ÖZET
Meme kanseri dünyada kadınlarda en sık görülen ve en sık ölüme neden olan hastalıktır. Tedavisi genel olarak cerrahi, neoadjuvan/adjuvan kemoterapi, radyoterapi, endokrin tedaviler ve hedef tedavileri içerir. Pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografide (PET/BT) radyofarmasötik tutulum parametreleri içinde en sık kullanılanlar maksimum standartlaştırılmış tutulum değeri (SUVmaks) ve ΔSUVmaks’dır. Meme kanserinde, tümör metabolik aktivitesindeki değişikliklerin, özellikle neoadjuvan tedavide olmak üzere, tedavi etkinliğinin erken göstergesi olduğu pek çok çalışmada gösterilmiştir. Metastatik meme kanserinde tümör yanıtının semikantitatif değerlendirilmesinde Solid Tümörlerde PET Yanıt Kriterleri ve Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Kurumu kriterleri kullanılmaktadır. Meme kanserinde F-18 florodeoksiglikozun yanı sıra tümör metabolizmasını farklı yönlerden değerlendiren çeşitli radyofarmasötikler de kullanılmaktadır.
Giriş
Meme kanseri 2020 global kanser istatistiklerine göre dünyada kadınlarda en sık görülen ve en sık ölüme neden olan kanser türüdür. İnsidansı hemen tüm ülkeler ve yaş gruplarında artış göstermektedir. Memede sınırlı olduğunda 5 yıllık sağkalım %99 iken, uzak metastaz varlığında %26 civarına düşmektedir. Artan insidansa rağmen erken tanı ve güncel tedavi stratejileri mortalite oranlarında düşüşe neden olmuştur. Meme kanseri tanısı konan kadınların yaklaşık %5-7’si tanı anında metastatik hastalığa sahip olup, metastatik olmayan erken evre hastaların da yaklaşık %30’unda ilerleyen zamanda metastaz gelişmektedir (1,2). Meme kanseri çeşitli biyolojik alt tiplerin tanımlandığı heterojen bir hastalıktır. Bunlardan üçü majör alt tip olarak tanımlanmıştır:
1. Luminal meme kanseri [östrojen reseptör (ER) pozitif ve/veya progesteron reseptör (PR) pozitif, insan epidermal büyüme faktör reseptörü-2 (HER2) negatif]
2. HER2 pozitif meme kanseri
3. Üçlü negatif meme kanseri (ER negatif/PR negatif/HER2 negatif)
HER2 pozitif ve üçlü negatif tümörler genellikle luminal meme kanserine göre daha agresif seyirlidir (3).
Meme kanserinde tedavi stratejileri histolojik tip, tümör derecesi, hastalığın evresi ve klinik faktörlere göre değişkenlik gösterir. Tedavi genel olarak cerrahi, neoadjuvan/adjuvan kemoterapi, radyoterapi, endokrin tedaviler ve hedef tedavileri içerir.
Tümör glikolitik metabolizmasının pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) ile görüntülenmesinde klinik pratikte en sık kullanılan moleküler görüntüleme ajanı F-18 florodeoksiglikozdur (FDG). F-18 FDG PET/BT'nin meme kanserli hastaların yönetimindeki rolü giderek gelişmektedir. Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (National Comprehensive Cancer Network) kılavuzlarına göre FDG PET/BT, lokal ileri ve enflamatuvar meme kanserleri ile rekürren ve/veya metastatik meme kanserlerinde optimal sistemik evreleme, yeniden evreleme ve tedavi yanıtını değerlendirmede kullanılabilmektedir (4).
Evre 2-3 meme kanseri hastalarının büyük kısmının tedavisinde neoadjuvan kemoterapi (NAK) uygulanmaktadır. NAK pek çok hastanın meme koruyucu cerrahiye gitmesini ve primer inoperabl hastalığın ameliyat şansının artmasını sağlarken, aynı zamanda kemoterapinin etkinliği konusunda da bilgi verir. NAK yanıtının erken değerlendirilmesi, etkin olmayan kemoterapinin neden olacağı toksisiteyi azaltarak ve tedavinin değiştirilmesini sağlayarak yardımcı olmaktadır. Pek çok çalışma NAK’ye erken yanıtın değerlendirilmesinde FDG PET/BT’nin etkinliğine işaret etse de henüz rutin klinik uygulamaya girmemiştir (5,6,7,8,9,10). Metastatik hastalık durumunda da erken tedavi yanıtının değerlendirilmesi en etkili ilaçların kullanımı ve etkin olmayan kemoterapinin durdurulması açısından önemlidir. Metabolik aktivitedeki değişiklikler genellikle tümör boyutundaki değişikliklerden önce gerçekleşir. Meme kanserli metastatik hastalarda tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde de FDG PET/BT’nin yüksek etkinliği pek çok çalışmada bildirilmiştir. Geleneksel görüntüleme yöntemleri ile karşılaştırıldığında FDG PET/BT’nin özellikle kemik lezyonlarına yanıtın değerlendirilmesinde doğruluğunun daha iyi olduğu gösterilmiştir (11,12,13,14,15).
Bu derlemede genel olarak PET/BT ve kullanılan parametreler, erken evre, lokal ileri ve metastatik meme kanserinde tedavi yanıtını ve prognozu öngörmede F-18 FDG PET/BT’nin yeri ve kısaca FDG dışında PET/BT’de kullanılan radyofarmasötiklerden söz edilecektir.
PET/BT Görüntüleme Yöntemi
PET/BT görüntüleme FDG’nin intravenöz enjeksiyonundan 60 dakika sonra başlar; PET ve BT verilerinin ayrı ayrı toplanmasının ardından füzyon görüntüleri elde edilir. Özel durumlar dışında vücut, kafa tabanından uyluk ortasına kadar görüntülenir. PET/BT’nin BT bileşeni kontrastlı tam doz tanısal BT olarak uygulanabileceği gibi genellikle kontrastsız düşük doz BT şeklinde uygulanır. Gerekli durumlarda ek olarak segmental görüntüler alınabilir (5).
PET'in en büyük avantajı görsel değerlendirmenin yanında radyofarmasötik tutulumunu kantifiye de edebilmesidir. Radyofarmasötik tutulumunun ölçümünde en sık kullanılan parametre standartlaştırılmış tutulum değeridir (standardized uptake value - SUV). Bu değer enjekte edilen aktivite miktarı ve hastanın vücut ağırlığına göre aşağıdaki formülle hesaplanır:
SUV=ilgi alanı içindeki radyoaktivite konsantrasyonu (kBq/mL)/[enjekte edilen radyoaktivite konsantrasyonu (kBq)/vücut ağırlığı (g)]
SUV tanımlaması için farklı yöntemler kullanılabilir. Bunlar maksimum SUV (SUVmaks) (lezyon çevresi ilgi alanı içindeki en yüksek aktiviteli vokselin değeri), SUVpik (SUVmaks vokselinin çevresindeki 1 cm3 küresel alanda ölçülen ortalama voksel aktivite değeri) ve SUVort (tümör volümü içindeki ortalama voksel aktivite değeri) olarak sayılabilir. Tedavi yanıtı belirlemedeki etkinliği pek çok çalışmada araştırılan SUVmaks değeri klinik pratikte en sık kullanılan parametredir. Hacim ve FDG yoğunluğunu birlikte kullanan bazı parametreler de tedavi yanıtını değerlendirmede kullanılabilmektedir. Metabolik aktif tümör hacmi (MATV), FDG tutulumu olan tümör hacmi olarak tanımlanmıştır. Total lezyon glikolizi (TLG) MATV’nin SUVort ile çarpımından elde edilir (16,17,18). Son zamanlarda entropi ve heterojenite gibi doku özellikleri meme kanseri değerlendirme çalışmalarında araştırılmıştır. Bazı çalışmalarda SUVmaks’in öngörü değeri TLG’ye üstün bulunurken, özellikle üçlü negatif meme kanseri ile lenf nodu ve karaciğer metastazı olan hastalarda tedavi yanıtı ve genel sağkalım için TLG daha etkin bulunmuştur. Ancak tedavi yanıtının değerlendirilmesinde etkinliklerinin net olarak belirlenebilmesi için daha geniş serilerde araştırmalar gerekli görünmektedir (5,19,20).
SUV ölçümleri kan glikoz düzeyi, radyofarmasötiğin tutulum süresi, enjeksiyon kalitesi, vücut kitle indeksi gibi biyolojik faktörler; PET/BT cihazları arasındaki değişkenlik, kalibrasyon hataları, kontrast madde kullanımı, görüntü rekonstrüksiyon ve atenüasyon düzeltme teknikleri, ilgi alanı boyutları (region of interest - ROI), gözlemciler arası değişkenlikler, PET/BT görüntülerinin piksel boyutu ve parsiyel volüm efekti gibi teknik ve fiziksel pek çok faktörden etkilenmektedir (18).
Avrupa Nükleer Tıp Derneği (European Association of Nuclear Medicine - EANM) (21) ve Nükleer Tıp Topluluğu (SNM) (22) standardizasyon kılavuzları nükleer tıp çalışanlarına yol göstermektedir. EANM kılavuzu kan glikoz düzeylerinin klinik çalışmalarda 200 mg/dL ve araştırma çalışmalarında 150 mg/dL’nin altında olmasını önermektedir. FDG enjeksiyonu öncesi en az 4 saatlik açlık ve ardından görüntüleme için 60 dk’lık bekleme süresi önerilir. Aynı hastada tekrarlanan FDG PET/BT çalışması için aynı bekleme süresinin ±10 dk uygulanması önemlidir. Benzer şekilde aynı hastada yapılan çoklu FDG PET/BT çalışmalarında veri toplama ve işlemleme ayarları eşit olmalıdır (21). FDG enjeksiyonu sonrası görüntüleme için geçmesi gereken optimal süre her ne kadar literatürde kesin olarak tanımlanmasa da 60 dk tutulum süresi kolaylık ve standardizasyon açısından hemen her klinikte kabul görmüştür (22). Bazal görüntülemedeki bekleme süresi ile tedavi yanıtı için görüntülemedeki bekleme sürelerinin aynı olmasına mutlaka dikkat edilmelidir. Bazı araştırmacılar SUV değerleri için kullanılabilir zaman düzeltme yöntemleri geliştirmişlerdir. Yanıt değerlendirmelerinde rezidü tümörün küçük olması durumunda (parsiyel hacim etkisi) SUV değerlerinin olduğundan küçük ölçülme riski söz konusudur. Son kemoterapi üzerinden geçen süre de tedavi yanıt değerlendirmesini etkileyen faktörlerdendir (23,24).
Çeşitli çalışma grupları tedavi yanıtının değerlendirilmesinde SUV ölçümlerine dayanan spesifik PET kriterleri önermiştir. Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu’nun önerdiği Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Kurumu (European Organization for Research and Treatment of Cancer - EORTC) kriterleri (25) ile Wahl ve ark.’nın (16) önerdiği Solid Tümörlerde PET Yanıt Kriterleri (PET Response Criteria in Solid Tumors - PERCIST) en sık kullanılan kriterlerdir. Tedavi yanıtı tam metabolik yanıt, parsiyel metabolik yanıt, stabil metabolik hastalık ve progresif metabolik hastalık şeklinde kategorize edilmiştir. Her ikisinde de tedavi yanıtına temel olan, bazal ve tedavi sonrası takip görüntülerinde SUV ölçümlerinin değişimlerinin değerlendirilmesidir. Vücut ağırlığının SUV üzerindeki etkisini azaltmak amacıyla EORTC kriterlerinde SUVbsa (vücut yüzey alanına normalize edilmiş SUV) kullanılırken, PERCIST kriterlerinde SUL (yağsız vücut kitlesine normalize edilmiş SUV) kullanılmaktadır (16,25,26).
Meme Kanserli Hastalarda Neoadjuvan Kemoterapi
Neoadjuvan tedavi, asıl olarak hedef ajanlarla kemoterapi, özellikle HER2 pozitif meme kanseri ve üçlü negatif meme kanserinde hastalık operabl olsa bile büyük ölçüde kabul görmüş standart bir yaklaşımdır. Primer endokrin tedavi, cerrahi için kontrendikasyonu olan östrojen reseptör pozitif hastalarda veya meme koruma için “downstaging” istenen endokrin yanıtlı meme kanseri hastalarında kullanılır. Patolojik tam yanıt (pTY) sağlanan hastalarda tam yanıt sağlanamayan hastalara göre hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımın daha iyi olması yanıtsız hastalarda ek tedavilerin kullanılmasını gerektirmiştir (27). Non-operabl lokal ileri ve enflamatuvar meme kanserinde ilk tedavi basamağı NAK olup ayrıca operabl fakat büyük tümörlerde de genellikle kullanılır. NAK pek çok hastanın meme koruyucu cerrahiye gitmesini, primer inoperabl hastalığın ameliyat şansının artmasını ve hem meme hem de aksillada ameliyatın genişliğinin azalmasını sağlarken, aynı zamanda kemoterapinin etkinliği konusunda da bilgi verir. HER2 pozitif meme kanseri ve üçlü negatif meme kanseri hastalarının yaklaşık %40’ında başlangıçta öngörülen mastektomi gereksinimini meme koruyucu cerrahiye çevirir (27,28). NAK yanıtının erken değerlendirilmesi, etkin olmayan kemoterapinin neden olacağı toksisiteyi azaltarak ve tedavinin değiştirilmesini sağlayarak yardımcı olmaktadır. Meme kanserinde tümör glikoz metabolizmasındaki erken değişiklikler ilk olarak Wahl ve ark. (16) tarafından 1993’te, kemoterapi ve endokrin tedavi kombinasyonuna yanıt veren tümörlerin metabolik aktivitelerindeki erken azalmanın tanımlanmasıyla ortaya konmuştur (29). Sonrasında pek çok çalışma NAK’ye erken yanıtın değerlendirilmesinde FDG PET/BT’nin etkinliğine işaret etmiştir (4,6,7,8,9,10). Bununla birlikte meme kanserinde interim PET/BT lenfoma gibi diğer benzer hastalıklarla karşılaştırıldığında yanıt adaptif tedavinin sonuçları hakkında henüz kısıtlı veri olması nedeniyle yeterince yaygınlık kazanmamıştır.
Neoadjuvan Kemoterapiye Yanıtın Erken Öngörüsünde FDG PET/BT
FDG PET/BT’nin rezidüel hastalığı erken saptama potansiyeli çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (4,5,6,7,8). Toplam 3.565 hastanın değerlendirildiği 4 meta-analiz çalışmasında PET'in duyarlılık ve özgüllüğü sırasıyla %80-84 ve %66-79 bulunmuştur (5). Genel olarak bu meta-analizlerde, çalışılan popülasyonların farklılığı, PET değerlendirmenin zamanı (1,2 ya da 3. kemoterapi kürü sonrası), SUV ölçümü yapılan bölgelerin farklılığı (sadece primer tümör bölgesi ve/veya aksiller lenf nodlarının dahil edilmesi), patolojik yanıt kriterlerindeki farklılıklar ve seçilen sayısal parametrelerin (SUVmaks, SUVort, tümör kan akımı, MATV, TLG) farklılığı gibi değerlendirilen çalışmalar arasında standart olmayan ancak önemli faktörler vurgulanmıştır.
Tedavi yanıtını değerlendiren pek çok çalışmada PET/BT görüntülerinden elde edilen sayısal parametre olarak tedavi sırasında SUVmaks’daki azalma (ΔSUVmaks) kullanılmış ve çalışma gruplarının büyük kısmı, metabolik yanıt olanları yanıtsız olanlardan ayıran ve patolojik yanıtı öngören ΔSUVmaks için optimal bir eşik değer tanımlamışlardır. Ancak bu eşik değerlerin çalışmadan çalışmaya belirgin değişiklik göstermesi klinik pratiğe uyarlanmasını güçleştirmektedir. On dokuz çalışmayı ve yaklaşık 900 hastayı içeren bir meta-analizde en iyi ΔSUVmaks eşik değerinin %55 ve %65 arasında olduğu bildirilmiştir (9).
İyi patolojik yanıtın ne olduğunun tanımlanması kimi çalışmalarda %50’nin üzerindeki tümör regresyonu olarak kabul edilirken (6), kimi çalışmalarda hiç rezidüel tümör hücresi kalmaması tatmin edici patolojik yanıt olarak değerlendirilmiştir (30). Uluslararası bir çalışma grubu patolojik tümör yanıtı (pTY) tanımlamasını, meme ve bölgesel lenf nodlarında rezidü insitu karsinom olsun olmasın rezidü invaziv karsinom olmaması şeklinde açıklamıştır (31).
İnterim PET'in zamanlaması da çalışmalarda farklılık göstermektedir. Az sayıda çalışmada interim PET/BT çoklu zamanlarda gerçekleştirilmiş, büyük kısmı ise 1-4 kür arasında yapılmıştır. Birkaç meta-analizde 1 veya 2 kür sonrası yapılan erken yanıt görüntülemenin 3 veya 4 kür sonrası yapılana göre doğruluğunun daha yüksek olduğu (%76’ya karşı %65) gösterilmiştir (9,32). NAK sırasında ΔSUVmaks değerleri kullanılan kemoterapi ajanlarına da bağlı olup, ΔSUVmaks eşik değerleri için bu faktör de göz önünde bulundurulmalıdır (33).
Meme kanseri, farklı kemoterapi yanıtı, rölaps riski, tedavi seçenekleri ve prognoza sahip farklı tümör grupları içerir. Meme kanseri fenotipleri arasında agresif alt tiplerde, özellikle üçlü-negatif meme kanserinde belirgin yüksek olmak üzere, FDG tutulumu değişkenlik göstermektedir (34,35). NAK sırasında FDG tutulumundaki azalma da meme kanseri alt tipleri açısından farklılık gösterir (36).
Bazal PET/BT çalışmasında genellikle yüksek FDG tutulumu gösteren üçlü-negatif meme kanserinde FDG PET/BT’nin tedavi yanıtını öngörmedeki etkinliği pek çok çalışma ile değerlendirilmiştir (19,36,37,38,39,40,41,42,43,44). 1-3 kemoterapi kürü sonrası elde edilen ΔSUVmaks değerinin pTY’nin yanı sıra hastalıksız sağkalımı öngörebileceği, uygulanan kemoterapi rejimlerine göre optimal ΔSUVmaks eşik değerlerinin %65-50 arasında farklılık gösterebileceği ve 1. kemoterapi siklusu sonunda tümör kan akımındaki sayısal değişikliklerin de hastanın tedavi yanıtı ve sağkalımı üzerine öngörü değerinin yüksek olduğu bu çalışmalarda ortaya konmuştur.
HER2 pozitif meme kanserinde NAK rejimine monoklonal antikor tedavileri de eklenir. Hedef tedaviler (anti-HER2) FDG tutulumunda hızla düşüşe neden olmaktadır. HER2 pozitif hasta grubunda pTY oranının erken öngörüsünde birkaç çalışmada PET/BT’nin doğruluğu düşük saptansa da (39,40) çoğunda olumlu sonuçlar alınmıştır (36,45,46,47). HER2 pozitif hastalarda ikinci kürden sonra saptanan düşük FDG tutulumunun (SUVmaks <3) pTY için en iyi gösterge olduğu (45) ve ilk kürden sonra SUV değerinde %60’dan fazla düşüşün yanıtsız HER2 pozitif hastalarda en yüksek negatif öngörü değerine sahip olduğu bildirilmiştir.
Luminal (ER-pozitif/HER2 negatif) meme kanseri düşük metabolik aktivite göstermesi ve nadiren pTY’ye ulaşması ile karakterizedir. ER-pozitif tümörlerde kemosensitivite değişken ve çoğunlukla kısıtlı olup, özellikle luminal A alt tipinde olmak üzere pTY’ye nadiren ulaşılır. Bazal çalışmada metabolik aktivitesi düşük tümörlerde 5 yıllık sağkalım %100 olarak bildirilirken, ikinci kür kemoterapi sonrası ΔSUVmaks <%12 saptanan hastalarda hastalıksız sağkalımın belirgin azaldığı bildirilmiştir (35,36,48,49). Luminal tümörlerde düşük FDG tutulumu ve kemoterapi altında ΔSUVmaks’ın düşük olması nedeniyle FDG tutulumu yanı sıra metabolik hacim ölçümü içeren PET/BT parametrelerinin de kullanılması önerilmektedir (49).
Metastatik Meme Kanserinde (MMK) Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesinde FDG PET/BT
Metastatik meme kanserinde çeşitli kemoterapi ajanları, hedef endokrin ve anti-HER2 tedavileri kullanılmaktadır. Özellikle kontrastlı BT’nin kullanıldığı anatomik görüntülemenin standardizasyonu için Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST) tanımlanmıştır (50,51). Tümör boyutlarındaki anatomik değişimin saptanması için birkaç tedavi siklusu geçmesi gerekliliği ve özellikle kemik metastazlarında duyarlılığın düşük olması RECIST kriterlerinin kullanımını kısıtlamaktadır (52). Daha sonraki revizyonlarda RECIST kriterlerine FDG PET dahil edilmiştir.
Literatürde MMK’nin sistemik tedavi yanıtı değerlendirmesinde FDG PET ve FDG PET/BT’nin kullanıldığı pek çok yayın bulunmaktadır. Tedavi sırasında/sonrasında SUV değerlerinin değişimine dayanan kantitatif analizlerin tedaviye yanıtı öngördüğü, MMK hastalarında 1 kür kemoterapi sonrası SUV değerlerindeki belirgin düşüşlerin tedavi sonundaki yanıtı gösterebileceği bildirilmiştir (53,54). Bir çalışmada ise 3 kür kemoterapi sonrası SUV değerinde >%45 azalmanın sadece tedavi yanıtını değil, genel sağkalımı da öngördüğü gösterilmiştir (55). HER2 pozitif olan ve anti-HER2 hedef tedavi uygulanan MMK hasta grubunda yapılan bir çalışmada tedavinin başlamasından 1 hafta sonraki SUV değerinde <%25 azalmanın tedavi yanıtı için negatif öngörü değerinin %91 olduğu saptanmış, ayrıca ilk hafta sonunda yeterli yanıt vermeyen hastaların yanıt verenlere oranla daha kısa sürede hastalık progresyonu gösterdiği bildirilmiştir (56).
Hormon reseptör pozitif MMK’de tümör metabolik aktivitesinde erken değişikliklerin kullanımı antihormonal tedavi alanlarda zorluk yaratabilir. Bazı çalışmalarda antihormonal tedavinin ilk 1-2. haftasında gözlenen FDG tutulumunda artış metabolik alevlenme olarak tanımlanmış ve bu fenomen tamoksifenin başlangıçtaki agonist etkisine bağlanmıştır. Metabolik alevlenme fenomeninin pozitif tedavi yanıtı için bir gösterge olduğu bildirilmiştir (57,58,59).
İlk olarak 2009 yılında tanımlanan PERCIST kriterleri (16) ve daha az oranda EORTC kriterleri (25) tümör yanıtının semikantitatif değerlendirmesi için kullanılmaktadır. Yine de PET/BT’nin tedavi yanıtı değerlendirme kriterlerinde tam bir konsensus sağlanamamış olması kısıtlayıcı faktör olarak görülmektedir. MMK’li hastalarda yapılan bir çalışmada PERCIST kriterlerinin RECIST’e göre sağkalım öngörüsünde daha üstün olduğu bildirilmiştir (53). Tedavi yanıtı için analiz edilen metastatik lezyon sayısının değerlendirildiği bir çalışmada PERCIST kriterleri ile tek lezyon ve 5 lezyona dayanan karşılaştırmada iki grup arasında belirgin farklılık saptanmamıştır (60). MMK’de PERCIST kriterlerinin uygulanabilirliği ve yararının değerlendirildiği yakın zamanlı bir çalışmada PERCIST’te kullanılan takip en düşük SULpik değerlerinin, progresyonu görsel değerlendirmeden daha iyi tespit ettiği ve uygulanan kriterlerin özellikle etkin olmayan tedavinin erken sonlandırılması ve klinik kararda etkili olduğunu bildirmişlerdir (61). FDG PET/BT ile tedavi yanıtında karşılaşılabilen majör ve dominant klonun regrese olduğu ancak minör dirençli klonun progrese olduğu “mikst yanıt” durumunun saptanması ve klinik tedavi seçeneklerinin uyarlanması hastalık yönetimine katkı sağlamaktadır (15).
MMK’de sıklıkla rastlanan kemik metastazlarında tedavi yanıtının değerlendirilmesinde FDG PET/BT’nin etkinliği çeşitli çalışmalarla araştırılmıştır (62,63,64,65,66). Çoğu osteolitik ve mikst paternli kemik metastazları ile bir kısım osteoblastik kemik metastazlarında FDG tutulumu gözlenmektedir. FDG tutulumu göstermeyen pür osteoblastik lezyonlar hibrit PET/BT sistemlerinde saptanabilmektedir. MMK kemik metastazlarında tedavi sonrasında FDG tutulumda değişiklik saptanmayan hastalarda, metabolik yanıt gösterenlere oranla hastalık progresyonunun yaklaşık 2 kat arttığı bildirilmiştir (63). Kemik metastazlarında SUV’un >%8,5 azalması tedavi sonrası uzun yanıt süresi için anlamlıdır. Ayrıca BT ile karşılaştırıldığında FDG PET/BT, kemik metastazlarına erken tedavi yanıtında prognostik değerlendirme için etkili bulunmuştur (64,65,66).
Meme Kanserinde Yeni Radyofarmasötikler
Meme kanserini proliferasyon, metastaz, hipoksi, reseptör varlığı, tümör antijen düzeyleri ve tedavi yanıtı gibi farklı yönlerden değerlendiren çeşitli yeni radyofarmasötikler geliştirilmektedir. F-18 florotimidin (F-18 FLT) tümör proliferasyonu ve metastazların kantifikasyonu yanı sıra tedavi yanıtının değerlendirilmesinde de yarar sağlamaktadır. F-18 FLT PET/BT görüntülemede SUV değerleri ile standart proliferasyon belirteci olan Ki-67 arasında güçlü korelasyon bulunmasına karşın, F-18 FLT tutulumunun FDG’ye oranla zayıf olması F-18 FLT PET/BT’nin evreleme çalışmalarında kullanımını kısıtlamış, çalışmalar tedavi yanıtını öngörme ve değerlendirme üzerine odaklanmıştır (4,67,68). F-18 FLT PET/BT’de 1 kemoterapi kürü sonrası SUVmaks değerlerinde izlenen azalma tedavi yanıtını öngörmede anlamlı bulunmuştur (69,70).
Sentetik lösin amino asit analoğu olan ve prostat kanserinde kullanılan F-18 flusiklovin'in (FACBC) özellikle düşük FDG tutulumu gösteren invaziv lobular meme kanserinde yüksek tutulum gösterdiği ve lokal ileri meme kanserli hastalarda neoadjuvan tedavi öncesi ve sonrasında F-18 FACBC tutulumundaki değişimin pTY ile korele olduğu bir pilot çalışmada gösterilmiştir (71).
C-11 methiyonin tutulumu tümör proliferasyonunun indirekt göstergesi olup, lokal ileri ve metastatik meme kanserlerinde ilk kemoterapi küründen kısa süre sonra C-11 methiyonin PET/BT’de tutulumun azalması tedavi yanıtıyla ilişkili bulunmuştur (72). Benzer şekilde tümör proliferasyonunu gösteren C-11 kolin de yeni tanı ve metastatik meme kanserlerinde tedavi yanıtı değerlendirmede çalışılmıştır. Ancak C-11'in oldukça kısa olan yarı ömrü genel kullanımlarını kısıtlamaktadır (73,74).
İlk olarak prostat kanseri evrelemesinde kullanılan ve bir tümör spesifik antijen olan Ga-68 PSMA düşük FDG tutulumu olan hastalarda tamamlayıcı radyofarmasötik olarak görülmektedir (75). Meme kanserinde Ga-68 PSMA’nın kullanımı Lu-177 PSMA tedavisi ve tedavi yanıtı değerlendirmesi açısından ümit verici olabilir.
O-15 işaretli su ile tümör kan akımı PET/BT çalışmalarında, NAK öncesi ve 2 ay sonrasında yapılan görüntülemelerde klinik yanıtsız hastalarda tümör kan akımının arttığı, klinik yanıt veren hastalarda ise azaldığı; ayrıca tedaviden 2 ay sonra yüksek tümör kan akımı gözlenen hastaların sağkalım oranlarının daha düşük olduğu bildirilmiştir (76,77). Dinamik FDG PET/BT ile tümör kan akımının değerlendirildiği bir çalışmada bir kür NAK sonrası aynı şekilde devam eden ya da artan tümör kan akımının daha düşük genel sağkalımla orantılı olduğu gösterilmiştir (78).
Hipoksi genel olmasa da malign tümörlerde sıklıkla gözlenir ve tedavi yanıtı ile progresyon açısından kötü prognostik faktör olarak kabul edilir. F-18 floromizonidazol (FMISO) gibi hipoksi göstergesi olan ajanlar ile hipoksinin agresif tümör davranışı ve tedaviye yanıttaki yeri araştırılmıştır (76,79,80).
Sonuç
Meme kanserinde tedavi yanıtını değerlendirmede görüntüleme büyük önem taşımaktadır. Kemik sintigrafisi gibi metabolik ve ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme gibi anatomik görüntüleme yöntemlerinin çeşitli kısıtlılıkları bulunmaktadır. Yapılan pek çok çalışmada PET/BT yeni tanı ve metastatik meme kanserlerinde tedaviye yanıtın erken öngörüsünde güçlü bir araç olarak kabul edilmektedir. PET/BT’de kullanılan çeşitli radyofarmasötik tutulum parametreleri içinde klinik kullanımda en sık kullanılan SUVmaks ve tedavi yanıtında ΔSUVmaks’dır.
Non-operabl lokal ileri ve enflamatuvar meme kanserinde ilk tedavi basamağı NAK’ye tedavi yanıtının erken değerlendirilmesi etkin olmayan tedavinin değiştirilmesini sağlayarak pek çok hastada meme koruyucu cerrahiye gidilmesini veya inoperabl hastalarda ameliyat şansının artmasını sağlar. Bu amaçla yapılan interim PET/BT çalışmalarında ΔSUVmaks için farklı eşik değerlerin tanımlanmış olması, meme kanserinin farklı kemoterapi yanıtı, rölaps riski, tedavi seçenekleri ve prognoza sahip farklı tümör grupları içermesi gibi nedenlerle henüz tam olarak klinik uygulamaya yerleşmemekle birlikte 1-2 kür kemoterapi sonrası tedavi yanıtının öngörüsü ile hastalıksız ve genel sağ kalım öngörü değerinin yüksek olduğu pek çok çalışma ile gösterilmiştir.
Metastatik meme kanserinde sistemik tedavi yanıtı değerlendirilmesinde 1-3 kür kemoterapi sonrası PET/BT’de SUV değerlerindeki azalmanın tedavi yanıtını ve genel sağkalımı öngörü değerinin yüksek olduğu, etkin olmayan tedavinin erken değişimi ile hastalık yönetimine katkı sağladığı bildirilmiştir. Tedavi sonrası tümör yanıtının PET/BT ile semikantitatif değerlendirilmesinde PERCIST ve daha az oranda EORTC kriterlerinin sağkalım öngörüsü ve etkin olmayan tedavinin sonlandırılmasında uygulanabilirliği pek çok çalışmada gösterilmiştir.
F-18 FDG dışında meme kanserini proliferasyon, metastaz, hipoksi, reseptör varlığı, tümör antijen düzeyleri gibi farklı yönlerden değerlendiren çeşitli yeni radyofarmasötikler de geliştirilmektedir. Meme kanserinde gerek F-18 FDG gerekse diğer radyofarmasötikler için PET/BT ile tedavi yanıtının değerlendirilmesinde kullanılan parametrelerin standardizasyonunu sağlayacak ileri çalışmalar gerekli görünmektedir.
