ÖZET
Radyoterapi, günümüz modern kanser tedavisinin köşetaşı tedavilerinde biridir ve kanser hastalarının %50’si, tüm tedavileri boyunca en az bir aşamada radyoterapi almaktadırlar. Optimal hedef hacim tayini ve bu hacime reçetelendirilen dozu hassas bir şekilde uygulama, modern radyoterapinin temel prensiplerini oluşturmaktadır. Pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT), radyasyon onkolojisi disiplini için; hassas ve standart hedef hacim tayini, buna bağlı olarak normal doku toksisitesinin minimalize edilmesi, tümör için metabolik heterojenite gösteren alanların belirlenmesi ve buna yönelik tedavinin adaptasyonu gibi iyileştirmeler getirmiştir. Bu derlemede, PET/BT’nin radyasyon onkolojisi disiplinine katkısı, tümör tiplerine göre değerlendirilecektir.
Giriş
Pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) fonksiyonel ve anatomik görüntülemeyi birleştiren; birçok kanserin evrelemesi, tedavi yanıtı ve takibinde baş rol oynayan bir görüntüleme tekniğidir. PET/BT’nin klinik kullanımda yaygınlaşması, tanı anında tümörün doğru evrelendirilmesi, tedaviye yanıtın değerlendirilmesi ve takipte erken dönemde rekürrenslerin fark edilmesi açısından onkolojide devrim niteliğinde olmuştur (1,2). Radyasyon onkolojisinde ise, PET/BT; daha iyi hedef hacim belirlenmesi, erken dönemde lokal-bölgesel hastalığın tayini, tümör içerisindeki tedaviye dirençli hipoksik bölgelerin ve metabolik olarak daha aktif bölgelerin belirlenmesi, hedef konturların standardizasyonu ve normal doku toksisitesini azaltma gibi rolleri üstlenmiş ve günümüz modern radyoterapi (RT) yaklaşımının oluşturulmasında kritik bir rol oynamıştır.
PET/BT ile görüntülemede en sık kullanılan izleyici F-18 fluorodeoksiglukozdur (F-18 FDG) ve sıklıkla tümör gradı, evresi, tümör çoğalma hızı, tedavi yanıtı ve prognoz ile ilişkilidir (3). Ancak F-18 FDG haricinde başka radyonüklid işaretlemelerin kullanılması çeşitli kanser tiplerinde önem teşkil etmektedir. Bunların başında hipoksiye spesifik radyonüklid işaretleme olan F-18 fluoromisonidazol (F-18 FMISO) ve F-18 fluoroazatiomisin arabinosid (F-18 FAZA) gelmektedir. Hipoksik alanlar baş-boyun kanserleri ve akciğer kanserleri başta olmak üzere birçok çeşit tümörde kullanılabilir, hipoksik alanlar radyasyon direnci ile ilişkilendirilmektedirler (4,5). Bu alanların hipoksi spesifik izleyiciler ile belirlenebilmesi, bu alanlara dozun derinleştirilmesi ve böylelikle tedavi sonuçlarının iyileşmesi düşüncesini doğurmuştur (6,7). Bahsedilen iki en sık kullanılan hipoksi spesifik izleyici haricinde, F-18 fluoroerythronitroimidazol (F-18 FETNIM), F-18 flortanidazol (F-18 HX4) ve Cu-60,61,62,64 diacetil-bis (N4- methylthiosemicarbazone, Cu-60,61,62,64 ATSM) gibi radyonüklid işaretlemeler de hipoksi takibinde kullanılabilmektedir.
Artmış hücresel çoğalma ve artmış metabolizmaya sahip bölgenin tayini ile bu bölgeye doz eskalasyonu RT’de lokal kontrolü etkileyen faktörlerdendir. Timidin kinaz aktivitesini izleyen F-18 fluorothymidine (F-18 FLT), tümör hücresi proliferasyonunu gösterebilen bir radyonüklid işaretlemedir (8). Glial hücrelerin artmış aminoasit transportuna sekonder artmış metabolizmasını izleyen C-11 methionine PET (MET/PET) ise hedef hacim tayini için umut vaat edicidir. Yapılan çalışmalarda MET/PET ile glioblastom tanılı hastalarda rekürrens riskinin en yüksek olduğu alanların belirlenebildiği gösterilmiştir (9).
PET/BT’nin onkoloji alanına girişi ile onkolojide daha iyi tanı, evreleme, tedavi ve takip pratiğinin doğduğu açıktır. Bu derleme ile PET/BT’nin radyasyon onkolojisinde getirdiği yenilikler ve en çok katkısının olduğu alanlar incelenecektir.
Baş Boyun Kanserleri
PET/BT’nin en çok kullanım alanlarından birisi baş-boyun kanserleridir. Baş boyun kanserleri heterojen bir kanserler grubudur ve son 20 yıllık dönemde tedavilerinde organ koruyucu tedavi yaklaşımı önem kazanmıştır (10). Organ koruyucu tedavi yaklaşımda ise temel tedavi yöntemi RT+/- kemoterapidir (KT). Baş boyun kanserlerinde definitif RT planı, farklı risk bölgelerinin tayini ve bu risk bölgelerine uygun dozların reçetelendirilmesi ile oluşturulur. Bu nedenle yüksek riskli hedef hacimlere optimal dozu verebilmek, tümör kontrolünü sağlamada önemli role sahiptir. Bunun yolu da bölgesel lenf nodlarında mikro-metastazlarının tanı anında yüksek duyarlılık ve özgüllük ile tespit edilmesinden geçmektedir. PET/BT’nin primer tümörün belirlenmesinde en az BT ve manyetik rezonans (MR) görüntüleme kadar özgül olduğu gösterilmiştir (11). Bölgesel hastalık, uzak metastaz ve ikinci primer tümörün tespitinde ise PET/BT, BT ve MR’dan üstündür (12,13). Literatürde %97’ye kadar çıkan duyarlılığı ile PET/BT, baş boyun kanserleri evrelemesi ve RT tedavi alanlarının belirlenmesinde vazgeçilmez bir görüntüleme yöntemidir ve gross tümör hacmi (GTV) konturlanması için optimal yöntem olarak nitelendirilmektedir (14,15).
Baş boyun kanserlerinde PET/BT’nin bir diğer kullanım alanı tümör içi daha agresif olduğu düşünülen bölgelere doz eskalasyonu uygulamalarıdır. Derlememizin daha önceki bölümlerinde bahsedildiği gibi hipoksiye spesifik PET izleyicileri ile tedaviye daha rezistan olan ve metabolik aktif tümör bölgeleri belirlenebilmektedir. Madani ve ark. (16), maksimum tolere edilebilecek dozu (MTD) belirlemek için yola çıktıkları faz I çalışmalarında; PET/BT yardımı ile belirlenen alanlara, bir gruba 80,9 Gy, bir gruba 85,9 Gy doz eskalasyonu yapmışlardır ve MTD 80,9 Gy olarak bulunmuştur. Rasmussen ve ark. (17), PET tabanlı 82 Gy doz eskalasyonunu uygulanabilir bulmuşlardır. Welz ve ark. (7) ise F-18 FMISO ile belirledikleri hipoksik alt hacimlere dozu 77 Gy’e çıkmıştır; ancak doz eskalasyonu yapılan grup ve yapılmayan grup arasında 5 yılda lokal kontrol farkı gözlenmemiştir (p=0,15).
PET/BT spesifik tedavilerle doz eskalasyonu mümkün olabileceği gibi, daha az agresif tümörlerde de de-eskalasyon rejimleri ile tedaviye bağlı yan etkilerin azaltılması hedeflenmiştir. Troost ve ark.’nın (18) 10 hastanın dahil edildiği orofarenks kanseri serilerinde F-18 FLT PET ile RT’ye erken yanıtlı olgular belirlenebilmiştir. Böylelikle erken tedavi yanıtı vereceği düşünülen olgular adaptif tedavi ile doz de-eskalasyonuna yönlendirilebilir. Adaptif tedavi çalışmalarında tedaviye bağlı geç yan etkilerin azaltılması amaçlı PET/BT sayesinde daha küçük GTV ve klinik hedef volüm (CTV) konturlandığını bildiren çalışmalar da bulunmaktadır (19).
Akciğer Kanseri
Akciğer kanserinin tedavisinde evreleme hayati öneme sahiptir ve hastalıkta en önemli prognostik faktör, tanı anındaki hastalık evresidir. Başlangıçta hastaların büyük bir çoğunluğu lokal ileri evre ya da metastatik evrede tanı konulduğu için bu hastalarda cerrahi ilk seçenek tedavi olmayabilir. Akciğer kanseri tedavisinde, lokal ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde definitif kemoradyoterapi ve erken evrede ise seçilmiş olgularda stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT), standart tedavi yaklaşımıdır (20,21). PET/BT’nin temel kullanım alanı ise primer tümör ve nodal hedef hacmin oluşturulmasıdır. Özellikle primer tümörün atelektazi ve fibrozis ile prezente olduğu tümörlerde; gerçek tümör volümü ve atelektazi alanını ayırmak ve gereksiz normal doku ışınlamasını önlemek için kullanılmaktadır (22). Yine mediasten bölgesinde metastatik lenf nodlarının değerlendirilmesinde önemli rol oynamaktadır. PET/BT’nin, bölgesel evrelemeyi belirlemede BT’den daha yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğu gösterilmiştir (23). Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği (European Society of Medical Oncology) kılavuzlarında PET/BT’nin evreleme için standart teknik olduğu, Avrupa Radyoterapi ve Onkoloji Derneği (European Society for Radiotherapy and Oncology) kılavuzlarında ise PET/BT’nin SBRT öncesi optimal teknik olduğu belirtilmektedir (24,25).
Oligometastatik hastalık, lokal ileri hastalık ve yaygın metastatik hastalık arasında tanımlanan; potansiyel olarak kür edilebileceği düşünülen bir geçiş formudur (26). Erken dönem oligometastatik akciğer kanseri serilerinde, sayılı metastatik odağa yapılan SBRT ile progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım katkısı elde edilmiştir (27). PET/BT’nin beyin lokalizasyonu dışındaki uzak metastazların tespitinde diğer görüntüleme tekniklerinden üstün olması, oligometastatik hastalığın erken dönemde tespitinde bu tekniği değişmez kılmıştır (28). Oligometastatik hastalığın erken tespiti ile hastaları gereksiz invaziv girişimlerden kurtarabilir ve sistemik tedavi ya da uygun olgularda SBRT gibi lokal ablatif tedaviler açısından değerlendirilebilirler (29).
Lenfoma
PET/BT’nin en çok günlük pratiğimizi değiştirdiği alanlardan birisi de lenfomadır. Geçmiş yıllarda “ters Y” ve “mantle” gibi çok geniş alan ışınlaması işe başlayan RT alanları; “involved field-tutulu alan RT (IFRT)”’ye, ardından PET/BT’nin evrelemeye girişi ile “involved node RT (INRT)” anlayışına yerini bırakmıştır (30,31). INRT’nin sıkı kurallarının rutin klinikte uygulanmasının zorluğu ile de günümüzde standart haline gelmiş olan “involved site RT (ISRT)” kavramı ortaya çıkmıştır (32). PET/BT’nin aktif hastalığı yüksek bir duyarlılık ve özgüllük ile göstermesi; RT alanlarının küçülmesi ve PET/BT adaptif tedavilerle lenfoma tedavilerine yeni bir boyut kazandırmıştır (33).
PET/BT’nin lenfomada evreleme, interim değerlendirme ve tedavi yanıtında altın standart haline gelmesi Lugano kriterleri ile gerçekleşmiştir (34,35). Modern çalışmaların çoğunda kullanılan interim PET tedavi yanıtının, prognoz ve relaps için prognostik olduğu gösterilmiştir (36,37,38). Sonuç olarak sistemik tedaviye yanıtlı hastalarda RT de-eskalasyon stratejileri; yanıtsız olgularda da eskalasyon stratejileri ortaya çıkmıştır.
Non-hodgkin lenfoma (NHL) için de British Colombia analizinde, PET/BT temelli tedavi kararı mümkün gibi görünmektedir. Sistemik tedavi sonrası tam metabolik yanıtı olan olgularda, RT’nin tedavi protokolünden çıkarılması ile benzer sağkalım sonuçları elde edilmiştir. Yine tam metabolik yanıt sağlanamayan olgularda ise RT ile yanıt alınmaya çalışılmıştır (39). Alman OPTIMAL-60 çalışmasında da, R-CHOP sonrası tam metabolik yanıtlı olgularda RT uygulanmaması ile, 2 yılda benzer progresyonsuz sağkalım sonuçları elde edilebilmiştir (40).
Hodgkin lenfoma (HL) için ise; Alman HD-16 çalışmasında erken evre, favorable risk grubundaki hastalar 2 kür KT sonrası IFRT ve takip kollarına ayrılmışlar ancak RT’nin tedavi programından çıkarılması ile progresyonsuz sağkalım azalmıştır (41). HD10 çalışması da yine benzer hasta grubunda RT’nin ertelenmesi ile tedavi sonuçları kötüleşmiş, ancak PET/BT yanıtsız olgularda KT eskalasyonu ile progresyonsuz sağkalım avantajı sağlanmıştır (36). Son olarak güncel HD17 çalışması ile, standart tedavi (KT ve 30 Gy IFRT) ve deneysel kola (tam metabolik yanıt alınamayan hastalarda 30 Gy INRT) ayrılan hastalarda; PET/BT kılavuzluğunda yaklaşım ile %95,1 progresyonsuz sağkalım elde edilmiş ve %97,3 progresyonsuz sağkalıma sahip standart kola göre non-inferiorite sağlanmıştır (37).
Jinekolojik Kanserler
PET/BT serviks kanseri evrelemesinde standart bir görüntüleme tekniğidir. Evreleme için PET/BT, BT ve MR tekniklerinin karşılaştırıldığı 5042 hasta ve 72 çalışmanın dahil edildiği meta-analizde, PET/BT ile %75 duyarlılık ve %98 özgüllük ile lenf nodları tespit edilebilmiş ve bu oran BT ve MR görüntüleme evrelemesinden üstün olarak bulunmuştur (42).
Serviks kanserinde özellikle lenf nodu evrelemesinin doğruluğu, RT alanlarının belirlenmesinde hayati önem taşır. Güncel EMBRACE-II önerilerine göre; düşük risk olarak değerlendirilen lenf nodu negatif ve 4 cm’den küçük tümörü olan hastalara common iliak lenfatik istasyonun dahil edilmediği küçük pelvis alan; yüksek risk olarak değerlendirilen pelviste 3 metastatik lenf nodu pozitifliği ve/veya 1 common iliak lenf nodu pozitifliği olan hastalara geniş pelvis ve paraaortik alan; bu iki risk grubunu sağlamayan orta risk grubu hastalara ise common iliak istasyonun dahil edildiği geniş pelvis alan önerilmektedir (43). Yine PET/BT ile pozitifliği belirlenen hastalarda eş zamanlı entegre boost/simultane-integre-boost (SIB) tekniği ile ek doz uygulaması ile lokal-bölgesel kontrol oranları artırılabilmektedir (44).
Gastro-intestinal Kanserler
Özofagus kanserinde, özellikle submukozal yayılım gösterebilmesi sebebiyle tümürün sınırlarının net olarak ortaya konulabilmesi tedavi başarısını etkileyen en önemli faktörlerdendir.
Özellikle cranio-caudal tedavi alanın doğru olarak tayin edilmesi, terapötik indeksin arttırılması açısından oldukça önemlidir. Han ve ark. (45), F-18 FDG ve F-18 FLT PET tümör volümü ile patolojik spesimen tümör boyutu açısından karşılaştırdıkları 22 hastada benzer tümör boyutları elde etmişlerdir. Ösofagus tümörlerinde; akciğer, kalp ve spinal kord gibi çok sayıda kritik organ risk altındaki organlardır. Tedavi başarısı tümörün doğru tespit edilmesinin yanı sıra bu kritik organların da toksisite oluşturulmadan korunmasıyla mümkün olacaktır.
Anal kanserler RT’nin organ koruyucu tedavi yaklaşımı olarak kullanıldığı kanser türlerindendir. Mahmud ve ark. (46) 17 çalışmayı değerlendirdikleri meta-analizlerinde, PET/BT’nin evreleme ve RT tedavi planlamasında etkili olduğunu göstermişlerdir (46).
Genito-üriner Kanserlerde
Prostat kanserinde, Galyum-68 işaretli prostat spesifik membran antijeni (PSMA) izleyicisi kullanılan PET/BT’nin klinik pratiğe girmesi ile PET/BT özellikle yüksek riskli ve cerrahi sonrası biyokimyasal rekürrensi olan hastalarda standart haline gelmiştir (47). Ga-PSMA ile gösterilen nodal metastazları belirmedeki yüksek özgüllük (%95), özellikle definitif RT planlamasında lenfatik alanın doğru belirlenebilmesi için katkı sağlamaktadır (48).
Radyasyon Onkolojisinde PET-BT Kullanımının Kısıtlılıkları
PET/BT radyasyon onkolojisinde gerek evreleme gerek konturlama açısından birçok kolaylık ve değişim sağlasa da bazı kısıtlılıklar göz önünde bulundurulmalıdır. En optimal tekniği sağlayabilmek için multididipliner çalışma ile mümkün olabilmektedir. (49). Özellikle lenfoma tedavisi için INRT tekniğinin uygulandığı kliniklerde, RT tedavi pozisyonunda PET/BT için gerekli hasta immobilizasyon ve pozisyonlanma protokolleri oluşturulmalıdır. RT planlamalarında, doz reçetelendirilmesi esnasında her ne kadar PET/BT’nin birçok kanser tipi için yüksek duyarlılıkve özgüllük raporlanmış olsa da; yanlış pozitiflik açısından dikkatli olunmalı, özellikle enflamasyon-tümör ayrımı konusunda nükleer tıp hekimlerinin görüşüne başvurulmalıdır. Yine yapılan birçok çalışmada malign-benign ayrımı için standart uptale value maksimum değeri için sınır değer 2,5 olarak da alınsa; bunun için belirlenmiş optimal bir değer olmadığı da akılda tutulmalıdır (50).
Sonuç
Son yıllarda radyasyon onkolojisi ve nükleer tıptaki gelişmeler, hassas ve kusursuz tedavi planı ve uygulanması açısından önemli aşama kaydedilmesine neden olmuştur. Şüphesiz ki PET/BT bu aşamada en çok katkısı olan görüntüleme yöntemlerindendir. Doğru evreleme ve doğru hedef hacim tayininin tedavi başarısını ve hasta hayat kalitesinde iyileşmeyi getireceği; hassas takip ve erken rekürrens tespitinin de kür şansında artış sağlayacağı açıktır. PET/BT tekniklerindeki gelişmeler sadece kendi disiplinini değil, radyasyon onkolojisindeki gelişmeleri de etkilemektedir. PET/BT’nin bu iyileştirici katkısı önümüzdeki yıllarda da artarak devam edecektir.