ÖZET
Prostat kanseri erkeklerde çok yaygın karşılaşılan ve tanı-tedavi harcamalarında önemli bir yer tutan sağlık sorunudur. Çalışmalar göstermektedir ki hastaların doğru zamanda doğru risk sınıflamasına kategorize edilmeleriyle daha olumlu onkolojik sonuçlar elde etmek mümkündür. Bu nedenlerle görüntüleme prostat kanseri olgularında daha önce hiç olmadığı kadar önem kazanmıştır. Bu yazıda prostat kanserinin primer ve sekonder evrelemesinde konvansiyonel yöntemlerin yeri ve yeni gelişen fonksiyonel ve moleküler hibrid görüntülemelerin prostat kanserli olguların klinik idaresindeki önemi özetlenmeye çalışılmıştır.
Giriş
Prostat kanseri (PK) erkeklerde en sık tanı konulan viseral kanser olmakla birlikte kansere bağlı ölüm nedenlerinde beşinci sırada gelmektedir (1). Son birkaç dekatta PK lokal ileri veya metastazla prezente olan bir tümörden erken evre yakalanabilen bir tümör çeşidine dönmüştür. Bu büyük değişim prostat spesifik antijen (PSA) ve yeni görüntüleme teknikleri sayesinde gerçekleşmiştir. Bu değişimle beraber hastaların doğru risk sınıflamasının yapılabilmesi hiç olmadığı kadar önem kazanmıştır. Uygun risk sınıflaması hastaların doğru ve erken tedaviyi alarak sağkalımlarının uzamasında büyük önem arz eder. PK tedavi seçenekleri birbirinden oldukça farklı seçenekler içermektedir. Bunlar aktif takip, hormonoterapi, radyoterapi (RT), cerrahi ve kriyoterapi, radyofrekans ablasyon tedavisi gibi fokal tedavi çeşitleridir.
Primer tedavinin lokal ileri ve lenf nodu pozitif PK olgularında potansiyel onkolojik faydaları olduğu gösterilmiştir (2). İlaveten literatürde seçilmiş olgu serilerinde oligometastatik olguların radikal prostatektomi (RP) veya RT tedavisi alması bu lokal tedavi seçenekleri uygulanmayan gruba göre daha iyi onkolojik sonuçlar göstermiştir (3,4). Bu nedenlerle doğru evreleme yapmak hastaların doğru tedavi yaklaşımı için çok kritiktir.
Son zamanlarda çok çeşitli görüntüleme yöntemleri klinik kullanıma girmiştir. Bu gelişmelere rağmen PK görüntülemesinde üroloji kılavuzlarında hastalığın hangi aşamasında hangi yöntemin kullanılması gerektiği konusunda ortak bir görüş oluşamamıştır. Bu derlemede PK primer ve sekonder evrelemesinde konvansiyonel görüntüleme ve yeni görüntüleme modellerini ve kullanım alanlarını literatür eşliğinde kendi merkezimizin tecrübelerini de ekleyerek paylaşmaya çalıştık.
Transrektal Ultrasonografi
Transrektal ultrasonografi (TRUS) özellikle prostat görüntülemesinde ve görüntüleme eşliğinde biyopsiye yön vermesiyle önemli bir yer tutar. Ancak tümörlerin büyük bir kısmının (%80) TRUS ile saptanamaması ve ekstraprostatik yayılımın (EPY) ayrıntılı değerlendirilememesi bu modalitenin önemli kısıtlılıklarıdır. Doppler sonografiyle vaskülarite bilgisi sağlaması, elastografi ile doku sertliği hakkında bilgi sunması gibi eklenebilecek uygulamalar kullanımda olsa bile EPY yani lokal evreleme için gerekli duyarlılık ve hassasiyeti sağlayamamıştır (5). Bu nedenlerle hiçbir majör kılavuzda lokal evreleme için önerilmez. Ancak PK tanısında konvansiyonel biyopside ve yeni gelişen manyetik rezonans füzyon biyopsi tekniklerindeki rehberlik görevi bu modalitenin vazgeçilmez yerini özetleyebilir.
Multiparametrik Prostat Manyetik Rezonans Görüntüleme (mpMRG)
Günümüzde lokalize PK tüm yeni tanı alan prostat tümörleri içinde %80-90 gibi büyük bir yer tutmaktadır (6). Lokal evrelemede EPY, seminal vezikül invazyonu (SVI) ve mesane boynu tutulumu gibi bölgelerin değerlendirilmesi cerrahi tedavi veya RT gibi tedavi seçeneklerinin uygun kullanılmasında önem arz eder.
Sistemik incelemede risk değerlendirilmesi nomogramlar veya risk sınıflamaları yöntemleriyle yapılır ve tedavi planlanmasında kritik önemi vardır. Örnek vermek gerekirse nodal tutulumun yüksek ihtimal olduğu bir klinik senaryoda (Briganti’s nomogram >%5 veya D’ Amico’s risk sınıflamasına göre orta-yüksek riskli hastalarda) pelvik lenf nodu diseksiyonu veya pelvik RT gerekebilir. Kemik veya viseral metastazı olan hastalarda sistemik tedavi yaklaşımları düşünülmelidir.
2012 senesinde Avrupa Ürogenital Radyoloji Derneği Prostat Görüntüleme Raporlama ve Veri Sistem (PI-RADS) sınıflamasını yayınlayarak prostat değerlendirmesinde MRG için gereken minimum standartları tanımlayıp bulguları PIRADS skoru üstünden risk sınıflamasına aldı. T1 ve T2 ağırlıklı anatomik sekansların yanına yüksek değerli difüzyon görüntüleme, spektroskopi gibi doku metabolitlerinin analizi ve doku kanlanma analizi yapabilen perfüzyon görüntüleme gibi fonksiyonel görüntüleme sekansları eklenerek mpMRG çekim parametreleri tanımlanmış oldu. Bunlar yanında endorektal sarmal kullanımı yüksek alan güçlü MRG cihazlarının (1,5 veya 3 Tesla) tercih edilmesi gibi özelliklerin eklenmesiyle mpMRG günümüzde prostat patolojilerinin tanınmasında, evrelemesinde ve tedavi takip ve yönlendirilmesinde giderek artan bir rol üstlenmektedir.
Manyetik alan gücünün ve kullanılan koilin çeşidine dikkat edilmeden yapılan 75 çalışmayı kapsayan bir meta-analizde mpMRG EPY için duyarlılık %57 [%95 güven aralığı (CI): 0,49-0,65] özgüllük %91 (%95 CI: 0,88-0,93), SVI için duyarlılık %58 (%95 CI: 0,47-0,68) özgüllük %97 (%95 CI: 0,95-0,98), evre 3 değerlendirmesi için duyarlılık %61 (%95 CI: 0,54-0,67) ve özgüllük %88 (%95 CI: 0,85-0,91) olarak bulunmuştur (7).
Klinik bazlı risk sınıflama analizleri (Partin tabloları gibi) patolojik evre tahmini yapmak için kullanılır. MpMRG bu sınıflamalarla beraber kullanıldığında daha doğru patolojik evreleme yapıldığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Beş yüz bir hastanın dahil edildiği Partin tabloları ve CAPRA (Cancer of the Prostate Risk Assessment) skorları ile patolojik evreyi değerlendirme ile bu nomogramlara mpMRG eklendiğinde orta çıkan sonucu değerlendiren çalışmada; EPY için Partin ve Partin + mpMRG eğri altındaki alan 0,61’e 0,73, SVI için 0,75’e 0,82 olarak hesaplanmıştır. CAPRA ve CAPRA + mpMRG karşılaştırmasında eğri altında kalan alanlar EPY için 0,69’a 0,77 ve SVI için 0,75’e 0,83 olarak hesaplanmıştır (8). Lebacle ve ark.’da benzer bir çalışmada mpMRG’nin nomogramlarla birlikte kullanıldığında daha yüksek doğrulukta patolojik evrelemeyi tahmin ettiğini vurgulamıştır (9).
MpMRG’nin evreleme amaçlı bir başka kullanım alanı da Schiavina ve ark. yaptığı bir çalışmada ortaya konmuştur (10). MpMRG görüntüleme ile yüksek çözünürlükte tümör lokalizasyonunun belirlenmesi (Resim 1) ve çevre yayılımının gösterilmesiyle (Resim 2) sınır koruyucu cerrahi yaklaşım planlanması ve pozitif cerrahi sınır sıklığının azaltılabileceği gösterilmiştir. Yüz otuz yedi hastanın katıldığı bu çalışmada operasyon öncesi çekilen mpMRG yaklaşık %50 hastada sınır koruyucu cerrahi tedavi seçeneği konusunda plan değişikliğine neden olmuştur. İlaveten mpMRG ile evrelemesi yapılan hastalarda yapılmayanlara göre istatistiksel olarak oldukça anlamlı düşük cerrahi sınır pozitifliği bulunmuştur (%12,4 vs %24,1 p<0,01). Bizim merkezimizin klinik tecrübesi de bu literatür bilgileri ile paralellik göstermektedir.
Bilgisayarlı Tomografi ve MRG
PK klinik evrelemesi AJCC (American Joint Committee on Cancer) TNM (tumor-node-metastasis) sistemiyle yapılır. T kategorisi klinik değerlendirme, görüntüleme, biyokimyasal testler ve biyopsiyle, N kategorisi klinik değerlendirme veya görüntüleme ile M kategorisi klinik inceleme, görüntüleme ve biyokimyasal testlerle tespit edilir. PK erken evrede sıklıkla lenf nodu veya kemik metastazı yaparken organ metastazları enderdir (11).
Üroloji kılavuzlarının hiçbirinde erken evre PK için (evre T1-T2, PSA <10 ng/mL ve Gleason skoru <7) metastaz görüntülemesi önerilmemektedir (12). Orta riskli (cT2b veya PSA 10-20 veya Gleason skoru 7) ve yüksek riskli (cT2c veya PSA >20 veya Gleason skor >7) olgular için nodal veya kemik tutulumu riski %3- %10 ve %20-%40 aralığında olduğu için sistemik görüntüleme önerilir (5,13). EUA, AUA, ACR, NCCN ve NICE gibi üroloji kılavuzları orta ve yüksek riskli hasta gruplarında lokal evreleme için mpMRG’yi ve sistemik değerlendirme için MRG veya bilgisayarlı tomografiyi (BT) önermektedir.
Kesitsel görüntüleme modalitelerinin lenf nodu değerlendirmedeki duyarlılıkları görece düşüktür. Bu konvansiyonel yöntemler lenf nodlarının kısa aks çapları, morfolojileri ve küme yapıp yapmadıkları gibi parametreleri kullanarak değerlendirmeyi yaparlar (Resim 3). Bir meta-analizde BT’nin lenf nodu için hassasiyeti %42 duyarlılığı %82 bulunmuş olup bu oranlar literatürdeki birçok çalışmayla paralellik göstermektedir (14,15,16,17).
Lenf nodu değerlendirmesinde pelvik ve batın MRG BT’ye belirgin üstünlük sağlamamaktadır (18). Her ne kadar daha pahalı ve zaman alıcı bir tetkik olsa da BT’ye göre radyasyon içermemesi avantajı olarak sayılmalıdır.
Kemik yapının değerlendirilmesinde BT direkt grafiye göre üstün olsa da kemik sintigrafisine göre duyarlılığı düşüktür (19). BT kemik değerlendirilmesinde sintigrafide dejeneratif değişiklikler veya fraktürlere sekonder olabilecek arada kalınan olgularda problem çözücü olarak kullanılabilir.
Kemik metastazları remodeling gelişmeye başlamadan önce kemik iliğinde küçük bir odak olarak gelişmeye başlarlar. İşte bu evrede MRG bu odakları yüksek yumuşak doku çözünürlüğü ile saptayabilir (20). Konvansiyonel MRG tüm vücudu aynı anda görüntüleyemese de metastazların sıklıkla karşılaşıldığı omurga ve pelvisi görece kısa bir sürede görüntüleyebilir. MRG, BT ve kemik sintigrafisinden daha yüksek duyarlılıkla kemik metastazlarını saptayabilir (20).
Yeni gelişen MRG teknikleriyle koronel kesitlerde daha geniş görüntü alanını tarayabilen tüm vücut MRG tüm iskelet sistemini taramak için kullanılabilir. Kemik lezyonlarını yakalamadaki duyarlılığı da %95 civarındadır (21). Ancak bu yeni teknik pahalılığı, oldukça zaman alıcı olması, (yaklaşık 1 saat) ve her yerde bulunmaması gibi dezavantajlar barındırmaktadır. İlaveten lenf nodu değerlendirmesindeki hassasiyeti düşüktür. Bu nedenlerle henüz rutin kullanımda geniş bir yer elde edememiştir.
Kemik Sintigrafisi (KS)
KS tüm vücudu görüntüleyebilen ucuz ve kolay ulaşılabilir bir görüntüleme modalitesidir. Tc-99m metilen difosfonat (MDP) en sık kullanılan radyofarmasotiktir. PK kemik metastazları kemik dokuda osteoblastik aktivite başlatır. Bu reaksiyon artan kalsiyum birikimine neden olur ki bu da Tc-99m MDP’nin kemikte birikmesine ve sintigrafide görünür hale gelmesine neden olur. KS majör üroloji kılavuzlarında orta ve yüksek riskli hasta grubunda ve hastaların semptomatik olmasına göre kemik taraması için önerilen görüntüleme seçeneğidir (Resim 4). Kemik değerlendirilmesinde en yaygın kullanılan bu modalite klinik parametrelere göre değişen duyarlılık ve özgüllük oranlarına sahiptir (22). KS başarısı PSA değerleri, lezyonun Gleason skoru ve klinik evreden etkilenir (23). Erken evre metastazlar (kısa süre için osteolitik dönem söz konusudur) KS ile yakalanamaz (22). KS ile düşük riskli hasta grubunda %2 ve Gleason skoru 6 olup organa sınırlı tümörü olan hastalarda %6 oranında kemik metastazı saptandığı literatürde bildirilmiştir (24). Yüksek riskli hasta grubunda bile KS’nin duyarlılığı %10 civarında bildirilmiş olup (19) bu nedenlerle klinik kullanımı aslında tartışmalıdır.
Moleküler Görüntüleme Teknikleri
Ga-68 PSMA pozitron emisyon tomografisi (PET)/BT: Prostat spesifik membran antijeni (PSMA) tip II membran proteini olup tüm prostat dokularında (kanser dahil) eksprese olmaktadır. Ga-68 PSMA işaretlemede en sık kullanılan izotop olup siklotronu olmayan küçük merkezlerde dahi uygulama alanı bulabilir. Lokal evrelemedeki yerini araştıran çalışmalarda PSMA PET yüksek riskli hasta grubunda prostatta %90’ının üzerinde doğru tutulum göstermiştir (Resim 5) (25). Ancak mpMRG’nin üstün uzaysal çözünürlüğü ile anatomik detayı ve tümörü göstermekteki etkinliği PSMA PET’in bu alandaki kullanımını sınırlandırmaktadır. PSMA PET-MRG her iki modaliteyi birleştirip daha yüksek duyarlılıkla lokal evreleme vaadetmekte ancak yüksek maliyeti ve yaygın bulunmayışı ciddi sınırlılık olarak karşımızda durmaktadır (25).
Kolin (membran fosfolipid) PET bir başka farmositik ajan olup PK evrelemesinde kullanılabilmektedir. C-11 veya F-18 ile işaretlenebilir. Nodal evrelemenin araştırıldığı bir meta-analizde kolin PET duyarlılığı %49,2 ve özgüllüğü %95 bulunurken BT duyarlılığı %42 özgüllüğü %82 MRG duyarlılığı %39 özgüllüğü %82 olarak bildirilmiştir (26).
Ga-68 PSMA PET BT’nin 130 orta ve yüksek riskli hastada yapılan histopatolojik verifikasyonun altın standart olarak kullanıldığı çalışmada ve lenf nodu tutulumunu değerlendirmede duyarlılığı %65,9 ve özgüllüğü %98,9 olarak hesaplanmıştır (26). Orta ve yüksek riskli 30 hasta grubunda yapılan bir başka çalışma benzer sonuçlarla Ga-68 PSMA PET’in göreceli yüksek duyarlılık ve özgüllük oranlarını desteklemiştir (27). Yüksek riskli PK olan 12 olguda yapılan başka bir çalışmada lenf nodu diseksiyonları patoloji sonuçları ile MRG ve PSMA PET BT sonuçları karşılaştırılmıştır (28). PSMA PET duyarlılık, özgüllük, pozitif prediktif değeri, negatif prediktif değeri ve doğruluk oranları sırasıyla şöyledir; %66, %98, %85, %95 ve %95’tir. MRG için aynı parametreler sırasıyla şöyledir; %26, %98, %70, %91 ve %95.
PET/BT’nin nodal değerlendirmedeki limitasyonu uzaysal rezolüsyonunun düşük olmasından köken almaktadır. Konvansiyonel kesitsel görüntüleme tekniklerine göre sensitivitesinin çok belirgin yüksek olmaması ve yüksek maliyetle yaygın olarak bulunmaması gibi nedenlerle PK evrelemesinde ana görüntüleme modalitesi rolünü üstlenememiştir.
Sekonder Evrelemede Görüntüleme
Biyokimyasal nüks radikal prostatektomi sonrası PSA değerinin operasyon önceki PSA değerinden 2 ng/mL fazla olması veya takip eden 2 PSA ölçümünde PSA’nın 0,2 ng/mL den yüksek çıkması olarak tanımlanır (5). Rekürrens lokal, sistemik veya miks tipte olabilir. Bunun doğru tespit edilmesi klinisyene tedavi seçeneğini doğru yönde yapabilmesi açısından yardımcı olur. BT ve KS gibi konvansiyonel yöntemler artık bu aşamada rutin olarak kullanılmazlar ancak MRG ve PET/BT yüksek doğruluk oranlarıyla hala klinisyenin yardımındadırlar.
MRG rekürren PK olgularında en sık kullanılan görüntüleme modalitesidir (29,30,31). MRG PSA değerleri 0,2-1 ng/mL arasında olan rekürren küçük PK tümörlerini gösterebilir (32). MpMRG’de ince kesit (3 mm) anatomik ve fonksiyonel sekanslar kullanılarak küçük lokal rekürren odaklar dahi gösterilebilir. Fonksiyonel sekanslardan olan perfüzyon görüntüleme tüm sekanslar içerisinde en hassas olanıdır. Literatürde birçok çalışmada PSA değeri 0,5 ng/mL den yüksek olan hastalarda mpMRG’nin özgüllüğü ve doğruluğu %90’lar civarında rapor edilmiştir (33,34). PSA değerleri 0,5 ng/mL‘nin altında olan erken rekürren PK olgularında mpMRG’nin duyarlılığı %86 bulunmuştur (35). Bizim merkezimizde yürütülen henüz basılmamış verilerimiz de düşük PSA değerlerinde (PSA <0,5 ng/mL) bile mpMRG’nin lokal rekürrensi yakalamaktaki duyarlılığının %80’ler civarında olduğunu göstermektedir.
RT sonrası rekürrens değerlendirmesi görüntünün yorumlanması açısından daha zorlayıcıdır. RT sonrası nüks ilk kitleye yakın yerleşim göstermektedir. Ancak tedavi sonrası prostat içersinde atrofi, fibrozis, yağlı değişiklikler gibi doku yapısını bozan ve değiştiren olaylar meydana gelmektedir. Bu değişikliklerin birçoğu T2 ağırlıklı sekanslarda tümör ile benzer hipointens sinyal değişikliklerine neden olmaktadır. Perfüzyon analizleri ayırıcı tanıda yardımcı olabilmektedir. Tümör dokusu erken arteriyel kontrastlanma gösterirken fibrozis veya atrofi gibi değişiklikler ya hiç kontrastlanma göstermez ya da geç dönemde kontrast madde tutarlar. MpMRG bu olgular da duyarlılık %95 ve özgüllük %89 gibi oranlarda tanıya yardımcı olabilir (36,37).
Tüm vücut MRG ile kemik metastazları %95 duyarlılık ve %92 özgüllük oranlarıyla tanınabilir (38). Difüzyon sekansı bu yüksek oranların elde edilmesinde baş rolü oynamaktadır. Buna rağmen tek başına difüzyon sekansı ile çekimi gerçekleştirmek yüksek yanlış pozitifliklere neden olmaktadır (38). Difüzyonda şüphelenilen alanın mutlaka anatomik sekanslarda verifiye edilmesi gerekmektedir.
Kolin PET/BT sekonder evrelemede sıkça kullanılan görüntüleme modalitesi olmuştur (39). PSA değerlerine göre değişen duyarlılık oranları bildirilmiştir; PSA <1 ng/mL de %36 iken PSA >3 ng/mL’de %73 (40).
Ga-68 PSMA PET/BT günümüzde rekürrensin yerini belirlemede iyi bir alternatif olarak gözükmektedir. Rekürren PK olan 248 olguda yapılan çalışmada PSMA PET/BT’nin lezyon yakalama oranı PSA değeri 1-2 ng/mL olanlarda %93, 0,5-1 ng/mL olanlarda %72 ve PSA değeri 0,2-0,5 ng/mL olanlarda %58 olarak hesaplanmıştır (41).
Lokal nüksü değerlendirmekte Ga-68 PSMA PET/BT’nin daha düşük duyarlılık oranları gösterdiği belirtilmelidir. Zira bu maddenin idrar yolu ile atılması ve mesanede birikmesi prostatik lojun ayrıntılı değerlendirmesini zorlaştırmaktadır.
Sonuç
TRUS, konvansiyonel kesitsel görüntülemeler ve kemik sintigrafisi gibi modaliteler PK primer ve sekonder evrelemesinde önemli gelişmeler gösterememiştir. Ancak yeni gelişen mpMRG, tüm vücut MRG, PSMA PET hibrid görüntüleme gibi modaliteler PK evrelemesinde hastaya yaklaşım ve tedavi yönlendirici roller üstlenmektedir. MRG; PK tanısında, tedavisinde ve hasta yönetiminde gittikçe artan bir role sahiptir. MRG’de lezyon lokalizasyonunun tam yapılabilmesi fokal tedavilerin gelişmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Bunun yanında PSMA PET yüksek riskli hasta grubunda konvansiyonel yöntemlere göre daha yüksek duyarlılığa sahip olsa da pahalı olmasıyla kost-efektif yaklaşıma ters düşmesi ve yaygın bulunmaması gibi gerekçelerle şimdilik kısıtlı bir kullanım alanı bulmuştur. PSMA PET/BT rekürren hastalarda lokal ve/veya hastalığın yaygınlığını doğru teşhis edebilmesiyle artan önemde PK olgularının klinik değerlendirmesinde yerini alacaktır.
Finansal Destek: Yazar tarafından finansal destek alınmadığı bildirilmiştir.