ÖZET
Peptit reseptör radyonüklit tedavisi (PRRT) 20 yıldır ileri evre veya metastatik nöroendokrin tümörlerin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Retrospektif ve prospektif birçok çalışma ile yüksek yanıt oranlarının yanı sıra sağkalıma ve yaşam kalitesine katkısı gösterilmiştir. PRRT hasta tarafından kolay tolere edilen, kabul edilebilir hematolojik toksisitesi olan bir tedavi yöntemidir. Nefrotoksisite ise daha az kullanılan Y-90 işaretli peptitlerde doz limitleyici olmakla birlikte Lu-177 işaretli peptitlerde ise oldukça sınırlı düzeyde kalmaktadır. PRRT genellikle standart protokollerle hastaların klinik durumu, risk faktörleri ve dozimetrik çalışmalarına göre kısmi olarak değiştirilen standart protokoller çerçevesinde uygulanır. Bu uygulama kılavuzunun amacı, nükleer tıp uzmanlarına PRRT’nin temel yaklaşımları, endikasyonları, kontrendikasyonları, tedavi yanıtı değerlendirmesi ve tedavi sonrası hasta takibinde yardımcı olmaktır.
Giriş
Peptit radyonüklit reseptör tedavisi (PRRT) 20 yılı aşan bir süredir ileri evre nöroendokrin tümörlerin sistemik tedavisinde kullanılmaktadır ve sürekli geliştirilmektedir. PRRT’nin temel etki mekanizması beta veya alfa partikülü yayan bir radyonüklitin somatostatin analogları ile tümör hücresinin içerisine veya hücre yüzeyine taşınması prensibine dayanır (1). Hedef olarak somatostatin reseptörleri, taşıyıcı olarak ise somatostatin analogları kullanılır. Terapötik etkinliği oluşturan radyonüklit olarak genellikle beta yayıcıları olan Y-90 ve Lu-177 ile alfa yayıcısı olan Ac-225 kullanılır (2). Uzun yıllar boyunca herhangi bir üretici firma desteği olmadan kullanılan PRRT, yetim ilaç koruması kapsamına alındıktan sonra ilk faz 3 çalışması GEP-NET’ler üzerinde yapılmış, 2018 yılı itibariyle Amerikan İlaç ve Gıda Dairesi tarafından da onaylanmıştır. Metastatik NET’lerde kullanılan sistemik tedaviler arasında sağkalım süresini en fazla uzatan yöntem olarak öne çıkmaktadır (3).
Amaç
Bu uygulama rehberinin amacı nükleer tıp uzmanlarına peptit reseptör radyonüklit tedavisinin temel yaklaşımları hakkında bilgi vererek yol göstermek ve yardımcı olmaktır. Bu amaçla uluslararası kılavuzlar ve uzman görüşleri çerçevesinde tedavi ile ilgili detaylı uygulama yönergeleri verilmektedir. Ayrıca endikasyonlar, kontraendikasyon, hasta seçimi, tedavi yanıtı değerlendirmesi ve hasta takibi gibi konularda da temel yaklaşımlar özetlenmiştir.
Genel Bilgiler
Nöroendokrin tümörler (NET) %80’e ulaşan oranlarda somatostatin reseptörleri (sst-r) eksprese etmektedir (1). Özellikle sst-r tip 2 tümörlerde daha yoğun bulunmakta iken hipofiz dışındaki dokularda daha düşük olarak eksprese edilmektedir (4). Somatostatin reseptörleri agonist (ligand) ile bağlandıktan sonra internalize olmakta, bu özelliği ise ligand’ın bağlı olduğu radyoizotopu da tümör hücresinin içerisine taşımakta kullanılmaktadır. Sst-r ligandı olarak sıklıkla DOTA şelatına bağlı oktreotid analogları tercih edilmektedir. Oktreotid analogları peptit olduğu için ve hedef olarak da somatostatin reseptörleri kullanıldığı için “peptit reseptör radyonüklit tedavisi” ismi kullanılmaktadır. En sık kullanılan şelat ile bağlı peptitler Octreotate (DOTA-0-Tyr3-Octreotate, DOTATATE), edotreotide’dir (DOTA0-Phe1-Tyr3-octreotide, DOTATOC). Bunların dışında high-affinity DOTATATE (ha-DOTATATE) ve bir sst-r antagonisti olan DOTA-JR11 da deneysel olarak kullanılmaktadır (5).
Somatostatin reseptörleri düşük grade’li tümörlerde daha yüksek iken artan grade ile ters orantılı olarak azalmaktadır (4). Hastalarda tümörlerin yeterli sst-r ekspresyonuna sahip olup olmadığı PET veya Gama Kamera ile yapılacak olan somatostatin reseptör görüntülemesi ile belirlenmektedir. Bu yöntemlerde sst-r ligandları ile diagnostik izotoplar (Ga-68, Tc-99m, In-111 gibi) ile işaretlenerek PET/BT veya SPECT/BT görüntüleri elde edilmekte, tümör hücrelerinde yeterli ekspresyon olduğu gösterilirse beta veya alfa partikülü yayıcı izotoplar ile bağlı aynı ligand tedavi için hastaya verilmektedir. Beta ve alfa partiküllerinin yarattığı DNA hasarı ise tümör hücrelerinde apopitozis veya nekroz ile hücre ölümüne neden olmaktadır. Bu yaklaşıma teranostik konsepti adı da verilmektedir (5). Terapötik etkinliği oluşturan radyonüklit olarak başlangıçta In-111 kullanılmış ancak Auger elektronlarının düşük terapötik etkinliği nedeniyle bunun yerine yüksek beta enerjisine sahip olan Y-90 kullanılmaya başlanılmıştır. Y-90’ın ortalama 12 mm doku penetrasyonuna sahip olan beta ışınları, In-111’e göre çok daha etkin sonuçlara ulaşılmasını sağlamış olmakla birlikte, yüksek nefrotoksisite ve tedavi sonrası görüntülemenin optimal yapılamaması gibi nedenlerle daha uygun fiziksel özellikleri bulunan Lu-177 kullanılmaya başlamıştır. PRRT’nin asıl yaygınlaşması Lu-177 işaretli sst-r anaogları ile olmuştur (6) ve NETTER-I çalışmasında da Lu-177 DOTATATE tercih edilmiştir. Son yıllarda ise alfa partikülü yayıcıları olan izotoplar da (Ac-225, Bi-213, At-211 gibi) klinik çalışmalarda kullanılmaya başlanmıştır (2).
Endikasyonlar
PRRT için önkoşul endikasyon tümör dokusunda yeterli somatostatin reseptör tip-2 ifadesinin (ekspresyonunun) bulunmasıdır. Temel olarak da metastatik veya opere edilemeyen lokal ileri nöroendokrin tümörlerde, uzun etkili somatostatin analogları sonrasında progresyon izlenen hastalarda kullanılır. Seçilmiş olgularda operasyon başarasını artırmak için neoadjuvan olarak da uygulanabilir (1,7,8). Metastatik feokromasitoma ve paragangliomada da etkinliği gösterilmiştir (9). Avrupa Nöroendokrin Tümör Derneği (ENETS) ve Uluslararası Atom Enerjisi Kurumu, Avrupa Nükleer Tıp Derneği, Kuzey Amerika Nükleer Tıp ve Moleküler Görüntüleme Derneği (IAEA-EANM-SNMMI) ortak kılavuzlarına göre PRRT endikasyonları (7,8,10):
PRRT Kontraendikasyonları
Sağlıklı karaciğer parankiminde izlenen fizyolojik sstr-2 ekspresyon düzeyi, tümör dokusunda bulunması gereken en düşük radyofarmasötik uptake’i referans olarak kabul edilmektedir (7). Bir internal radyasyon tedavi olan PRRT için ideal hasta seçimi ve verilecek aktivite miktarları tedavi öncesi yapılacak olan dozimetri çalışması ile belirlenmelidir. Tümör dokusunda 40 Gy’lik soğrulan radyasyon dozu genellikle en iyi yanıtların alınmasını sağlamakla birlikte genellikle 10 Gy’in üzerinde yanıt alınabilmektedir (12). Sabit doz ile uygulanacak ilk kür tedavinin dozimetrik hesaplamaları ile sonraki tedavilerin sayısı ve dozları da belirlenebilir. Ancak henüz bu verileri doğrulayacak kontrollü randomize çalışma bulunmamaktadır.
Lu-177 işaretli peptitler için böbrek fonksiyonlarında azalma rölatif kontraendikasyon olarak belirtilmektedir ve yaşa göre beklenen GFR değerlerinin en az %70’i sağlanabiliniyorsa tedavi uygulanabilir. Böbrek fonksiyonlarında azalma Y-90 işaretli peptitlerin uygulanabilmesi için kontraendikasyon kabul edilmektedir (7).
Uygulama
PRRT ulusal standartlara uygun radyonüklit tedavi odalarında uygulanır. İnkontinans bulunan olgularda radyoaktif bulaş olasılığı yüksek olduğu için hastaların yatırılması önerilir. Tedavi sonrası ilk 3 gün hastanın çocuk ve hamileler ile yakın temasta bulunmaması önerilir (13).
IAEA-EANM-SNMMI ortak kılavuzuna göre tedavi uygulama protokolü (7,13,14):
PRRT’de sabit doz kullanılarak veya hastaya göre kişiselleştirilmiş doz seçimi yapılarak tedavi uygulanabilir. Lu-177 DOTATATE tedavi uygulamalarında abzorbe renal dozlarda belirlenen limitlere ulaşmadan 22-30 GBq (600-800 mCi) dozlarda uygulama yapılabileceği belirtilmektedir (7). Hastaya göre doz seçiminde vücut yüzeyi, hematolojik ve renal faktörler ile hastanın klinik durumu göze alınabilir veya dozimetri çalışması ile birlikte kişiselleştirilmiş doz belirlenebilir. IAEA-EANM-SNMMI ortak kılavuzunda Lu-177 DOTATATE tedavisinde aktivitenin 5,5-7,4 GBq (150-200 mCi) dozlarında ve 2 ile 6 kür olarak 6-12 hafta aralar ile uygulanması önerilmektedir (7). Lu-177 DOTATATE ile yapılan faz 2 çalışmasında ise 3,7 GBq (100 mCi) ve 5,5 GBq (~150mCi) dozlarda uygulanan tedavilerin sonuçları karşılaştırılmış ve düşük doz grubunda tedavi yanıtlarının yüksek doz grubundan daha düşük olmadığı belirtilmiştir (15,16). Orta-barsak kökenli NET’lerde tamamlanan faz 3 çalışmasında (NETTER) ise 4x7,4 GBq protokolü kullanılmıştır (16). Ancak maksimum güvenli doza kadar uygulamanın genişletildiği olgularda standart 4 kür uygulamaya göre iki kata varan medyan sağkalım sürelerine erişilebilmektedir (17).
PRRT özellikle lokal ileri NET bulunan olgularda olmak üzere seçilmiş hastalarda neoadjuvan olarak uygulanabilir (18). Metastatik hastalarda ve palyatif uygulamalarda daha uzun aralıklarla fraksiyone protokoller önerilirken, neoadjuvan veya regresyon gerekliliği bulunan olgularda daha kısa aralıklarla daha yüksek dozların uygulanması önerilir (18).
İlk 3-4 kür Lu-177 DOTATATE tedavi serisinde yanıt alınan olgularda ileriki dönem takiplerinde tekrar progresyon geliştiği zaman kurtarma tedavisi uygulanabilir. NET’ler bu aşamada uzun süre stabil kalabildikleri için ikinci seri başlaması için genellikle progresyonun beklenmesi önerilir ancak hızlı progresyon gösteren olgularda aralıksız devam edilebilir. Tümörün grade ve takip sırasındaki progresyon hızı temel alınarak hasta bazında karar verilmesi önerilir. Kurtarma tedavilerinin ise başlangıç uygulamalarında farklı olarak 2 kür seriler şeklinde ve her bir seride 15 GBq dozu geçmeyecek şekilde uygulama yapılması önerilmektedir (19,20).
PRRNT’de böbrek abzorbe dozları için konsensüs sağlanan doz limitleri bulunmamakla birlikte eksternal radyoterapi uygulamalarında kullanılan 23-28 Gray (Gy) dozu limit yaygın olarak kabul edilmiştir (21). Kümülatif böbrek dozu Y-90 DOTATOC tedavi edilen hastalarda Lu-177 DOTATATE ile tedavi edilen hastalardan daha fazladır (21). PRRT sonucu kreatin klirensinin düşmesinde etkili olan muhtemel parametreler arasında yaş, hipertansiyon ve diyabetin de bulunduğu belirtilmektedir (21,22). Bu nedenle risk faktörü olan hastalarda tedavi uygulanırken böbrek dozu (renal bioeffective dose) için belirtilen 28 Gy dozunun limit kabul edilmelidir. Ancak risk faktörü taşımayan hastalarda, böbrek dozu 40 Gy’e kadar olacak şekilde uygulama yapılabilir (22). Son olarak verilecek aynı kümülatif tedavi dozunun fraksiyone olarak daha düşük dozlarda verilmesinin daha düşük nefrotoksik etkiye neden olacağı öngörülmektedir (23).
Çocuk Hastalarda Uygulama
NET’ler ve nöral krest tümörleri yüksek düzeyde somatostatin reseptörü eksprese edebilirler ve potansiyel olarak PRRT ile tedavi edilebilirler. Appendiks karsinoidleri haricindeki çocukluk çağı NET’leri tanı aşamasında metastatik olma eğilimindedir. Lu-177-DOTATATE’in çocuk hastalarda uygulanması için kabul görmüş bir protokol bulunmamaktadır (7).
Radyofarmasötik Sentezi ve Kalite Kontrolü
Majistral ilaç kapsamında hazırlanan Lu-177/Y-90/Ac-225 radyofarmasötiklerinin sentezi ve kalite kontrolü Avrupa Nükleer Tıp Derneği tarafından yayınlanan ve bu amaçla asgari standartların belirlendiği küçük ölçekli iyi radyofarmasi uygulamaları kılavuzunda (24) belirtilen asgari koşulları sağlayan radyofarmasi laboratuvarlarında yapılmalıdır. Lu-177 DOTATATE son ürününü Avrupa Farmakopesi versiyon 10’da (25) belirtilen spesifikasyonlara uymalıdır.
Amino Asit Protokolleri
Lu-177 DOTATATE uygulamasından sonra radyofarmasötik böbrek proksimal tübüllerinde birikim göstermektedir. Radyoişaretli peptitler küçük boyutları nedeniyle glomerüler filtrasyon ile atılmaktadır ve megalin/cubilin sistemi ile tübüler reabsorbsiyona uğramaktadır. Ayrıca sstr-2 aracılı veya peritübüler uptake de radyopeptitlerin böbrekte birikiminde rol oynamaktadır (26). Bu nedenle PRRT’de, özellikle Y-90-DOTA-TOC ile yapılan tedavilerde böbrekler doz sınırlayıcı organlardır (21,27).
PRRT uygulamalarında böbrek toksisitesinin azaltılması amacıyla arjinin ve lizin içeren kombine aminoasit solüsyonları uygulanması önerilmektedir. Bu uygulama böbreğin maruz kaldığı radyasyon miktarını ortalama %27 (%9-53) oranında azaltmaktadır (10,28). Pozitif yüklü aminoasitler glomerüllerden filtre edildikten sonra tübüler reabsorbsiyona uğramakta ve PRRT ile kombine uygulanması durumunda radyopeptit ile tübüler reabsorpsiyon aşamasında yarışarak böbreklerde radyoaktif ajanın birikimini azaltmaktadırlar (26). Aminoasitlerin uygulanmasının böbrek uptake’ini azalttığı ancak muhtemelen mekanizma farklılığı nedeniyle tümör uptake’i üzerinde belirgin bir değişikliğe neden olmadığı da bildirilmiştir (29). Fonksiyon gösteren tek böbreği bulunan olgularda da böbrek fonksiyonu normal sınırlarda ise PRRT güvenle uygulanabilir. Ancak tek böbrekli olgularda uzun dönemde böbrek fonksiyonlarının daha fazla etkilendiği (efektif renal plasma akımında %2-30 azalma) bilinmektedir (30).
IAEA-EANM-SNMMI ortak kılavuzu böbrek toksisitesinin azaltılması için arjinin ve lizin aminoasit solüsyonları kullanımını önermekle birlikte aşağıda belirtilen uygulama protokollerini içermektedir (7):
Kardiyak yetmezliği olan hastalarda yüksek volümlü aminoasit uygulamalarından kaçınılmalıdır. Hiperosmotik solüsyonlar da elektrolit dengesizliği yaratabilir, ciddi metabolik asidoz ve kardiyak aritmilere neden olabilir. Solüsyonlar 1 litrede 25 gr amino asiti geçmeyecek şekilde dilüe edilmelidir (7).
PRRT’nin Intraarteriyel Uygulaması
Lu-177 DOTATATE’in intraarteriyel olarak karaciğer metastazlarında uygulaması seçilmiş olgularda denenebilir. Bu konudaki oldukça kısıtlı deneyime göre sistemik uygulamaya göre çok daha yüksek tedavi oranına ulaşılabilmektedir (kısmi yanıt %75) ancak hematolojik yan etkilerin de sistemik uygulamaya göre daha belirgin olduğu unutulmamalıdır (31). Klasik olarak sst reseptörlerinin hedeflenmesi için agonistler kullanılmakla birlikte yakın tarihte yapılan preklinik ve kısıtlı klinik çalışmalarda sst antagonistlerinin çok daha yüksek reseptör afinitesine ve retansiyon zamanlarına sahip olduğu gösterilmiş, tedavi ve görüntüleme için analoglara oranla daha başarılı olabileceği belirtilmiştir (32).
Diğer Sistemik Tedaviler ile Kombine Uygulamalar
Pankreatik kökenli NET’lerde Capecitabine-Temozolomide ile Lu-177 DOTA-TATE kombinasyonunda objektif yanıt oranları %80’e ve progresyonsuz sağkalım süreleri ise 4 yıla kadar ulaşmaktadır. Bu protokolde oral cabacitabine tedavisinin 1.500 mg/m2 dozunda PRRT’den 5 gün önce başlayıp 14 gün süre ile devam etmesi ve protokolün son 5 gününde ise 200 mg/m2 oral temozolamid kullanılması önerilmektedir (33). PRRT sırasında tek başına Capecitabine kullanılması durumunda ise 1.650 mg/m2 doz önerilmektedir. Temozolamid ile kombine protokolde daha belirgin trombositopeni izlenmekle birlikte genel olarak sınırlı hematolojik toksisiteleri izlenmiştir. GEP-NET kökenli diğer bir KT-PRRT kombinasyonunda ise progresyonsuz sağkalım 31 ay, tam yanıt %16, kısmi yanıt %41 ve stabil yanıt %37 oranında izlenmiştir (34). PAPR-1 inhibitörü olan olaparib’in Lu-177 DOTA-TATE tedavisi ile kombine uygulanması tümör hücrelerinde DNA hasarını ve genomik stabiliteyi tek başına Lu-177 DOTA-TATE uygulamasına göre artırmakta ancak henüz tamamlanmış bir klinik çalışma bulunmamaktadır (35,36).
Tedavi Yanıtı
Lu-177 DOTATATE tedavisinin retrospektif serilerinin meta-analizinde pankreas kökenli sstr (+) NET’lerde hastalık kontrol oranı (stabil, kısmi yanıt ve tam yanıt alınan olgular) %83 medyan progresyonsuz sağkalım 25-34 ay; medyan genel sağkalım ise 42-71 ay bulunmuştur (37). Pankreas dışındaki gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerde yapılan faz 3 çalışmasında (NETTER çalışması) progresyonsuz sağkalım tedavi kolunda >30 ay, yüksek doz sst-analoğu kolunda ise 8,4 ay olarak bulunmuştur. Literatürdeki en geniş yayınlanmış seride (n=610) tam yanıt, kısmi yanıt, stabil hastalık ve progresyon oranları sırası ile %2, %39, %46 ve %13; progresyonsuz ve genel sağkalım ise 29 ve 63 ay bulunmuştur (38). Fonksiyonel NET’lerde ise tedavinin başarı oranı %82’ye kadar ulaşabildiği gösterilmiştir (39). Metastatik feokromasitoma ve paraganglioma tanılı olgularda da diğer NET’lere benzer tedavi yanıtları elde edilmekle birlikte ilave olarak semptom (örneğin; hipertansiyon) kontrolüne de katkı sağlamaktadır (39).
Daha önce 3-4 kür PRRT uygulanmış ve yanıt alınmış olgularda takip sırasındaki progresyon izlendikten sonra yapılan kurtarma (salvage) amaçlı tekrar Lu-177-DOTA-TATE uygulanan olgularda tam yanıt %1, kısmi yanıt %18,2, stabil hastalık %45,4, progresyon ise %33,3 bulunmuştur. Bu olgularda medyan progresyonsuz sağkalım ise 13 ay olmuştur (19). Van der Zwan ve ark. (20) tarafından yapılan diğer bir çalışmada ise kurtarma (tekrar) tedavisi alan 181 olguda kısmi yanıt %15,5, stabil hastalık %59,5, medyan progresyonsuz sağkalım 14,6 ay, tüm Lu-177 DOTA-TATE uygulamalarının genel sağkalımı ise 80 ay bulunmuştur. Bu sonuçlara göre başlangıçta PRRT’den fayda gören tüm olgularda ilerleyen aşamalarda tekrarlayan PRRT uygulamaları tedavi seçenekleri arasında öncelikli olarak düşünülmelidir. Bu tekrar tedavilerde maksimum tolere edilebilir doz limitleri göz önünde bulunmalı ve iki kür seriler şeklinde uygulamalar yapılmalıdır (24,25).
Yan Etkiler
PRRT sonrasında uygulanan doza göre genellikle geçici lökopoeni ve trombositopeni meydana gelir. Ciddi (grade 3 veya 4) hematotoksisite ise 2-8 hafta sonra %4-5 hastada meydana gelir. Bunların da arasında sırasıyla en sık lökopeni ve trombositopeni, nadiren de transfüzyon gereken ciddi anemi bulunmaktadır (40). Hematotoksisite için en önemli risk faktörleri başlangıçta sitopeni bulunması ve azalmış böbrek fonksiyonudur (düşük GFR) (40,41). Yaygın kemik metastazlarının bulunması ve daha önce uygulanan sitotoksik tedavilerin hemotoksisiteyi artırabileceği kabul edilse de bazı detaylı analizlerde hastaların daha önce aldığı kemoterapinin PRRT sonrası hematolojik yan etkileri artırmadığı gösterilmiştir (39,42). İleri yaş (>70), yüksek tümör yükü, tedavi sonrası anemi; yaygın kemik metastazı varlığı ise tedavi sonrası trombositopeni olasılığını artırmaktadır (42). Splenektomi öyküsünün bulunması ise hematotoksisite için koruyucu faktör olarak gözükmektedir (41).
PRRT sırasında dalakta, hipofiz bezinde, tiroid glandında, adrenal glandlarda, pankreas adacık hücrelerinde nispeten yüksek oranda somatostatin reseptörleri bulunması nedeniyle diğer dokulara göre daha yüksek radyasyona maruz kalmaktadır (örneğin; hipofiz bezi için 5,8±1,1/GBq) (43). Buna rağmen geçici ve sınırlı yan etkiler izlenmektedir. PRRT sonrası düşük oranda (%3) hipotiroidi bildirilmiştir. HbA1c değerlerinde %8 artış gözlenmiştir. Kadın hastalarda postmenapozal dönemde gonadotropin seviyelerinde ise azalma, erkek hastalarda ise spermatogenezde geçici etkilenme izlenmektedir (44). Dalak boyutlarında ortalama %75 oranında küçülme meydana gelmekte ve bu boyut azalması hastalardaki hemoglobin düzeylerindeki azalma ile korelasyon göstermektedir (30).
Takip
NET’lerde tedavi yanıtını değerlendirmek hastanın klinik durumunu, biyokimya testlerini, tümörlerin morfolojik ve fonksiyonel durumunu incelemeyi gerektiren kompleks bir karar aşamasıdır (7). Ancak tedavi yanıtı ön planda görüntüleme ve laboratuvar sonuçları ile değerlendirilmekle birlikte hastaların yaşam kalitesinde değerlendirmeler ve bunların dökümante edilebilmesi de büyük önem taşımaktadır (7).
Tedavi yanıtının hangi aralıklarla değerlendirileceği hastanın klinik bulguları, tümör yükü ve fonksiyone NET’lerde ortaya çıkan semptomlara göre değişiklik göstermekle birlikte genel olarak tedaviden 3 ay sonra önerilmektedir (7,45). ESMO kılavuzuna göre PRRT’den sonra hasta takibi 3 aylık aralıklarla yapılmalı ve görüntülemeler ise 6 aylık aralıklarla hasta kliniğine göre seçilerek tekrarlanmalıdır (46).
Görüntüleme ve tümör markerlerı dışında kilo kaybı-artışı, kas gücü kaybı, Karsinoid sendrom ile ilişkili olabilecek bulgular ve karsinoid kalp hastalığını işaret edebilecek bulgular, genel durum ile ilgili değerlendirmeler (Karnofsky skoru) ve hastaların semptomatik ve genel durum ile ilgili skorlamalar da örneğin; EORTC QLQ-C30 değerlendirilmelidir (45). PRRT sonrası serum kreatinin seviyesi rutin olarak takip edilmeli ve PRRT’de seanslar arasında her 2-4 haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Ara kontrollerde böbrek ve hematolojik fonksiyonlarda bozulma izlenen hastalarda hastanın kliniğine ve etkilenme derecesine göre PRRT uygulamalarının bir süre geciktirilmesi veya tedavinin tamamen durdurulması önerilir (7).
PRRT sonrası yapılan tedavi sonrası görüntülemeleri somatostatin reseptör sintigrafisine benzer değerlendirme imkanı sunmaktadır. Bu görüntüler ile daha önceki tedavilerin yanıtları hakkında genel bir değerlendirme yapılabilir (7). Görüntüleme sırasında SPECT/BT kullanılıyorsa, sst reseptörü ekprese etmeyen yeni bir lezyon saptanması durumunda olgunun tedavi süresinin tamamlanması beklemeden yeniden görüntüleme yapılması önerilir.
In-111-Octreotid sintigrafisinin tedavi takibinde kullanılması önerilmez ve bu amaçla Ga-68 ile işaretli somatostatin analogları tercih edilmedilir (47). Metastatik NET’lerde PRRT sonrası yanıtı değerlendirmede Ga-68 DOTATATE PET/BT konvansiyonel BT’ye göre progresif hastalığı daha erken saptayabilir (48). EANM klavuzlarında, iyi diferansiye NET’lerde PRRT tedavisinde her siklusta verilmesi planlanan 3 veya 4 kür tedavinin tamamlanmasını takiben ve son tedaviden 3 ay sonra Ga-68 DOTATATE/TOC/NOC PET/BT yapılması gerektiği belirtilmiştir. Ancak progresyon şüphesi varlığında octreotid PET/BT veya radyolojik yöntemlere şüphe duyulduğu an başvurulabilir (7). Avrupa Onkoloji Derneği (ESMO) klavuzları da ileri evre NET’lerde sitotoksik ve diğer sistemik tedaviler sonrası 3 aylık aralıklarla takip önermektedir. PRRT sonrasında da 3 aylık aralıkla görüntülemelerin yapılmasını önermektedir (46).
NET’lerde uygulanan tedavinin tümörler üzerindeki morfolojik (anatomik) etkilerini araştırmak için köken alınan organa göre 3-6 ay aralıklı seri ultrason, kontrastlı BT ve MR testlerinin yapılması önerilmektedir. NET görüntülemeleri yapılırken herhangi bir kontraendikasyon olmadığı sürece erken arteryal fazı da içeren dinamik kontrastlı BT veya MR kullanılmalıdır (49).
Nöroendokrin tümörlerde, özellikle tümör yükünün fazla olduğu olgularda stabil hastalık ve kısmi yanıt arasında karar vermek oldukça güç olabilir. Ancak ileri evre NET’lerde sistemik tedavilerin daha çok hastalık kontrolünü sağlamaya yönelik olduğunu ve özellikle PRRT uygulanmış olgularda stabil ve kısmi yanıtlı hastaların benzer sağkalımları sağladığı unutulmamalıdır (50).
Dozimetri
PRRT hakkında IAEA-EANM-SNMMI ortak kılavuzu (7) her hastaya dozimetri uygulaması yapılması gerektiğini önermektedir ancak PRRT’de yapılan dozimetri uygulamalarının gerek tekniği gerekse abzorbe doz limitleri üzerinde geniş bir konsensus bulunmamaktadır. PRRT sonrası dozimetri çalışması gecikmiş renal toksisiteyi tahmin etme ve sonraki tedavilerde doz belirlemesinde katkıda bulunmaktadır (7,22). Dozimetri hesaplamalarında genellikle planar görüntüler kullanılmakla birlikte daha sonra SPECT ve SPECT/BT kullanılan yöntemler de geliştirilmiştir. Dozimetri için tanımlanan yöntemler MIRD (Medical Interal Radiation Dose) şemalarını kullanmaktadır ve genellikle böbrek, kemik iliği, tüm vücut ve tümörlere ait abzorbe dozları hesaplanmaktadır (7,51).
Doz hesaplamasında ilgili organ ve dokulardaki aktivite zaman eğrilerinin çıkartılmasına ihtiyaç bulunmaktadır. Aktivite kantitasyonu metotlarına planar kantitatif görüntüleme için MIRD Kitapçık No.16 (52).SPECT görüntülemesi için ise MIRD Kitapçık No.26’dan (53) ulaşılabilir. Tümör dozimetrisi için Birim Yoğunluklu Küre Modeli (54) kullanılabilirken, kemik iliği dozimetrisi için EANM kılavuzu (55) takip edilmelidir.
Alfa PRRT
Alfa partikülünün doku içerisinde kısa menzilinden dolayı (<0,1 mm) tümör hücrelerine selektif olarak yüksek radyasyon dozları uygulanırken çevre dokulara minimum zarar verilmektedir. Ayrıca alfa partikülü, çok yüksek olan lineer enerji transferi sayesinde DNA çift sarmal kırıklarına yol açarak oksijenasyon ve hücre siklüsünden bağımsız olarak sitotoksik etki yaratabilmektedir. Bu sayede yüksek tedavi etkinliğine ulaşmakta ve beta radyasyonuna direnç bulunan olgularda da uygulanabilmektedir (56). Kratochwil ve ark. (57) tarafından yayınlanan, Y-90/Lu-177-DOTATOC tedavisine refrakter 7 hasta içeren olgu serisinde Bi-213DOTATOC tedavisi ile 1 hastada tam yanıt, 5 hastada kısmi yanıt ve 1 hastada ise progresyon yanıtı alınmıştır. Kırk hastada yapılan Ac-225 DOTATOC tedavisinin ön sonuçlarına göre tek doz 50 MBq veya iki doz 25 MBq Ac-DOTATOC uygulamasının güvenli olduğu bildirilmiştir (58,59). Ac-225 DOTATATE ile yapılan çalışmalarda bir seride ise %46,9 regresyon, %28,1 stabil yanıt elde edilmiştir. Ac-225 DOTATATE için önerilen hasta dozu 100 kBq/kg’dır. Ac-225 DOTATATE/TOC uygulaması ise yukarıda bahsedilen standart protokoller çerçevesinde tercihen aminoasit solüsyonları ile birlikte yapılır. Tedaviler 6-8 hafta aralıkla tekrarlanabilir (60). Ancak sınırlı düzeyde olan Ac-225 üretimi geniş kapsamlı kullanımına engel olmaktadır.
Sonuç
PRRT GEP-NET’lerde uzun yıllardır başarı ile kullanılan, etkinliği birçok retrospektif seri ve prospektif çalışmalarla kanıtlanmış olan bir radyonüklit tedavi yöntemi olup hastalıksız ve genel sağkalımı belirgin olarak uzatmakta ve hastaların yaşam kalitesini artırmaktadır.