ÖZET
Prostat kanseri erkeklerde en sık görülen malignitedir. Evresine göre değişmekle birlikte hastalığa bağlı ölüm riskinin %5’in altında olduğu söylenebilir. Amerika Birleşik Devletle’de her yıl yaklaşık 185,000 yeni prostat kanseri olgusu tanılanmaktadır. Yaşamı boyunca yaklaşık olarak her altı erkekten birine prostat kanseri teşhisi konulur, ancak sadece her 35 kişiden biri bu nedenle hayatını kaybeder. Tedavi seçenekleri; aktif izlem, cerrahi girişim, radyoterapi, hormonoterapi, kemoterapi ve lokal girişimlerle yapılan tedaviler dahil geniş bir yelpazeye sahiptir. Doğru karar, multidisipliner yaklaşımla hastalığın evresi ve hastanın komorbid durumu değerlendirilip hastayla tartışılarak verilir.
Prostat Kanserinde Tedavi Modaliteleri
Prostat kanserinde lokal tedavi yapabilmek için minimum 10 senelik bir yaşam beklentisi olması gerekir. Hayat beklentisi açısından komorbidite yaşa göre daha önemlidir. Yaşam beklentisi düşük olan erkeklerde ssemptomatik tedaviyi kapsayan bekle-gör yaklaşımı daha doğru olacaktır. Tarama ile saptanan hastaların %45’i aktif izlem için uygundur. Gleason skoru (GS) 7 ve altındaki tümörler için tedavisiz 15 yıllık takipte mortalite %7 civarındadır (1).
Aktif izlem, lokalize prostat kanserinde doğru zamanlama yapabilmek için küratif tedavinin ertelenmesidir (2). Bekle gör, hastalıkla ilgili lokal ya da sistemik ilerlemenin gelişimine kadar konservatif tedavi anlamına gelir (Tablo 1).
Aktif İzlem
Standart tedavi ile aktif izlemi tam anlamıyla karşılaştıran randomize kontrollu bir çalışma (RKÇ) yoktur. Yakın zamanda yayınlanmış düşük riskli hastalığa sahip ortalama yaşın 67,8 olduğu 993 hastalık bir kohort mevcuttur (3). Hastalar T1c veya T2a, PSA ≤10 ng/mL, yaş ≤70 ve Gleason skoru ≤6 veya yaş >70 ve Gleason skoru ≤7 şeklindeydi. Ortalama 6,4 yıllık takip süresinin ardından, on ve on beş yıllık OS (ortalama sağkalım) sırasıyla %80 ve %62, DSS (hastalık spesifik sağkalım) oranları %98,1 ve %94,3 idi. Bu kohortun %27’sine, PSA-DT (PSA ikilenme zamanı) <3 yıl (%43,5), tekrar biyopsilerde GS progresyonu (%35) ve hasta tercihi (%6) ile radikal tedavi uygulanmıştır. Otuz erkek (%3) takip sırasında metastaz geliştirmiştir (Tablo 2) (4).
Aktif izlem protokolü konusunda net bir uzlaşı olmamakla birlikte yılda 2-4 kez PSA ölçümü, parmakla rektal muayene (PRM), 1-2 yılda bir prostat biyopsisi ve multiparametrik manyetik rezonans görüntüleme (mpMRG) yapılmaktadır (Tablo 3).
Aktif izlemden definitif tedaviye geçiş kriteri ise progresyon olmadığı halde hasta istemi, PSA artışı, evre progresyonu veya pozitif kor sayısında artıştır.
Bekle Gör
Toplam 19639 hastalık bir analizde 65 yaş üstü, Charlson komorbidite indeksi (CCI) ≥2 olan hastalar 10 yıl takip edildiklerinde yaştan bağımsız olarak büyük çoğunluğu başka sebeplerden ötürü ölmüşlerdir. Tümörün agresifliği OS üzerinde minimal etkiye sahiptir. CCI ≤1 olan hastaların 10 yıllık takipte ölüm ihtimalleri çok düşüktür (5). İskandinavya prostat kanseri grubunun (SPCG-4) yaptığı randomize bir çalışmanın bulguları aşağıdaki tabloda görülmektedir (Tablo 4). Yaşam beklentisi on yılın altında olan hastalarda Bekle Gör iyi bir seçenektir.
Radikal Prostatektomi
Radikal prostatektomide hedef hastalığın tamamen ortadan kaldırılması ve mümkünse kontinans ve potensinin korunmasıdır (6). Morbiditenin artışı prostat kanserinden bağımsız olarak ölümü arttırmaktadır (7). Çok merkezli yapılan bazı randomize kontrollü radikal prostatektomi çalışmaları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (Tablo 5).
Cerrahi Teknikler
Prostatektomi açık, laparoskopik veya robotik olarak yapılabilir. Randomize faz III bir çalışmada robotik radikal prostatektominin perop kan kaybını azalttığı fakat erken dönem fonksiyonel ve onkolojik kazanımlarının olmadığı görülmüştür (11). Cerrahinin başarısını teknikten bağımsız olarak cerrahın tecrübesi etkilemektedir (12,13). Bir metaanalizde robot yardımlı radikal prostatektomi’nin (RARP) daha düşük peri-operatif morbidite ve laparoskopik prostatektomiye (LRP) kıyasla daha az pozitif cerrahi sınır riskine sahip olduğu gösterilmiştir (14). Bir başka meta-analiz (15), RARP ve LRP’yi karşılaştıran iki küçük randomize kontrollü çalışma (RKÇ) içermektedir. Sonuçlar, RARP grubunda erektil fonksiyona geri dönüş oranlarının daha yüksek olduğunu [RR 1,51; %95 güven aralığı (CI): 1,19-1,92] ve üriner kontinansın geri kazanıldığını (RR 1,14; %95 CI: 1,04-1,24) göstermiştir. Sonuç olarak, robotik yaklaşımın, laparoskopik ve açık yaklaşımlar üzerinde peri-operatif iyileşme ve kısa dönem fonksiyonel sonuçlar açısından bazı yararları olduğunu gösteren yeni veriler ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte belirsizlik onkolojik sonuçlar, uzun dönem fonksiyonel ve yaşam kalitesi sonuçları üzerinde kalmaktadır (16). Bu nedenle, bir cerrahi yaklaşımın diğerine üstünlüğü gösterilmemiştir.
Pelvik Lenf Nod Diseksiyonu
Yakın zamanlı bir sistematik review (SR), radikal prostatektomi sırasında pelvik lenf nodu diseksiyonu (PLND) yapılmasının, hayatta kalma dahil olmak üzere onkolojik sonuçları iyileştirmediğini göstermiştir (17). Bununla birlikte, genişletilmiş pelvik LN diseksiyonunun (eLND) evreleme ve prognoz için önemli bir bilgi sağladığı kabul edilmektedir (17). Pozitif LN bulma riski görüntüleme yöntemleri kullanılarak tahmin edilebilir. Nodal metastaz riski %5’in üzerinde [Briganti nomogramı (18,19) veya Roach formülü (20) nomogram kadar iyi olduğu gösterilmiştir] olanlarda genişletilmiş nodal diseksiyon gerçekleştirilmesi gerekmektedir (21,22).
Uzatılmış LND, eksternal iliak arter ve ven üzerindeki düğümlerin çıkarılmasını, obturator sinire kraniyal ve kaudal olarak yerleşen obturator fossadaki düğümlerin ve internal iliak arterin medial ve lateralindeki düğümlerini çıkarmasını içerir. Bu şablonla hastaların %94’ü doğru şekilde evrelendirilmiş olur (23).
Sinir Koruyucu Cerrahi
Sinir koruyucu radikal prostatektomi, lokalize prostat kanseri olan çoğu erkekte güvenli bir şekilde yapılabilir (24,25). Açık kontrendikasyonlar; yüksek riskli hastalığı olanlar, herhangi bir cT2c veya cT3 prostat kanseri, biyopside GS >7 gibi yüksek ekstrakapsüler hastalık riski bulunan hastalardır. Ekstrakapsüler ekstansiyonu öngören doğrulanmış bir nomogram, karar açısından yönlendirmeye yardımcı olabilir (26,27). Rezidüel tümör ile ilgili herhangi bir şüphe kalırsa, cerrah nörovasküler demeti çıkarmalıdır. Alternatif olarak, intra-operatif frozen inceleme bu kararlara rehberlik etmeye yardımcı olabilir (28).
Neoadjuvan Androjen Deprivasyon Tedavisi
Birçok randomize kontrollü çalışma, neoadjuvan androjen deprivasyon tedavisini (ADT) radikal prostatektomiden önceki 3 aylık bir süre kullanarak etkisini analiz etmiştir. Ana bulgular Cochrane incelemesinde özetlenmiştir (29). Ne PSA relapsız sağkalım ne de spesifik sağkalımın iyileştiği gösterilemediğinden, neoadjuvan ADT klinik uygulamada düşünülmemelidir.
Lokalize Hastalıkta Radikal Prostatektominin Diğer Tedavi Modaliteleriyle Karşılaştırılması
Radikal prostatektomi ve ertelenmiş tedavi: Üç büyük prospektif RKÇ, ertelenmiş tedaviyle radikal prostatektomiyi karşılaştırmıştır. Radikal prostatektominin ertelenmiş tedaviye yararı konusunda çelişkili kanıtlar vardı. Bekle Gör yaklaşımına göre radikal prostatektominin faydasını araştıran tek çalışma (8), PSA öncesi dönemde gerçekleştirilmiştir. Radikal prostatektomiyi Bekle Gör (9) veya aktif izlem (10) ile (10) ile karşılaştırdığımızda 10 yıllık izlemde OS’de istatistiksel olarak anlamlı bir yarar gözlenmedi. Bu bulgular, herhangi bir cerrahi düşünülmeden önce risk sınıflandırmasının önemini vurgulamaktadır.
Radikal prostatektomi ve radyoterapi: ProtecT çalışması prostatektomi, aktif izlem ve eksternal beam radyoterapiyi (EBRT) (6 aylık ADT ile birlikte) karşılaştırdı (10). On yıllık ortalama takipte, tüm onkolojik sonuçlarda EBRT ile cerrahi arasında fark yoktu.
Ameliyatın Akut Komplikasyonları
Postoperatif inkontinans ve erektil disfonksiyon (ED), prostat kanseri için ameliyat sonrası sık görülen problemlerdir. On iki aydaki ortalama kontinans oranları RARP ile tedavi edilen hastalar için %89-100 ve RRP ile tedavi edilen hastalar için %80-97’dir. Yine de üriner inkontinans ED sonuçlarındaki farklılıklar hakkında sonuç çıkarmak için yeterli kanıt bulunamamıştır (16,30,31,32). Çalışmaların başlıca sınırlılıkları, retrospektif çalışma tasarımı, teknikler ve seriler arasında karşılaştırmayı engelleyen farklı değerlendirme araçlarının kullanılmasıydı. Son zamanlarda, RARP veya RRP kullanarak on dört merkezde radikal prostatektomi uygulanan hastaların prospektif, kontrollü, RKÇ’si yayınlanmamıştır. RARP’tan on iki ay sonra %20,3, RRP’den sonra %21,3 gibi idrar kaçırma oranı tespit edilmiş olup ayarlanmış odds ratio (OR) 1,08 (%95 CI: 0,87-1,34) idi. ED RARP sonrası %70,4, RRP sonrası %74,7 olarak saptandı. Ayarlanmış OR 0,81 (%95 CI: 0,66-0,98) idi (Tablo 6) (33).
Radyoterapi
Görüntü kılavuzluğunda radyoterapi (IGRT) ile beraber veya tek başına yoğunluk modülasyonlu radyoterapi (IMRT), EBRT için altın standarttır.
EBRT
Teknik Hususlar: IMRT ve Volümetrik Ark Radyoterapi (VMAT)
VMAT’ın IMRT’ye göre avantajı, genellikle iki ila üç dakika arasında daha kısa tedavi süreleridir. Her iki teknik de rektumun korunması sağlanır.
IMRT kullanılarak doz yükseltilmesi ile organ hareketi hem tümör kontrolü hem de tedavi toksisitesi açısından kritik bir konu haline gelir. Bu nedenle evrimleşen teknikler, IMRT’yi IGRT ile birleştirecektir.
Doz Yükseltme
Birçok randomize kontrollü çalışmada doz artışının (74-80 Gy aralığı) 5 yıllık biyokimyasal relaps üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Günlük uygulamada, EBRT artı ADT için, hastanın risk grubuna bakılmadan minimum ≥74 Gy doz önerilir. Eğer doz artışı için IMRT ve IGRT kullanılırsa, rektum için ciddi geç yan etkiler (≥ derece III) oranları %2-3 ve genitoüriner (GU) yolu için %2-5 civarındadır (34,35,36,37).
Hipofraksiyonasyon
Fraksiyone radyoterapi (RT), normal ve tümör dokusunun DNA onarım kapasitesindeki farklılıkları kullanır ve yavaşça çoğalan hücreler, fraksiyon başına artan doza çok duyarlıdır (38). >14,000 hastanın dahil olduğu 25 çalışmanın meta-analizinde, prostat kanserinin yavaş proliferasyon oranına sahip olduğu ve hipofraksiyone (HFX) RT’nin 1,8-2 Gy’lık klasik fraksiyonlardan daha etkili olabileceği sonucuna varılmıştır (39). HFX, hasta için daha uygun olma ve sağlık sistemi için daha ucuz olma avantajına sahiptir.
Neoadjuvan veya Adjuvan Hormon Tedavisi Artı Radyoterapi
RT’nin ADT ile kombinasyonu, tek başına RT ile karşılaştırıldığında üstünlüğünü kesin olarak kanıtlanmış bir uygulamadır (40,41). Ana mesaj ADT’ nin orta riskli hastalarda 6 ay, yüksek riskli hastalarda ise yaklaşık 3 yıl kullanılmasıdır.
Brakiterapi
Düşük Dozlu (LDR) Brakiterapi
LDR brakiterapi, prostat içine kalıcı olarak implante edilen radyoaktif tohumlar ile yapılır. LDR monoterapisi için uygunluk kriterleri konusunda bir fikir birliği vardır (42): Evre cT1b-T2aN0M0; GS 6 (ISUP derece 1), biyopsi kor yüzdesi ≤%50 veya GS 7 (3+4), ISUP derece 2); başlangıç PSA seviyesi ≤10 ng/mL; <50 cm3 bir prostat hacmi; ve IPSS ≤12 ve maksimal akış >15 mL/dk (43).
Yüksek dozlu (HDR) brakiterapi
Yüksek doz oranlı brakiterapi radyasyon vermek için prostat içine geçici olarak implante edilen radyoaktif bir kaynak kullanır. Yüksek dozda brakiterapi, tek veya çoklu fraksiyonlarda verilebilir ve sıklıkla en az 45 Gy olan EBRT ile kombine edilir (44). Bir araştırmada tek başına EBRT (20 fraksiyonda 55 Gy) ile EBRT (13 fraksiyonda 35,75 Gy), ardından HDR brakiterapi (24 saatte iki fraksiyonda 17 Gy) karşılaştırılmış (45) ve organa sınırlı prostat kanserli 218 hastada EBRT ve HDR brakiterapi kombinasyonunun beş ve on yılda biyokimyasal hastalıksızlık oranında (BDFR) (p=0,04) anlamlı bir iyileşme gösterdiği saptanmıştır (%61 ve %46’ya kıyasla %61 ve %39). On yıllık bir takipte sindirim sistemi, idrar yolları ve cinsel fonksiyonlar açısından hasta QoL oranları arasında fark yoktu. Bununla birlikte, EBRT kolunda muhtemelen mevcut standarttan daha düşük bir doz nedeniyle kombinasyon koluna nazaran daha yüksek nüks oranı gözlenmiştir (45). RKÇ olmayan bir sistematik değerlendirmede EBRT artı HDR brakiterapi tek başına brakiterapiden daha üstün bulunmuş (46).
Hormonal Tedavi
Farklı Hormonal Tedavi Türleri
Androjen yoksunluğu; ya testiküler androjenlerin salgılanmasını baskılayarak ya da reseptör seviyesinde dolaşımdaki androjenlerin etkisini inhibe ederek sağlanabilir. Bu iki yöntem, komplet (veya maksimal veya total) androjen blokajı (CAB) olarak bilinen şeyi elde etmek için birleştirilebilir (47).
Testosteron Düşürücü Tedavi (Kastrasyon)
Kastrasyon seviyesi: Cerrahi kastrasyon, hala ADT için birincil tedavi modalitesi olarak kabul edilmektedir. Testosteron seviyelerinde önemli bir düşüşe yol açar.
Kastrasyon seviyesi, testosteron testinin sınırlı olduğu 40 yıldan daha önce tanımlanmış olan <50 ng/dL’dir (1,7 nmol/L). Mevcut yöntemler, cerrahi kastrasyon sonrası ortalama değerin 15 ng/dL olduğunu göstermiştir (48). Bu nedenle, daha uygun bir seviye <20 ng/dL (1 nmol/L) olarak tanımlanmıştır. Bununla birlikte, prostat kanserinde kastrasyona işaret eden klinik çalışmalarda değerlendirilen kastrat seviyesi hala <50 ng/dL’dir (1,7 mmol/L).
Bilateral Orşiektomi
Bilateral orşiektomi veya subkapsüler pulpektomi, basit, ucuz ve neredeyse komplikasyonsuz bir cerrahi prosedürdür. Lokal anestezi altında kolayca uygulanabilir (49) ve genellikle 12 saatten daha kısa bir sürede kastrasyon seviyesine ulaşılır. Geri dönüşü yoktur ve bu nedenle aralıklı tedaviye izin vermez.
Östrojenler
Östrojenlerle tedavi, testosteron supresyonu ile sonuçlanır ve kemik kaybıyla ilişkili değildir (50). Daha düşük dozlarda bile ciddi yan etkiler, özellikle tromboembolik komplikasyonlar oluşturduğu için bu ilaçlar standart birinci basamak tedavi olarak kabul edilmez (51,52).
Luteinizan Hormonu Salgılatıcı Hormon Agonistleri
Uzun etkili luteinizan hormonu salgılatıcı hormon (LHRH) agonistleri şu anda ADT’nin ana formlarıdır. LHRH’nin bu sentetik analogları 1, 2, 3, 6 aylık veya yıllık bazda depo enjeksiyonları olarak kullanılır. İlk enjeksiyonda, LH ve FSH, testosteron dalgalanmasına veya “alevlenme” fenomenine yol açan geçici bir artışı indükler. Bu durum uygulamadan iki ila üç gün sonra başlar ve yaklaşık bir hafta sürer. Artmış kemik ağrısı, akut mesane çıkım tıkanıklığı, obstrüktif böbrek yetmezliği, omurilik sıkışması ve hiper pıhtılaşma durumuna bağlı kardiyovasküler ölüm gibi klinik yan etkiler görülebilir (53). Risk altındaki hastalar genellikle yüksek hacimli, semptomatik, kemik hastalığı olanlardır. Bir anti-androjenle birlikte uygulanan tedavi, klinik alevlenme insidansını azaltır, ancak riski tamamen ortadan kaldırmaz.
LHRH agonistlerine kronik maruziyet, LHRH-reseptörlerinin down regülasyonu ile sonuçlanır, LH ve FSH salgılanması ve dolayısıyla testosteron üretimi baskılanır. Genellikle iki ila dört hafta içinde kastrasyon seviyesine ulaşılır (54). Çeşitli bileşikler arasında resmi bir doğrudan karşılaştırma olmamasına rağmen, bunların eşit derecede etkili olduğu ve en azından orşiektomiyle karşılaştırılabileceği düşünülmektedir (55).
Luteinizan-hormon Salgılatıcı Hormon Antagonistleri
Luteinizan hormonu salgılayan hormon antagonistleri LHRH reseptörlerine hızlı bir şekilde bağlanır ve LH, FSH ve testosteron seviyelerinde herhangi bir alevlenme olmaksızın hızlı bir azalmaya neden olur. Bu bileşiklerin kusuru uzun süre etkili bir depo formülasyonunun olmamasıdır.
Degarelix bir LHRH antagonistidir. Standart dozaj ilk ayda 240 mg, ardından aylık 80 mg enjeksiyonla takip edilir. Çoğu hasta üçüncü günde kastre seviyeye ulaşır (56). Aylık leuprorelin ile karşılaştırıldığında daha iyi bir PSA ve PFS görülmüştür (55).
Anti-Androjenler
- Steroidal, örneğin; siproteron asetat (CPA), megestrol asetat ve medroksiprogesteron asetat;
- Steroidal olmayan veya saf, örneğin; nilutamide, flutamide ve bicalutamide.
- Her iki sınıf da reseptör seviyesinde androjenlerle rekabet eder. Steroidal anti-androjenler, kan-beyin bariyerini geçerek merkezi inhibisyona yol açarlar.
Steroidal Anti-androjenler
Bu bileşikler hidroksiprogesteronun sentetik türevleridir. Farmakolojik yan etkileri kastrasyona (jinekomasti oldukça nadir) bağlıyken, farmakolojik olmayan yan etkiler kardiyovasküler toksisite (CPA için %4-40) ve hepatotoksisitedir.
Siproteron Asetat (CPA)
İlk lisanslı anti-androjendir. Monoterapi olarak en etkili dozu hala bilinmemektedir. Her ne kadar CPA nispeten uzun bir yarı ömre sahipse de (31-41 saat), genellikle her biri 100 mg’lık iki veya üç fraksiyone dozda uygulanır. Bir RKÇ’de, CPA, LHRH analogları ile karşılaştırıldığında daha kötü bir OS gösterdi (57). M1b prostat kanserinde CPA monoterapisini flutamid ile karşılaştıran düşük güçte bir randomize kontrollü çalışmada, 8,6 yıllık medyan takipte hastalığa özgü ve OS’de bir farklılık gözlenmedi (58).
Steroidal Olmayan Anti-androjenler
Steroidal olmayan anti-androjenler (NSAA) monoterapisi, testosteron sekresyonunu baskılamadığı için libido, genel fiziksel performans ve kemik mineral yoğunluğunun (BMD) sıklıkla korunduğu iddia edilmektedir (59). Androjen ile ilişkili olmayan farmakolojik yan etkiler ajanlar arasında farklılık gösterir. Bicalutamide; flutamide ve nilutamide göre daha uygun bir güvenlik ve tolerabilite profili gösterir (60). Her üç ajan da karaciğer toksisitesi (bazen ölümcül) nedeniyle karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesini gerektirmektedir.
Nilutamid
Nilutamid monoterapisi kastrasyon ile karşılaştırılmamış ve monoterapi için lisanslanmamıştır. Doğrudan ilaca bağlı yan etkiler görsel rahatsızlıklar (yani karanlığa gecikmiş adaptasyon), alkol intoleransı, bulantı, ciddi interstisyel pnömonidir (potansiyel olarak yaşamı tehdit edici). Sonuç olarak nadiren kullanılır.
Flutamid
Flutamid monoterapi olarak çalışılmıştır. Flutamid bir ön ilaçtır ve aktif metabolitin yarı ömrü beş-altı saattir ve günde üç kez doz gerektirir. Önerilen toplam günlük doz 750 mg’dır. Flutamidin androjen ile ilişkili olmayan farmakolojik yan etkisi ishaldir.
Bikalutamid
Maksimum androjen blokajında kullanım için lisanslı dozaj 50 mg/gün ve monoterapi için 150 mg’dır. Farmakolojik yan etkileri çoğunlukla jinekomasti (%70) ve meme ağrısıdır (%68). Bununla birlikte, bikalutamid monoterapisi, LHRH analogları ve muhtemelen LHRH antagonistleri ile karşılaştırıldığında iyi kemik koruması sunmaktadır (59,61).
Yeni Bileşikler
Kastrasyona duyarlı hastalar belli bir zaman sonra kastrasyona dirençli hale (CRPC) geleceklerdir. Bu duruma iki ana mekanizmanın aracılık ettiği düşünülmektedir: androjen-reseptör (AR) - bağımsız ve AR-bağımlı mekanizmalar. CRPC’de, hücre içi androjen seviyesi, androjen duyarlı hücrelere kıyasla artar ve AR’nin aşırı aktivitesi gözlemlenmiştir (62). Bu, androjen aksını hedefleyen birkaç yeni bileşiğin geliştirilmesine yol açmıştır: İki lisanslı ilaç, her ikisi de mCRPC için onaylanmış abirateron asetat (AA) ve enzalutamiddir. Abirateron asetat ayrıca ADT ile birlikte hormon duyarlı prostat kanseri için onaylanmıştır.
Abirateron Asetat
Abirateron asetat (AA) bir CYP17 inhibitörüdür (17α-hidrolaz ve 17, 20-liyaz inhibisyonunun bir kombinasyonu). AA, CYP17’yi bloke ederek, hücre içindeki testosteron düzeyini, adrenal düzeyde ve kanser hücrelerinde sentezini baskılayarak önemli ölçüde azaltır. İlaca bağlı hiperaldosteronizmi önlemek için prednizon/prednizolon ile birlikte kullanılmalıdır.
Enzalutamid
Androjen reseptörü için bicalutamide göre daha yüksek afiniteye sahip yeni bir anti-androjendir. Non-steroidal anti-androjenler hala AR’lerin nükleusa transferine izin verirken, enzalutamid AR transferini bloke eder ve bu nedenle olası agonist benzeri aktiviteyi bastırır.
Düşük Riskli Hastalıkta Tedavi
AS İçin Seçim Kriterleri
Düşük riskli hastalığı olan erkekler için temel risk aşırı tedavidir. ProtecT çalışmasında 1,643 hasta aktif tedavi (radikal prostatektomi veya EBRT) ve AM (active monitoring) (AS’nin daha az yoğun bir şekli) (10) arasında randomize edildi. Hem düşük hem de orta riskli hastalığı olan erkekleri içerdiği için on yıl içinde metastazlar oldukça nadirdir (%6) (4). Bu, özellikle düşük riskli hastalarda, bazı başlangıç AM’nin güvenli olduğunu doğrular.
Takip
Takip stratejisi, seri PRM’ye (en az yılda bir kez), PSA’ya (en az bir kez, her altı ayda bir) ve tekrarlanan biyopsiye (en az üç ila beş yıl arasında) dayanmaktadır. İki küçük tek merkezli çalışmada (63,64), biyopside progresyon gözlenen tüm hastaların radyolojik progresyon göstermediği ve bunun tersinin de gözlendiği olmuştur. Bu nedenle, mpMRG takip biyopsilerin yerine tek başına bir araç olarak kullanılamaz, ancak AS sırasında radyolojik ilerlemeyi tanımlamak ve standardize etmek açısından etkinliği üzerinde çalışılmaktadır (65).
Aktif Tedaviye Geçme
Aktif tedaviye geçme kararı, biyopsi sonuçlarında (GS, pozitif kor sayısı, kor uzunluğu) veya T evresi değişikliğine dayanmalıdır. PSA değişimi (özellikle de PSA-DT <üç yıl), daha az güçlü bir göstergedir (66,67). Aktif tedaviye geçiş hastanın isteği üzerine de olabilir. Bu AS’de hastaların yaklaşık %10’unda görülür (68).
Aktif Tedavi
Radikal Prostatektomi
SPCG-4 çalışmasında (69), düşük riskli prostat kanserinde on sekiz yıllık takipte herhangi bir nedenden ve uzak metastazdan ölümler, Bekle Gör’e kıyasla radikal prostatektomi grubunda anlamlı şekilde azalmıştır. Ancak, prostat kanserinden ölüm azalmamıştır. PIVOT çalışmasında, düşük riskli prostat kanserli erkeklerin önceden planlanmış bir altgrup analizinde, 10 yıllık takipte RP’nin, Bekle Gör’e karşı tüm nedenlere bağlı ölümleri veya prostat kanserine bağlı ölümleri önemli ölçüde azaltmadığını göstermiştir (9).
Bireysel hasta tercihleri, her zaman karar almada dikkate alınmalıdır. Düşük riskli prostat kanserinde radikal prostatektomi uygulanırsa, pelvik LN diseksiyonu gerekli değildir (pN + risk ≤%5) (70).
Radyasyon Tedavisi Politikası
ProtecT çalışması, altı aylık ADT ile kombine edilen RT’nin kansere özgü sağkalımı veya OS’yi iyileştirmediğini, ancak radikal prostatektomiye göre PFS’yi geliştirdiğini doğrulamıştır (10). Radikal prostatektomide olduğu gibi, tedavi sunma kararı klinik ilerlemenin olasılıkları, yan etkiler ve sağkalım için potansiyel fayda olasılıklarına dayanmalıdır (71). Bireysel hasta tercihleri her zaman karar almada dikkate alınmalıdır. Bu grupta RT yapılırsa, ADT’siz yükseltilmiş doz IMRT (74-80 Gy) veya HFX kullanılmalıdır. Düşük dozlu brakiterapi, hastanın kriterleri yerine getirmesi koşuluyla geçerli bir alternatiftir (Tablo 7).
Orta Riskli Prostat Kanserinde Tedavi
Küratif olmayan bir şekilde tedavi edildiğinde, orta riskli prostat kanseri, on yıllık ve on beş yıllık prostat kanseri spesifik mortalite (PCSM) oranları sırasıyla %13 ve %19,6’dir (72).
Aktif İzlem
ProtecT çalışmasında, AM kolundaki randomize hastaların %22’si kadarı GS >6 ve %10’luk hastada PSA >10 ng/mL olmuştur (10). Bugüne kadar risk grubu tarafından sınıflandırılan hiçbir veri rapor edilmemiştir. Kanada konsensus grubu, düşük hacimde Gleason 7 (3+4) (<%10 patern 4) AS için de düşünülebileceğini bildirmiştir. Bu öneriler, Amerikan Klinik Onkoloji Derneği tarafından da onaylanmıştır (73). Ancak, yeni bulgular, herhangi bir 4 paternin, Gleason 6’ya kıyasla üç kat artmış metastaz riski ile ilişkili olduğunu, 20 ng/mL’ye kadar bir prostat spesifik antijenin kabul edilebilir olduğunu göstermektedir (74,75,76). mpMRG’yi sistematik biyopsiye (özellikle füzyon biyopsi) dahil etmek, evreleme doğruluğunu artırabilir. Bununla birlikte, orta risk grubundaki AS’yi destekleyen açık kanıtlar mevcut değildir ve bu nedenle özellikle uzun yaşam beklentisi olan hastalarda bu tedavi stratejisini savunurken dikkatli olunmalıdır.
Cerrahi
Orta riskli prostat kanserli hastalar, RRP ve WW’yi karşılaştıran iki RCT (SPCG-4 ve PIVOT) sonuçları hakkında bilgilendirilmelidir. SPCG-4 çalışmasında, herhangi bir nedenden dolayı ölüm (RR: 0,71; %95 CI: 0,53-0,95), prostat kanserinden ölüm (RR: 0,38; %95 CI: 0,23-0,62) ve uzak metastazlar (RR: 0,49; %95 CI: 0,32-0,74) on sekiz takipte anlamlı olarak azaldı. PIVOT çalışmasında, orta riskli tümörleri olan erkeklerde bir alt grup analizine göre 10 yıllık takipte radikal prostatektomi tüm nedenlere bağlı mortaliteyi anlamlı ölçüde azaltmıştır [HR: 0,69 (%95 CI: 0,49-0,98)], fakat prostat kanserine bağlı ölümleri azaltmamaktadır. (0,50; %95 CI: 0,21-1,21).
Orta riskli prostat kanserinde LN + olma riski %3,7-20,1 arasındadır (70). Eğer tahmini risk %5’i geçerse eLND yapılmalıdır (70). Diğer tüm durumlarda eLND ihmal edilebilir.
Radyoterapi
Orta Riskli Prostat Kanseri için Önerilen Eksternal Beam Radyasyon Tedavisi
ADT için uygun olan hastalara kısa süreli (4-6 ay) ADT ile kombine IMRT verilebilir (77,78,79). ADT için uygun olmayan (örneğin; komorbiditeler nedeniyle) veya ADT’yi kabul etmek istemeyen hastalar için (örneğin; cinsel sağlıklarını korumak için), önerilen tedavi IMRT veya VMAT’nin artmış dozda (76-80 Gy) uygulanması veya IMRT veya VMAT ve brakiterapi kombinasyonudur.
Brakiterapi Monoterapi
Düşük doz brakiterapi, tüm diğer kriterleri yerine getirmeleri koşuluyla, seçilmiş hastalara (kor yüzdesi ≤%33 ile ISUP grade 2) önerilebilir. Monoterapi olarak fraksiyone HDR brakiterapi, orta riskli prostat kanseri olan seçilmiş hastalara sunulabilir. Beş yıllık PSA kontrol oranlarının %90’ın üzerinde ve grade 3 GU toksisite oranları <%5 olarak bildirilmiştir (80,81). Beraberinde ADT kullanımı hakkında bilgi veren doğrudan veri yoktur (Tablo 8).
Yüksek Riskli Lokalize Hastalığın Tedavisi
Yüksek riskli prostat kanseri olan hastalar artmış PSA başarısızlığı, sekonder tedavi ihtiyacı, metastatik progresyon ve prostat kanserinden ölüm riski altındadır. Bununla birlikte, tüm yüksek riskli prostat kanseri hastaları radikal prostatektomi sonrası eşit oranda kötü prognoza sahip değildir (82). Definitif tedavi yapılmadığında on yıllık ve on beş yıllık PCSM oranları sırasıyla %28,8 ve %35,5 civarındadır (72). Yüksek riskli prostat kanserli erkeklerin optimal tedavisi konusunda görüş birliği yoktur.
Radikal Prostatektomi
Tümörün pelvik duvara fikse olmaması veya üretral sfinkterin invazyonu olmaması şartıyla, düşük tümör hacmine sahip seçilmiş hastalarda RP uygun bir seçenektir. LN pozitifliği için tahmini risk %15-40 olduğundan beraberinde ePLND yapılmalıdır (70). Hastalar ameliyat öncesi multi-modal tedavisinin bir parçası olabileceğini bilmelidirler.
Gleason Skoru 8-10 (ISUP Grade 4-5)
Sistematik biyopsi ile GS 8-10 olan erkeklerde organ sınırlı hastalık insidansı %26-31’dir. Biyopsi GS ile rezeke edilen örnekteki GS arasında yüksek oranda downgrading vardır (83). Birkaç retrospektif olgu serisi, biyopsisi GS >8 olan hastalarda multimodal yaklaşım (adjuvan veya kurtarıcı ADT ve/veya RT) sonrasında radikal prostatektomiden on beş yıl sonra kansere spesifik sağkalım (CSS) oranlarını % 60’ın üzerinde göstermiştir (11,84,85,86).
Prostat Spesifik Antijen >20 ng/mL
PSA >20 ng/mL olan hastalarda başlangıç tedavisi ameliyat olan multimodal bir yaklaşımla on beş yıllık CSS %70’in üzerindedir (84).
Patolojik Olarak Doğrulanmış Lenf Nodu İnvazyonuna Sahip Olan (pN1) cN0 Hastalarında Radikal Prostatektomi
Radikal prostatektomi geçiren ancak pN1’e sahip olduğu saptanan cN0 hastalarının on beş yıllık toplam CSS ve OS oranları %45 ve %42 olarak bildirilmiştir (87,88). Bununla birlikte, bu çok heterojen bir hasta grubudur ve ileri tedavi, risk faktörlerine göre bireyselleştirilmelidir.
Lokalize Yüksek Riskli Prostat Kanseri için External Beam Radyoterapi
Yüksek riskli lokalize prostat kanseri için, doz arttırılmış IMRT veya VMAT ve uzun süreli ADT’den oluşan yaklaşım önerilir. ADT süresini belirlerken, komorbiditeleri ve zayıf prognostik faktörlerin sayısını dikkate almak gerekir. Birkaç çalışmada EBRT ile kısa dönem ADT’nin yüksek riskli lokalize prostat kanserinde OS’yi iyileştirmediği görülmüştür (89,90) ve bu hastalar için uzun süreli ADT (en az iki ila üç yıl) önerilmektedir.
CN0’da Lenf Nodu Işınlaması
Profilaktik tam pelvik ışınlama için 1. seviye kanıt yoktur, çünkü randomize kontrollü çalışmalar, yüksek riskli olguların pelvik LN’lerin profilaktik ışınlanmasından (46-50 Gy) faydalandıklarını gösteremediler (91,92). Pelvik RT’nin gerekip gerekmediğine karar vermek için ePLND yapılması (kombine prostat EBRT ve uzun süreli ADT’ye ek olarak), seviye 1 kanıtın yokluğunda tamamen deneysel kalmaktadır (Tablo 9).
Lokal İleri Prostat Kanserinin Tedavisi
Düzey 1 kanıtın yokluğunda standart tedavi tanımlanamaz. Ancak, hastanın her ikisini de alacak kadar hazır ve yeterli olması koşuluyla lokal ve sistemik tedavi kombinasyonu en iyi sonucu verir. Optimal lokal tedavi hala tartışma konusudur. Randomize kontrollü çalışmalar sadece EBRT için kullanılabilir.
Cerrahi
Cerrahi multimodal tedavinin bir parçası olarak bildirilmiştir (83). Retrospektif olgu serileri on beş yılda %60 CSS ve on yılda %75 OS üzerinde gösterilmiştir (83). CT3b-T4 hastalığı için prostat kanseri kohort çalışmalarında %87’nin üzerinde CSS ve %65’in üzerinde OS gösterildi (93).
Radyoterapi
Lokal ilerlemiş hastalıkta, randomize kontrollü çalışmalar, RT ile kombine edilmiş uzun süreli ADT’nin kullanımının tek başına ADT veya RT’den daha iyi OS üreteceğini açıkça ortaya koymuştur. Klinik veya patolojik node-pozitif hastalıkta RT monoterapisi kötü sonuçlarla ilişkilidir (94) ve bu hastalar RT ile beraber uzun dönem ADT almalıdır. RTOG 85-31’in ortalama takip süresi 6,5 yıl olan bir alt grup analizinde, pN1 olan hastalardan derhal HT ile pelvik RT alan grupta beş yıllık ve dokuz yıllık PFS oranları sırasıyla %54 ve %10 iken tek başına radyoterapi alanlarda PFS oranları %33 ve %4’tür (p<0,0001). Çok değişkenli analiz, bu kombinasyonun OS’de istatistiksel olarak anlamlı bir etkiye sahip olduğunu gösterdi (95). Bu bulgular ayrıca STAMPEDE çalışmasında da [HR: 0,48 (%95 CI: 0,29-0,79)]doğrulanmıştır (Tablo 10) (96).
Radikal Prostatektomi Sonrası Adjuvan Tedavi
EBRT ile başlangıç risk sınıflandırmasına göre kısa veya uzun vadeli ADT seçilir. Radikal prostatektomi ile ilgili olarak, anahtar faktör, PSA’nın tespit edilemez olarak kabul edilmesi için 0,1 ng/mL’nin altında olması gerektiğidir. Aksi bir durumda, kurtarma tedavisi yapılacaktır.
Radikal Prostatektomi (cN0 veya pN0) Sonrası Acil Adjuvan Radyoterapi (ART)
Üç prospektif randomize çalışmada ART’nin rolü değerlendirildi. Bu nedenle, lokal nüks riskinde olan ve PSA seviyesi <0,1 ng/mL olan hastalar için iki seçenek sunulabilir.
1. Ameliyat sonrası ilk altı ay, üriner fonksiyonların düzelmesinden sonra cerrahi yatağa acil müdahale (97);
veya
2. Klinik izlemle PSA 0,5 ng/mL’yi geçmeden kurtarma radyoterapisi (SRT) ile müdahale (Tablo 11) (98).
Radikal prostatektomi ile tedavi edilen 1997 ve 2400 erkeğin dahil olduğu iki çalışmada, BCR’si olanların sadece %23-34’ünde klinik nüks gelişti ve %6’sı prostat kanserinden öldü (99). Birçok çalışma, radikal prostatektomiyi takiben sadece PSA nüksünü yaşayan hastalarda metastaz ve PCSM için risk faktörlerini belirlemeye çalışmıştır. PSA-DT <3 ay, SVI (pT3b), GS 8-10 veya <3 yıl PSA nüksü yüksek metastaz riski ve PCSM riskini göstermektedir. Tersine, cerrahi sonrası üç yıldan sonra PSA nüksü, GS <7, patolojik organa sınırlı hastalık veya sınırlı ekstrakapsüler ekstansiyon (pT3a) ve PSA-D<12 ay düşük metastaz riski ve PCSM’ye işaret etmektedir (100). Bununla birlikte, düşük riskli alt gruptaki hastaların çoğunun herhangi bir kurtarıcı tedavi olmaksızın bile mükemmel bir sonucu olduğu vurgulanmalıdır. Yüksek risk altındaki alt gruptaki hastalar erken ve agresif kurtarıcı tedaviye ihtiyaç duyarlar (101).
Radyoterapi Sonrası Biyokimyasal Rekürrens
RT sonrası PSA-nüksü olan hastalarda PSA-DT <3 ay, biyokimyasal progresyon süresi <3 yıl, biyopsi GS 8-10 veya klinik evre cT3b-T4 de yüksek metastaz riski ve PCSM’ye işaret etmektedir. Tersine, PSA-DT >15 ay, biyopsi GS <7, klinik evre <cT3a ve BCR süresi >3 yıl, düşük metastaz riski ve PCSM’ye işaret etmektedir (102).
Multiparametrik manyetik rezonans görüntüleme prostatik yatakta lokal nüksleri saptayabilir, ancak PSA düzeyi <0,5 ng/mL olan hastalarda duyarlılığı hala tartışmalıdır (103). PSA seviyesi <1 ng/mL olduğunda kolin PET/BT mpMRG’den daha az duyarlıdır (104). Prostat spesifik membran antijen bazlı PET/BT, BCR ve PSA seviyeleri <0,5 ng/mL olan hastaların %15-58’inde pozitiftir (105).
Radikal Prostatektomi Sonrası Lokal Rekürrens
Multiparametrik manyetik rezonans görüntüleme prostatik yatakta lokal nüksleri saptayabilir, ancak PSA düzeyi <0,5 ng/mL olan hastalarda duyarlılığı hala tartışmalıdır (103). PSA seviyesi <1 ng/mL olduğunda kolin PET/BT mpMRG’den daha az duyarlıdır (104). Prostat spesifik membran antijen bazlı PET/BT, BCR ve PSA seviyeleri <0,5 ng/mL olan hastaların %15-58’inde pozitiftir (105).
Radyoterapi Sonrası Lokal Nüks
Lokal kurtarma seçeneklerinin morbiditesi göz önüne alındığında, hastayı tedavi etmeden önce lokal nüksün histolojik kanıtının elde edilmesi gereklidir (106). Transrektal US, RT sonrası lokal nükslerin gösterilmesinde güvenilir değildir. Aksine, mpMRG mükemmel sonuçlar vermiştir (106). Tekrarlayan kanserin saptanması da kolin PET/BT ile yapılabilir (107), ancak kolin PET/BT henüz mpMRG ile karşılaştırılmamıştır. PSMA PET/BT’nin de RT sonrası lokal nükslerin saptanmasında yakın zamanda rutin kullanıma gireceği bilinmektedir (Tablo 12) (108).
PSA Rekürrenslerin Tedavisi
Radikal prostatektomi veya RT sonrası PSA nüksünde tedavinin zamanlaması ve şekli sınırlı kanıtlara dayalı bir tartışma konusudur.
Radikal Prostatektomi Sonrası PSA Rekürrensi için Kurtarma Radyoterapisi
Erken SRT, RP sonrası PSA artışı olan hastalarda tedavi olanağı sağlar. PSA, 0,5 ng/mL seviyesine varmadan tedavi edilen hastaların %60’ından fazlasında tespit edilemeyen PSA seviyesi (109) elde edilir ve bu da %80 oranında beş yıl sonra progresyonsuz sağkalıma tekabül eder (110). Kurtarma tedavisi almayanlara göre prostat kanseri spesifik sağkalımda üç kat artış ile ilişkili bulunmuştur (p<0,001). Kurtarma RT’si de kısa bir PSA-DT olan hastalarda etkili olmuştur (101). Kurtarma RT endikasyonuna rağmen, “Bekle ve Gör” stratejisi, on iki aydan uzun PSA-DT’si olan hastalarda bir seçenek olmaya devam etmektedir (Tablo 13) (111).
RTOG 9601’den (115) elde edilen son veriler SRT’ye iki yıl bikalutamid eklenilmesinin hem CSS hem de OS faydalarını göstermiştir. GETUG-AFU 16’ya göre, gonadotropin salgılatıcı hormon analoğu ile altı aylık tedavi beş yıllık PFS’yi önemli ölçüde artırabilir, ancak daha uzun bir takip gereklidir (Tablo 14) (116).
Adjuvan Radyoterapi ve Kurtarma Radyoterapisinin Karşılaştırılması
ART ile erken SRT’yi değerlendirmek için yapılan en büyük retrospektif çalışma, sadece pT3N0 R0/R1 hastalarını (ADT hariç tutulmuştur) içermektedir. Ameliyattan iki ve beş yıl sonra, PFS oranları sırasıyla ART için %91 ve %78 iken, SRT için %93 ve %82 idi. Alt grup analizleri, iki yaklaşım için önemli farklılıklar yansıtmamıştır. Erken kurtarma RT’nin prostat kanseri kontrolünü bozmadığı, ancak hem ART hem de SRT’de önemli bir sorun olan aşırı tedaviyi azaltmaya yardımcı olduğu sonucuna varılmıştır (117).
Radyoterapi Sonrası PSA Başarısızlıklarının Yönetimi
Bu hastalarda tedavi seçenekleri ADT veya kurtarma radikal prostatektomi (SRP), kriyoterapi, interstisyel brakiterapi ve HIFU gibi lokal prosedürlerdir (118). Bu tedavi seçeneklerinin mevcut kanıtları düşük kaliteye sahip olduğundan, bu tekniklerden herhangi birinin seçimi ile ilgili güçlü tavsiyeler yapılamaz.
Kurtarma Radikal Prostatektomi
RT sonrası kurtarma radikal prostatektomi uzun geçmişe ve diğer kurtarma tedavilere göre daha iyi lokal kontrol olasılığına sahiptir. Bununla birlikte fibrozis, primer cerrahiye kıyasla artmış olası yan etkiler ve radyasyon nedeniyle zayıf yara iyileşmesi riski nedeniyle tartışmalıdır (Tablo 15).
Kurtarma Radikal Prostatektomi (SRP) Özeti
Genel olarak SRP, başlangıç klinik evrelemesi T1 veya T2, sadece düşük komorbiditesi olan, en az on yıllık bir yaşam beklentisi olan, PSA <10 ng/mL ve biyopsi GS ≤7 olan, LN tutulumu veya uzak metastatik hastalık kanıtı olmayan hastalar için düşünülmelidir (124). Bir meta-regresyon analizi, SRP’nin cerrahi olmayan yaklaşımlardan daha kötü kontinans sonuçları ile ilişkili olabileceğini göstermiştir (125).
Prostatın Kurtarma Kriyoablasyonu
Onkolojik Sonuçlar
Prostatın kurtarma kriyoablasyonu (SCAP), potansiyel olarak daha düşük bir morbidite ve eşit etkinlik riskine sahip olduğundan SRP’ye alternatif olarak önerilmiştir. SCAP’ın 279 hastada mevcut sonuçlarını bildiren çok merkezli bir çalışmada, Phoenix kriterlerine göre beş yıllık BCR içermeyen sağkalım tahmini %54,5±4,9 idi. SCAP sonrası prostat biyopsisi yapılan 15/46 hastada (%32,6) pozitif biyopsiler görüldü (Tablo 16, 17) (126).
Kurtarma HIFU
Onkolojik Sonuçlar
Kurtarma HIFU, son zamanlarda radyoterapi başarısızlığında alternatif bir termal ablasyon seçeneği olarak ortaya çıkmıştır. Verilerin çoğu bir yüksek hacimli merkez tarafından oluşturuldu. Ortanca takip süresi çok kısaydı ve sonuç ölçümleri standardize değildi (Tablo 18).
Kurtarma Lenf Nodu Diseksiyonu
Yeni görüntüleme yöntemleri, nodal metastazların erken tespitini kolaylaştırmaktadır (140). Pelviste (tekrarlayan) nodal metastazların cerrahi tedavisi birkaç retrospektif analizin konusu olmuştur (140). Tedavi edilen hastaların çoğunluğu BCR gösterdi, ancak klinik nükssüz ve CSS’nin on yıllık sağkalımı %70’in üzerinde bildirildi (141). Bununla birlikte, görüntüleme modalitelerinin gerçek nodal tutulumu yetersiz değerlendirdiği unutulmamalıdır. Biyokimyasal nüks oranları; cerrahi zamanı PSA düzeylerine, lokalizasyona ve pozitif nod sayısına bağlı bulundu (142). Kurtarma LND’den sonra lenfatik ağa RT uygulanması BCR oranını iyileştirebilir. Bu kurtarma prosedürünün gerçek etkinliği tam olarak kanıtlanmamıştır (Tablo 19).
Tedavi: Metastatik Prostat Kanseri
Prognostik faktörler
Yeni tanı alan metastazlı hastaların medyan sağkalımı yaklaşık 42 aydır (143). Bununla birlikte M1 popülasyonu heterojendir. Kemik metastazları, viseral metastazlar, GS, PS durumu ve başlangıç PSA’ları (144), alkalin fosfataz (145) metastaz sayısı ve yeri de dahil olmak üzere sağkalım için birkaç prognostik faktör önerilmiştir (146). Çoğu klinik çalışmada, kemik metastazlarının sayısı ve yeri ve viseral lezyonların varlığı değerlendirilmiştir (147). Viseral metastazlar, kemik taramasındaki beşten fazla kemik metastazı, apendiküler lokasyonlar ve ISUP grade >3’ü bağımsız olarak azalmış sağkalım ile ilişkilidir (Tablo 20).
İlk Seçenek Hormonal Tedavi
Primer ADT, 50 yılı aşkın süredir standart tedavi olmuştur (47). Ne orşiektomi için ne LHRH analoğu veya antagonisti için 1. seviye kanıt yoktur. Bunun istisnası omurilik kompresyonuna sahip hastalarda iki taraflı bir orşiektomi veya LHRH antagonistlerinin tercih edilmesidir.
Kombinasyon Terapileri
Komple Androjen Blokajı
Bin iki yüz seksen altı M1b hastadan oluşan en büyük randomize kontrolü çalışma, cerrahi kastrasyon tek başına ve/veya flutamid eklenmesi arasında bir fark bulamadı (148). Bununla birlikte steroidal olmayan anti-androjen (NSAA) içeren CAB’nin, monoterapiye (cerrahi kastrasyon veya LHRH) karşı küçük bir sağkalım avantajı (<% 5) sağladığı görülmüştür (149).
NSAA
NSAA monoterapisini, kastrasyonla (medikal veya cerrahi) karşılaştıran bir Cochrane SR’ye (150) dayanarak, NSAA’nın klinik progresyon, tedavi başarısızlığı ve yan etkilere bağlı tedavi bırakılması gibi nedenlere bağlı olarak OS açısından daha az etkili olduğu düşünülmüştür. Bu derlemede yer alan çalışmaların kanıt niteliği ılımlı olarak derecelendirilmiştir.
Bir çalışmada ise OS için anlamlı fark gösterilememiştir (151). Bu incelemeler ve meta-analizler, IAD ve sürekli ADT arasındaki OS veya CSS’deki bir farkın olası olmadığı sonucuna varmıştır.
Ani vs. Ertelenmiş ADT
Semptomatik hastalarda, hemen tedavi zorunludur. Ancak, asemptomatik metastatik hastalar için kalite çalışmalarının yetersizliği nedeniyle halen tartışmalar devam etmektedir. Ancak erken ADT, hastalık progresyonunu ve ilişkili komplikasyonları önemli ölçüde azaltmıştır (152).
Kemoterapi ile Kombine ADT
Üç büyük RKÇ yapıldı (147,153,154). Tek başına ADT ve ADT ile kombine doketaksel (75 mg/m2, her üç haftada bir) kaşılaştırıldı (ADT başlangıcından itibaren üç ay içinde). Her üç çalışmada da birincil amaç OS idi (Tablo 21, 22).
Tedavi: Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri
Kastrasyona Dirençli Prostat Kanserinin Tanımı
Serum testosteron <50 ng/dL veya 1,7 nmol/L
Beraberinde
a. Biyokimyasal progresyon: PSA’da bir hafta arayla art arda 3 ölçümde %50’ye varan artış ve PSA> 2 ng/mL
Ya da
b. Radyolojik progresyon: Kemik taramasında iki veya daha fazla yeni kemik lezyonu veya bir yumuşak doku lezyonu bulunmasıdır (156).
Metastatik Olmayan Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri
ADT ile tedavi gören erkekler için sık yapılan PSA testi, biyokimyasal ilerlemenin daha erken saptanmasıyla sonuçlanmıştır. Bu erkeklerin yaklaşık üçte biri, kemik sintigrafisinde iki yıl içinde saptanabilir kemik metastazları geliştirecektir (157), ancak acil tedavinin yarar sağladığını gösteren mevcut çalışma yoktur. STRIVE çalışmasında belirgin metastazı olmayan hastalarda enzalutamid ve bikalutamid karşılaştırıldı. rPFS’de azalma görüldü fakat OS değerlendirilmedi. Bu yüzden tavsiye niteliğinde bir öneri çıkmadı (158).
Prostat Kanseri Radyografik Değerlendirmelerin İleri Nüks Saptama grubu (159) tarafından bir konsensüs bildirildi. PSA 2 ng/mL’ye ulaştığında bir kemik taraması ve bir BT taraması önerildi ve eğer bu negatif ise, PSA 5 ng/mL’ye ulaşıldığında tekrarlanmalıdır. Asemptomatik erkekler için her üç ayda bir PSA bakılmalı. Semptomatik hastalar PSA seviyesine bakılmaksızın ilgili araştırmaya tabi tutulmalıdır.
Metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri
Kastrasyona Dirençli Prostat Kanserinde ADT
Sonunda prostat kanserli erkekler, kastrasyona rağmen hastalık progresyonunun kanıtlarını gösterecektir. İki çalışma, ikinci ve üçüncü basamak tedaviler sırasında LHRH analoglarının sadece marjinal sağkalım yararı olduğunu göstermiştir (160). Ek olarak, devam eden androjen baskılanması olan erkeklerde sonraki tüm tedaviler çalışılmıştır ve bu nedenle bu hastalarda da devam edilmelidir (Tablo 23).
Metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Kanserinin Birinci Basamak Tedavisi
AA
COU-AA-302 faz III çalışmasında 1088 kemo-naif, asemptomatik veya hafif semptomatik mCRPC hastası değerlendirildi. Hastalar her ikisi de prednizonla kombine olarak AA veya plaseboya randomize edildi (167). Viseral metastazlı hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastalar ECOG PS 0 veya 1 idi. Genel sağkalım ve radyografik PFS (rPFS) ortak birincil sonlanım noktalarıydı. Medyan 22,2 aylık takipten sonra rPFS’ de anlamlı iyileşme oldu (medyan 16,5’e karşı 8,2 ay, HR: 0,52, p <0,001) ve çalışmadaki körlük kaldırıldı. Son analizde medyan 49,2 aylık takip sonunda, OS sonlanım noktası anlamlı derecede pozitif idi (34,7’ye karşılık 30,3 ay, HR: 0,81, %95 CI: 0,70-0,93, p=0,0033) (168). Mineralocorticoid fazlalığı ve karaciğer fonksiyon anormalliklerine bağlı advers olaylar (AE’ler) AA ile daha sık olmakla birlikte çoğunlukla grade 1-2 düzeyindedir. Bu çalışmanın bir alt- analizi, ilacın yaşlı popülasyonda (>75 yıl) eşit derecede etkili olduğunu göstermiştir (169).
Enzalutamid
PREVAIL randomize faz III çalışmasında (170) enzalutamid ve plasebo karşılaştırıldı. Viseral metastazlı erkekler seçildi, ancak sayılar küçüktü. Kortikosteroidlere izin verildi ancak zorunlu olmadı. Bin yedi yüz on yedi kemo-naif mCRPC popülasyonunda denendi ve hem ko-primer sonlanım noktalarında, hem de rPFS’de (HR: 0,186; CI: 0,15-0,23, p<0,0001) ve OS’de (HR: 0,706; CI: 0,6-0.84, p<0,001) anlamlı bir iyileşme gösterdi. Hastaların %78’inde PSA’da ≥%50’lik bir azalma görülmüştür. En yaygın AE’ler yorgunluk ve hipertansiyondu. Enzalutamid yaşlı popülasyonda (>75 yıl) (171) aynı zamanda viseral metastazı olsun veya olmasın eşit derecede etkili ve iyi derecede tolere edildi (172). Ancak, karaciğer metastazı olan erkeklerde, fark edilebilir bir fayda görülmemektedir (172). Enzalutamide, bikalutamid ile karşılaştırıldığı bir faz II çalışmada PFS’de belirgin bir iyileşme görülmüştür (15,7 ay ile 5,8 ay, HR 0,44, p<0,0001) (173).
Dosetaksel
Mitoksantron artı prednizon tedavisine kıyasla dosetaksel bazlı kemoterapi ile medyan sağkalımda 2-2,9 aylık anlamlı bir iyileşme gösterilmiştir (174). Standart ilk kemoterapide dosetaksel haftada 3 kez 75 mg/m2 arasında on siklus verilir. Beraberinde prednizon 5 mg BID ile verilebilir. Kontrendikasyon veya majör semptom yoksa prednizon ihmal edilebilir. Hastalar üç risk grubuna ayrıldılar: düşük riskli, orta riskli ve yüksek riskli sırasıyla OS’ler 25,7, 18,7 ve 12,8 ay şeklinde izlenmiştir (175).
Sipuleucel-T
2010 yılında, sipuleucel-T’nin faz III çalışması, 512 asemptomatik veya minimal semptomatik mCRPC hastasında bir sağkalım yararı göstermiştir (176). Ortanca 34 aylık takipten sonra sipuleucel-T grubunda medyan sağkalım 25,8 ay iken plasebo grubunda 21,7 ay, HR değeri 0,78 idi (p=0,03). PSA düşüşü gözlenmedi ve her iki kolda da PFS benzerdi. Sipuleucel-T, Avrupa’da mevcut değildir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek alınmadığı bildirilmiştir.