulmoner RDF dağılımı vb.) yanında, PET perfüzyon ve görüntüleme tanısal değeri yükseltir (49). Klinik rutinde sık karşılaşılan sol dal bloklu hastalarda, stres MPS’de egzersiz (tredmil) uygulanması septumda yanlış pozitif, efor iskemisi yorumlanmasına neden olabileceğinden, vazodilatör stres yalancı pozitifliği önemli oranda azaltması nedeniyle tercih edilmesi gereken stres yöntemi alternatifidir (62). Hipertrofik kardiyomiyopati, özellikle sol yerleşimli kapak hastalıkları, koroner arter çıkış anomalileri, kalp pili, infiltratif kardiyak hastalıklar ve miyokardit gibi patolojiler de değişen derecelerde KAH olmadan MPS’de perfüzyon defektine yol açabilmektedirler. O nedenle MPS uygulama öncesinde, uygun yöntemi seçmek ve sonrasında doğru değerlendirme için hastanın özel bir kardiyak hastalığa sahip olup olmadığının bilinmesi son derece önemlidir.
Kardiyak Kılavuzlarda Nükleer Kardiyolojinin Yeri
Avrupa Kalp Cemiyeti (ESC) ve Amerikan Kalp Derneği (AHA) kılavuzlarına göre nükleer kardiyoloji yöntemlerinin uygulama önerileri ve kanıt düzeyleri özet olarak Tablo 3 ve Şekil 1,2,3’te karşılaştırmalı olarak verilmiştir (63,64). Her iki kılavuza göre stres ve fonksiyonel görüntüleme, test öncesi orta olasılıklı hasta grubunda ve stres esnasında EKG değerlendirmesine engel olacak EKG anormalliği olan hasta grubunda sınıf I uygulama endikasyonuna sahiptir [Kanıt Düzeyi, (KD): B]. Tipik anjina bulgusu olmayan sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %50’den düşük hastalarda KAH tanısı koymada ESC kılavuzu stres görüntülemeyi önerirken (Sınıf, S I, Kanıt düzeyi, KD B), AHA’nın bu konuda önerisi yoktur. Asemptomatik ve düşük KAH riski olan hastalarda her iki kılavuz da tanısal görüntülemeyi önermemektedir. AHA kılavuzuna göre MPS, asemptomatik ancak diyabet veya güçlü aile öyküsü olan veya önceki risk belirleme testi yüksek riskli KAH olan durumlarda düşünülebilir bir yöntemdir (SII B, KD C). Bilinen ancak anlamlılığı net olmayan koroner arter stenozu olan, revaskülarizasyon planlanan hastada her iki kılavuzda da stres görüntüleme önerilmektedir.
Stabil KAH’lı semptomatik hastalarda,stabilizasyon sağlandıktan sonra stres görüntüleme her iki kılavuzda da önerilmektedir (S I; KD: B ve C). Stres görüntüleme koroner by-pass sonrası 5 yıl, perkütan koroner girişim sonrası ise 2 yıldan önce takip değerlendirmede önerilmemektedir. Semptomlardan bağımsız olarak stent sonrası restenoz veya greft oklüzyonunu saptamak açısından revaskülarizasyon sonrası geç (6 ay) dönemde spesik hasta grubunda (pilot, sürücü, yarış atleti ve aktivitelerinde yüksek oksijen gerektiren profesyonel meslek gruplarında) stres görüntülemenin uygulanabileceği bildirilmiştir (ESC ve AHA; KD: C) (63,64).
Kardiyak dışı cerrahi öncesi risk değerlendirmede, radyonüklid görüntülemenin uygunluğu hastanın semptomatik olup olmadığına göre değişmektedir. Semptomatik hastalarda tüm risk gruplarında (düşük, orta ve yüksek derecede KAH riskli) radyonüklid görüntülemenin yapılması “uygun” görülürken; asemptomatik hastalarda ise orta ve yüksek derecede KAH riskine sahip hastalarda “uygun olabilir” şeklinde bildirilmiştir (65).
Nükleer Kardiyolojide Gelecek
Günümüzde kullanılan miyokardiyal perfüzyon yöntemleri akut koroner sendrom için riskli hastaları taramada sınırlı duyarlılığa sahiptir. O nedenle KAH, akut miyokard infarktüsü ve ani kardiyak ölümlerden korunabilmek için, yeni kuşak görüntüleme teknikleri arasında subklinik koroner arter aterosklerozunu tespit edebilecek, paradigma değişikliğine yol açan bir perspektif yönelimi gerekmektedir. Erken dönemde endotelial disfonksiyon ve klinik bulgu vermeyen, ruptür riski taşıyan aterosklerotik plağı saptayabilecek yeni metot araştırmaları kardiyak stres testi için kritik rol oynamaktadır. Kardiyomiyositlerin içine giren perfüzyon ajanlarından çok, aterosklerotik lezyonları hedef alan ya da moleküler belirteçlerle kompleks oluşturan RDF’lere ihtiyaç vardır. PET teknikleriyle metabolik değerlendirmenin BT ya da MR ile kombine edilmesi, gelecekte rüptüre yol açabilecek potansiyel plakların tanınması ya da öngörülmesini sağlaması yönünden önemlidir. Monosit kemotaktik proteinleri, köpük hücreleri, matriks metalloproteinazları, apopitoz moleküler belirteçlerin PET RDF’leri ile konjugasyonu ile kararsız aterosklerotik plakların potansiyel görüntülemesi araştırılmaktadır (66). Tıbbi tedavi sonrası endotelial disfonksiyon ve miyokardiyal iskeminin gösterilmesinde, kantitatif PET akım çalışmaları kullanılmaktadır. Preklinik KAH taramasına katkı sağlayacak ve tedavi kararına yön verecek PET bazlı koroner akım çalışmalarına ihtiyaç vardır.
Kardiyak sempatik innervasyon stabil KAH’yi öngörme ve engellemede yeni gelişen bir yöntemdir. Bu yöntem kardiyak fonksiyonda önemli bir yere sahiptir ve gelecekte sınıflama stratejisinde önemli bir role sahip olacağı beklenmektedir. Görüntülemede kullanılan metaiyodobenzilguanidin (MIBG), norepinefrin analoğu bir moleküldür. Norepinefrin kalbin sempatik innervasyonunda bulunan başlıca nörotransmiterdir (67). Hem hayvan hem de insan modellerinde sempatik innervasyon anormalliklerinin ventriküler aritmi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (68,69). Bu anormallik kalp yetmezliğinde önemli bir role sahip olup sol ventrikül fonksiyonlarında ve semptomlarında kötüleşme ile beraber stabil KAH’de artış ile ilişkili bulunmuştur (70). Miyokardiyal innervasyon ve perfüzyon arasındaki uyumsuzluk KAH’lı hastalarda sıktır. Miyokard infarktüsü sonrası, anormal iyot-123 (I-123) (MIBG) alanı (sempatik denervasyon göstergesi), sıklıkla son infarkt boyutunu aşar ve bu hastalar sonradan gelişecek aritmiler için risk taşırlar. I-123 MIBG çalışmaları, ICD (Implantable Cardioverter Defibrillator) adayı kalp yetmezlikli hastaları seçmede umut vericidir (71). Yapılan çalışmalar kalpteki MIBG akümülasyonunun ani kalp ölüm riski ve prognozu hakkında bilgi verici olduğunu göstermektedir (72,73). Günümüzde PET teknolojisinin hızla gelişmesi ile kardiyak innervasyon ve otonom sinir sistemi görüntülemede norepinefrin analogları [karbon-11 (C-11)-meta-hidroksiefedrin (HED)], karbon-11-epinefrin, C-11 CGP-12177 gibi beta reseptör bileşikleri) ile PET, SPECT görüntülemenin yerine adaydır. Yapılan çalışmalarda en çok C-11 HED kullanılmıştır. Hayvan ve insan çalışmalarında MIBG ve C-11 HED karşılaştırıldığında bazı çalışmalar iki ajan arasında iyi derecede korelasyondan bahsederken (74), bazıları C-11 HED’nin MIBG’ye göre daha geniş defekt gösterdiğini saptamıştır (75). Bazı veriler ise aynı zamanda C-11 HED ile elde edilen görüntülerin daha iyi sinyal/gürültü oranına sahip olduğunu göstermektedir (76,77). Bu durum PET görüntülemenin yüksek duyarlılığa ve özgüllüğe sahip olmasından kaynaklanmaktadır. Ancak C-11 HED’nin 20 dakika gibi kısa bir yarı ömre sahip olması, kurum içi siklotron gerektirmesi nedeni ile kullanımını kısıtlamaktadır. Klinik pratikte, global veya bölgesel kardiyak sempatik denervasyon veya anormallik olması veya genişliğinin belirlenmesi ICD tedavisi uygunluğunu saptamada yol göstericidir. Henüz kılavuzlarda yerini almasa da, yeni veriler, geniş ve ağır sempatik innervasyon bozukluğu durumunda, normal veya normale yakın sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu olan hastalarda dahi, ICD tedavisine doğru, daha agresif yaklaşımı önermektedir (67).
KAH patofizyolojisinin moleküler ve hücresel düzeyde daha ileri düzeyde anlaşılması, kararsız plakların saptanmasının yanında, aterosklerozun daha erken dönemde tespiti radyonüklid görüntülemenin primer korumada yer almasını sağlayacaktır. Miyokardiyal perfüzyon PET için günümüzde kullanılan ajanların kısa yarı ömürleri nedeni ile kurum içi siklotron veya pahalı jeneratörler gerektirmeleri yaygın kullanılmalarını engellemektedir. Bu nedenle rutin kullanılabilecek ajanlara ihtiyaç vardır. F-18 PET görüntülemenin uzaysal rezolüsyon avantajını kullanarak F-18 işaretli p-fluorobenzil trifenil fosfomiyum katyon (F-18-FBnTP) ve F- BMS-747158-02 (2-tert-Butil-4-kloro-5-[4-(2-(F-18)fluoroetoksimetil)-benziloksi]-2H-piridazin-3-bir), flurpiridaz gibi miyokardiyal perfüzyon ajanları üzerinde çalışılmaktadır. Bunlardan sadece flurpiridaz klinik değerlendirme aşamasına gelmiştir (78). Flurpiridaz, bir mitokondriyal kompleks inhibitörü olup, hayvan modellerinde ve insanlarda KAH tanısında yüksek tanısal dogruluğa sahip olduğu gösterilmiştir. Yüz kırk üç hastanın Tc-99m sestamibi SPECT ve F-18 flurpiridaz miyokardiyal perfüzyon görüntülerinin karşılaştırılması çalışmasında F-18 flurpiridaz görüntülerinde Tc-99m sestamibi görüntülerine göre mükemmel/çok iyi yorumlanma oranı bildirilmiştir (stres için sırası ile %99,2 ve 88,5, istirahat görüntüleri için %96,9 ve 66,4). Yorumlamada tanısal eminlik ele alındığında F-18 flurpiridaz, SPECT görüntülemeye üstün bulunmuştur (sırası ile %90,8 ve 70,9). Koroner anjiyografi uygulanmış 86 hastada, ≥%50 epikardiyal arter stenoz saptanmasında PET’in, SPECT görüntülemeye göre daha yüksek duyarlılığa (%78,8 ve %61,5) ve özgüllüğe (%76,5 ve %73,5) sahip olduğu gösterilmiştir. Bu faz II çalışmada flurpiridaz PET’nin Tc-99m SPECT’e göre görüntü değerlendirme, tanısal eminlik ve KAH tanısı açısından daha yüksek ve güvenli bir yere sahip olduğu ispatlanmıştır (79). Subklinik ve klinik KAH tanısında flurpiridaz PET ile miyokardiyal perfüzyon ve MKA kantifikasyonu için yapılan ilk çalışmalar bu ajanın klinikte kullanımı konusunda ümit vericidir (79,80). Faz III klinik çalışmalar yapıldıkça ve Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi onayı alındıktan sonra miyokardiyal perfüzyon ve akım kantifikasyonunda kullanımı ile flurpiridaz PET görüntülemenin KAH saptanmasında ve karakterizasyonundaki faydaları daha iyi araştırılabilecektir (81).
Hibrit SPECT/BT ve PET/BT görüntüleme çalışmaları, kombine görüntüleme yaklaşımını klinik uygulamalara kazandırmışken, BT yerine MR’nin kullanılması, özellikle uygulamada toplam iyonizan radyasyonun azaltılmasının yanında, daha iyi yumuşak doku kontrastı sağlar. Ek olarak kardiyak morfoloji, ventriküler fonksiyon, miyokardiyal perfüzyon ve viabilite değerlendirmesinde multiparametrik incelemeye olanak verir. İyonizan radyasyonun ve iyotlu kontrastın olmaması hibrit PET/MR’ı PET/BT’den daha çekici kılmaktadır. Görüntüleme sürelerinin uzun ve cihazların pahalı olması günümüz için bu modalitenin yaygınlaşmasını sınırlayan en önemli faktörlerdendir. PET/MR’nin günümüzde kanıtlanmış klinik değeri sınırlıdır. Potansiyel kardiyovasküler uygulamalarda KAH, miyokardiyal canlılık, ateroskleroz, noniskemik ve hipertrofik kardiyomiyopati, miyokarditler, vaskulitler, kardiyak sarkoidoz ve kardiyak tümör değerlendirmesi alanlarında çalışmalar sürmektedir. İki modalitenin farklı mekanizmalarla patolojiyi göstermesi nedeniyle birlikte kullanımları kardiyak hastalıkların tanı ve yönetiminde faydalı olabilecek ek bilgi sağlayabilmektedir. Gelecekte, hibrit kameralardaki teknolojik gelişmeler, yeni RDF’lerin kullanımı ve klinik uygulamalar kullanımını etkileyecek önemli faktörlerdir (3,82,83,84).
Sonuç
Birçok kardiyak hastalığın özellikle de KAH’nin tam olarak değerlendirilmesi hem anatomik hem de fonksiyonel bilgiyi gerektirir. Bu amaçla sık kullanılan görüntüleme modaliteleri, özellikle miyokardiyal fonksiyon ve koroner anatomi değerlendirmesinde çakışan verilerinin yanında, genelde birbirlerini tamamlayıcı rol oynarlar. Görüntüleme yöntemlerinin seçiminde, rutin klinikte, genelde refere eden hekimin tecrübesi, bilgisi ve alışkanlığı ana rol oynasa da, klinik senaryo da karar verici önemli bir etkendir. Anatomik bilgi en çok asemptomatik ya da düşük riskli hastalığın dışlanmasında yardımcı iken, fonksiyonel değerlendirme ise en çok semptomatik hastalarda yardımcıdır. Görüntüleme yönteminin seçiminde yöntemin tanı doğruluğunun yanında, güven, ulaşılabilirlik, kolaylık, maliyet ve maliyet etkinliği de önemli parametrelerdir.
Kardiyak SPECT ve PET görüntüleme KAH’da tanı, risk belirleme ve tedavi planlamada yüksek kanıt düzeyi ile önemli yere sahip yöntemlerdir. Anatomik ve fonksiyonel füzyon görüntülemenin sinerjistik etkisi modalitelerin ayrı ayrı kullanımından daha net ve doğru değerlendirmeyi sağlar. Radyofarmasötikler, görüntüleme metotlarındaki donanım ve yazılımdaki güncel gelişmeler, KAH’nin tanı ve yönetiminde, özellikle de günümüzde immatür olan primer koruyucu yaklaşım öngörülmesinde gelecekte daha fazla katkı sağlamayı vadetmektedir. En uygun ve doğru modalitenin seçimi için, esas olan bilgi ve tecrübenin yanında, uygun teknik donanım varlığı; kardiyolog, radyolog ve nükleer tıp uzmanlarının birlikte çalışmaya ve iletişim halinde olmaya ihtiyaçları vardır.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek alınmadığı bildirilmiştir.
