Giriş

Prostat kanseri (PK) erkeklerde en sık görülen kanser olup kansere bağlı ölümlerde en sık ikinci hastalık olarak bildirilmektedir (1). Lokalize PK tedavisinde hastalığın risk grubu sınıflamasına göre hormonoterapi, radikal prostatektomi (RP) ve radyoterapi (RT) tek başına veya kombinasyonlar halinde kullanılabilmektedir. İleri evre veya metastatik hastalarda ise sistemik kemoterapiler ön plana çıkmaktadır. RT, lokalize ve lokal ileri hastalıkta definitif olarak kullanılabileceği gibi, RP sonrası postoperatif (adjuvan) veya nüks hastalarda kurtarma radyoterapisi şeklinde, oligometastatik hastalıkta metastaza yönelik tedavi (MYT) veya yaygın metastatik hastalarda palyatif olarak uygulanabilmektedir. Özetle RT, PK tedavisinin başından sonuna kadar tüm evrelerinde tedavinin önemli bir parçası olarak kendine yer bulabilmektedir.

PK evrelemesinde konvansiyonel olarak bilgisayarlı tomografi (BT), tüm vücut kemik sintigrafisi ve seçili hastalarda manyetik rezonans (MR) görüntüleme kullanılmaktadır. Difüzyon ağırlıklı-MR (DW-MR) görüntüleme ve prostat spesifik membran antijeni/pozitron emisyon tomografisi (PSMA-PET) gibi fonksiyonel görüntüleme yöntemleri sayesinde anatomik yapıların yanı sıra tümör metabolizması hakkında da bilgi sahibi olunabilmektedir. Konvansiyonel görüntüleme yöntemlerine göre PSMA-PET ile LN metastazı ve uzak metastazlar daha sensitif olarak saptanabilmektedir (2,3). Ayrıca gerek RP gerekse definitif RT sonrası PSMA-PET ile rekürrenslerin konvansiyonel yöntemlerden daha duyarlı bir şekilde saptandığı bildirilmiştir (4,5). PSMA-PET günümüzde RT’ye inisyal evrelemeden hastalık rekürrensine ve hatta yanıt değerlendirmeye kadar tüm aşamalarda ışık tutmaktadır. Bu derlemede, PK nedeni ile RT uygulanan hastalarda PSMA-PET’in tedavi karar aşamasından yanıt değerlendirmeye ve oligometastatik hastalardaki MYT kadar olan tüm safhalardaki etkinliği hakkında bilgiler toplanmaya çalışılmıştır.

Diagnostik Önemi: Evreleme, Tedavi Kararı, Radyoterapi Alan Tanımlamaları

Görüntüleme PK yönetiminde hayati bir rol oynamaktadır. Prostat hücresinde bulunan PSMA ligandı folat katalizörü olarak görev yapan enzimatik fonksiyona sahip bir transmembran glikoproteindir. Bu katalitik rol basitçe folatın hücresel metabolizma için kullanılabilir hale getirilebilmesi ve hücre içine alımı olarak tanımlanabilmektedir. PSMA-PET ile saptanan yüksek folat konsantrasyonu, artan tümör büyümesi ve tümör agresifliği ile ilişkilidir (6,7). İşte bu sayede daha tedavinin başlangıç aşamasında hiçbir konvansiyonel görüntüleme yöntemi ile sağlanamayacak bir bilgi olan tümör metabolizması hakkında bir öngörü ile hasta tedavisine yön verme şansımız bulunmaktadır.

PSMA-PET’in primer hastalık tespitinde MR çekilemeyen veya daha önce negatif biyopsisi bulunan zorlu olgularda da kendine yer bulduğunu gözlemlemekteyiz. PRIMARY çalışması, klinik anlamlı PK’yı saptamada kombine PSMA-PET artı multiparametrik MR’nin (mp-MRG) tek başına mp-MRG’ye göre üstünlüğünü araştıran prospektif, çok merkezli bir çalışmadır (8). Yaklaşık 300 hastanın incelendiği bu çalışmanın sonuçlarına göre PSMA-PET, mp-MR, ve PSMA PET + mp-MR için duyarlılık sırası ile %90, %83 ve %97 olarak raporlanmış olup kombine veya tek başına PSMA-PET’in klinik anlamlı PK tespitinde mp-MR’ye göre daha üstün olduğu bildirilmiştir (8).

PSMA-PET evreleme için kullanıldığında, primer PK’nin doğru evrelemesinde geleneksel görüntülemeden daha iyi performans göstermekte olup  görüntülemedeki bulgular tedavi sonrası sonuçları da tahmin edebilmektedir (9). Yüksek riskli PK hastalarında başlangıç evrelemesinde PSMA-PET’in kombine BT ve kemik taramasına üstünlüğü proPSMA çalışmasıyla gösterilmiştir (3). Bu çok merkezli randomize çalışmanın sonuçlarına göre PSMA PET’in, konvansiyonel görüntülemeye göre %27 (%95 güven aralığı) daha yüksek doğruluğa sahip olduğu bildirilmiştir.

Orta ve yüksek riskli PK’de primer lenf nodu (LN) evrelemesi için PSMA-PET’in kullanımın araştırıldığı on sekiz klinik çalışmanın derlemesinde %93’lük bir özgüllük oranı ile konvansiyonel yöntemlere göre daha üstün olduğu bildirmiştir (10). Ancak LN evrelemesinde özellikle küçük lenf nodlarında PSMA-PET’in özgüllüğü düşebilmektedir. Meijer ve ark. (11) tarafından yapılan PSMA-PET’deki pozitif LN’lerinin histopatolojik verifikasyonunu araştıran çalışmada küçük boyutlu (2-3 mm) LN’de yanlış negatifliğin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. PSMA-PET’teki LN evrelemesinde yanlış negatiflik yüksek riskli PK hastalarında daha da öne çıkabilmektedir (12).  Bu nedenle, hastalarda görüntüleme yanı sıra prostat spesifik antijen (PSA) değeri gleason skoru (GS) gibi majör risk faktörleri de lenfatik ışınlama planlanan özellikle yüksek riskli hastalarda göz önüne alınmalıdır.

PK’nin definitif tedavisinde RT dozu ile biyokimyasal hastalıksız sağkalım arasında doğrudan bir ilişki olduğu bilinmektedir (13). Yakın zamanda yayınlanan çok merkezli randomize kontrollü faz III FLAME çalışmasında (14) intraprostatik dominant lezyona (IPL) fokal boost ile ek doz verilmesinin sağkalım üzerine etkileri araştırılmıştır. Orta ve yüksek riskli PK’de IPL’ye uygulanan ek dozun toksisiteyi ve yaşam kalitesini etkilemeden biyokimyasal hastalıksız sağkalımı artırdığı raporlanmıştır. IPL’ye ek doz uygulayabilmek için planlama BT yanı sıra daha detaylı bilgi alınabilecek ek görüntüleme yöntemlerine ihtiyaç duyulmakta olup DW-MR bu amaçla sıklıkla kullanılmaktadır (15). IPL’ye ek doz planlanan hastalarda PSMA-PET de kullanılabilmektedir (16). Ancak PSMA-PET ile çizilen IPL volümünün DW-MRG ile çizilen volüme göre daha yüksek olabileceği göz önüne alınmalıdır (Şekil 1).

Her ne kadar konvansiyonel görüntüleme yöntemlerine göre üstünlüğü kanıtlanmış olsa da PSMA-PET’in maliyet etkinliği ise farklı bir tartışma konusudur. ProPSMA çalışmasının maliyet analizlerine bakıldığında yüksek riskli PK’li hastaların ilk evrelemesinde PSMA-PET daha yüksek doğruluk ve konvansiyonel görüntüleme yöntemlerine göre daha ucuz olması nedeni ile daha etkin olarak bildirilmiştir (17).

Konvansiyonel yöntemlere ek olarak uygulanan PSMA-PET’in risk grup tanımlaması ve RT alanları üzerine etkilerini incelediğimiz definitif RT ile tedavi edilen 191 hastanın bulunduğu çalışmamızda PSMA-PET taramaları sonrasında 26 hastada (%13,6) risk grup değişikliği olduğunu, 4 hastada oligometastatik evreden polimetastatik evreye geçiş olduğunu ve 4 hastada da parankimal veya uzak met nedeni ile RT’nin tamamen iptal edildiğini raporlamıştık (5). Benzer bulgular Hofman ve ark. (3) çalışmasında da PSMA-PET sonrasında 146 hastanın 39’unda (%27) tedavi değişikliği olduğu ve bu değişikliklerin büyük çoğunluğunun küratif tedaviden palyatif tedaviye geçiş şeklinde raporlanmıştır. Sonuç olarak PK evrelemesinde başlangıçtaki PSA değeri ve GS’den bağımsız olarak RT kararı ve alan tanımlamalarında özellikle yüksek riskli hastalarda PSMA-PET kendine oldukça önemli bir yer bulmaktadır. Ancak PK’nın inisyal evrelemesi sırasında PSMA PET’te gösterilen ek lezyonlara dayalı olarak yönetim kararlarını değiştirmenin sağkalım yararını araştıran çalışmalara ihtiyaç bulunduğu akılda tutulmalıdır.

Nüks Hastalık Tespiti, Postoperatif Hastada Kurtarma Radyoterapisi, Oligometastaz

Her ne kadar cerrahi veya RT ile lokal hastalık kontrolü sağlanmış olsa da hastaların bir kısmı biyokimyasal nüks ve sonrasında metastatik hastalık ile başvurmaktadır. RP uygulanan hastalarda PSA nüksü, lokal tedavi sonrasında tam biyokimyasal yanıt elde edilen hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksek klinik nüks ve kansere özgü mortalite riski ile ilişkilidir (18). Bu nedenle RP sonrası özellikle yüksek riskli hastalarda RT uygulanmaktadır. PSMA-PET görüntülemenin PK yönetimine en büyük katkısı, kurtarma tedavisini yönlendirmeye yardımcı olarak PK nüksünün lokalizasyonu için en hassas görüntüleme yöntemi olarak ortaya çıktığı biyokimyasal rekürrens ortamındadır (9). PSMA-PET, gerek RT gerekse cerrahi olarak uygulanacak kurtarma tedavisini yönlendirmeye yardımcı olan PK nüksünün lokalizasyonunda en duyarlı görüntüleme yöntemidir (19,20).

Kırk üç çalışmanın birlikte incelendiği bir meta-analizde radikal tedavi edilmiş ve nüksü olan, PSA değeri <0,5, 0,5-0,9, 1-1,9 ve 2 ng/mL olan hastalar için PSMA-PET ile hastalık tespit oranları sırası ile %45, %61, %78 ve %94 olarak bildirilmiştir (21). Serum PSA düzeyi arttıkça nüks yerinin lokalizasyonu açısından PSMA-PET pozitifliği ihtimali artmaktadır. Kurtarma RT sırasında PSMA-PET’te tutulum olmayan ve prostat yatağına radyasyon alan hastaların tedaviye yanıt verme olasılığı daha yüksek olup ve 3 yıllık biyokimyasal progresyonsuz sağkalım değerleri daha iyi olarak bildirilmiştir (22). Ayrıca, PSMA-PET’te hastalık tutulumu olmayan hastalarda metastazsız sağkalım ve kastrasyona dirençli duruma ulaşma süresi, PSMA-PET pozitif hastalara göre daha uzundur (23). Benzer şekilde RP sonrası biyokimyasal nüksü olan ve PSMA-PET negatif 300 hastanın çok merkezli olarak incelendiği Adebahr ve ark. (24) çalışmasında da kurtarma RT sonrası 3 yıllık biyokimyasal progresyonsuz sağkalım, metastazsız sağkalım ve genel sağkalım değerleri sırası ile %73,9, %87,8 ve %99,1 olarak bildirilmiş olup erken kurtarma RT’sini destekler niteliktedir.

Zamboglou ve ark. (25) PSMA-PET rehberliğinde kurtarma RT'si ile ilgili sonuçlarını yayınlamış ve bir nomogram oluşturmuşlardır. Beş farklı ülkeden 1000’in üzerinde hastanın incelendiği bu çalışmaya göre kurtarma RT öncesi PSA değeri, ISUP skoru, pT evresi, cerrahi sınır pozitifliği, hormonoterapi kullanımı, RT dozu ve PSMA-PET’de nodal rekürrens varlığı biyokimyasal progresyonsuz sağkalımı etkileyen faktörler olarak bildirilmiştir. PSMA-PET rehberliğinde kurtarma RT’sini inceleyen prospektif faz II PROPER1 (26) çalışmasında hastalara PSA yanıtına göre adaptif olarak pelvik lenfatik ışınlama yapılmış olup görüntüleme ve laboratuvar bulgularına göre bireyselleştirilmiş tedavi yapılan hastalarda yüksek tümör kontrol oranları raporlanmıştır. Bu çalışmalar sonrasında da çok yakın zamanda PSMA-PET rehberliğinde kurtarma RT’si planlanan hastalarda hasta konturlamaları ve klinik hedef hacmi (CTV) volümlerinin nasıl olması gerektiği ile ilgili kılavuzlar yayınlanmıştır (27).

PSMA-PET tüm vücuttaki tümör yükünü göstermesi açısından oldukça önem arz etmektedir. PSMA PET’ten türetilmiş hacimsel ölçümlerin hasta sağkalımı üzerindeki etkisi, geniş bir hasta kohortunda ayrıntılı olarak araştırılmış olup yüksek tümör yükünün daha kısa bir hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (28). Bu sonuçlar oligometastatik süreç olarak adlandırılan, hem primere hem de MYT uygulanan ve küratif tedavi amaçlanan hastalarda daha da önem arz etmektedir. Oligometastatik PK’li hastalarda PSMA-PET rehberliğinde RT’nin fizibilitesini araştırdığımız uluslararası çalışmamızda 1 yıllık lokal kontrol ve progresyonsuz sağkalım oranları sırası ile %100 ve %51 olarak raporlanmış, grad 3 ve üzeri toksisite izlenmemiştir (29). Kastrasyon sensitif hastalardaki sağkalım değerleri ise kastrasyon dirençli hastalar ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede daha iyi bulunmuştur. Türk Radyasyon Onkolojisi Derneği 09-002 çalışmasında (30) ise MYT uygulanan 176 PK’li hasta incelenmiş olup tedavi alanında lokal kontrol %93,2 olarak raporlanmıştır. Aynı çalışmada yüksek sayıda metastaz bulunması ve primer tümör için definitif lokal tedavi uygulanmamış olması genel sağkalım için negatif prediktör olarak bildirilmiştir.

Stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT) MYT’de yüksek lokal kontrol oranları ve kısa tedavi süresi nedeni ile hemen hemen tüm kanser türlerinde yaygın olarak kullanmaktadır. PK’nin oligometastatik evresi kastrasyon sensitif veya kastrasyona dirençli olarak karşımıza çıkabilmektedir. Hastanın tümör biyolojisi ve kastrasyon durumundan bağımsız olarak gerek kastrasyon duyarlı aşamada (31) gerekse kastrasyona dirençli aşamada (32) PSMA-PET rehberliğinde SBRT uygulanan oligometastatik PK’li hastalarda mevcut sistemik tedavi değişikliği olmadan aynı sistemik tedaviyi 16,4 ay kadar daha kullanılabildiği bildirilmiştir.

Ancak oligometastatik hastalar hariç tutulmak kaydı ile, PSMA-PET’e dair tüm olumlu çalışmalara ve yüksek tespit oranlarına rağmen PSMA-PET pozitif hastalığın doğal seyri ve agresif erken tedavinin hastalarda sağkalım sonuçlarını iyileştirip iyileştirmeyeceğine ilişkin sorular devam etmektedir.

Tedavi Yanıt Değerlendirme: Hormonoterapi, Definitif Radyoterapi

PSMA-PET kemoterapi, birinci ve ikinci basamak HT, RT ve lutesyum uygulanan hastalarda tedavi yanıtını öngörmek için faydalıdır (9). PK’deki ekspresyon düzeyi, kastrasyona dirençli PK’de, metastatik hormona duyarlı PK ile karşılaştırıldığında daha yüksektir; bu da lokalize PK ile karşılaştırıldığında daha yüksek düzeyde PSMA ekspresyonu gösterir. PK ilerlemesinin farklı aşamalarındaki bu farklı PSMA ekspresyonu, ekspresyon seviyesinin tümörün agresifliği ve hasta sonuçlarıyla orantılı olduğunu göstermektedir (33).

Hormonoterapi, lokal ileri ve metastatik hastalarda sağkalım avantajı sağlaması nedeni ile tedavinin önemli bir basamağıdır (34). PK’li hastalarda hormonoterapi yanıtı serum PSA ve testesteron düzeyi ölçülerek belirlenmektedir (20). Ancak PSA düzeyi düşük olan hastalarda da yaklaşık %20 oranında hastalık progresyonu izlenebilmektedir (35). Bu yüzden serum androjen düzeylerinden bağımsız olarak hormonoterapi sonrası erken hastalık progresyonunu saptayabilecek non-invaziv bir biyobelirteç ihitiyacı doğmaktadır. PSMA-PET tam da bu noktada serum androjen seviyelerinden bağımsız olarak bize hastalık progresyonunu gösterebilmektedir (36). Daha önce herhangi bir tedavi almamış, metastazı olmayan, neoadjuvan hormonoterapi öncesi ve sonrası PSMA-PET görüntülerini karşılaştırdığımız 108 PK’li hastayı incelediğimiz çalışmamızda ISUP skoru yüksek olan hastalarda PSA yanıtının daha düşük olduğunu saptadık (36). Toplam 16 hastada (%15) hastalık progresyonu izlendi ve 9 (%8) hastada PSMA-PET sonrası RT kararı modifiye edildi. Lokal ileri evre ve metastatik olup daha önce herhangi bir tedavi almamış PK’li hastalarda hormonal tedaviye PSMA-PET yanıtı Tseng ve ark. (37) tarafından prospektif olarak incelenmiştir. On altı hasta (%53) ISUP grup 5 olup bu hastaların hiçbirinde tam yanıt elde edilemediği ve maksimum standartlaştırılmış alınım değeri (SUV_maks) değerindeki azalmanın diğer gruba kıyasla daha az olduğu belirtilmiştir. Bu nedenlerle andiferansiye PK’li hastalarda (GS 9-10 veya ISUP 5) PSMA-PET ile yanıt değerlendirmesi yapılırken yanıt oranlarının düşük olduğu ve bunun tümör dediferansiyonundan kaynaklanabileceği göz önünde bulundurulmalıdır (38). Benzer şekilde kastrasyon rezistan PK’li hastalarda tedaviye yanıt değerlendirme ile ilgili verilerin sınırlı olduğu unutulmamalıdır.

Definitif RT uygulanan hastalarda da RP uygulanan hastalara benzer şekilde serum PSA düzeyleri ile takipler planlanmaktadır. Görüntüleme yöntemleri ile tedavi yanıt tayini rutin olarak önerilmemektedir (Şekil 2). PK’li hastalarda tedavi öncesi evreleme ve RT planlama amacı ile çekilen DW-MRG’deki görünür difüzyon katsayısı (apparent diffusion coefficient - ADC) değeri ile klinik parametreler arasında korelasyon olduğu raporlanmıştır (39). Benzer şekilde tedavi sonrası tümör ADC değerinin, PK hastalarında definitif RT sonrası erken tedavi yanıtının değerlendirilmesi için kullanılabileceğini gösteren yayınlar da bulunmaktadır (40). Ancak PSMA-PET’in RT sonrasında tedavi yanıtı değerlendirilmesi amacı ile kullanımına dair yayınlar ise sınırlı sayıdadır. Orta veya yüksek riskli PK nedeni ile definitif RT uygulanan hastalarda PSMA-PET’te primer tümör SUV_maks değeri ile klinik karakteristikleri arasındaki ilişkiyi incelediğimiz çalışmamızda serum PSA >10 ng/mL, GS >7, yüksek riskli hastalar ve pelvik LN metastazı varlığının daha yüksek SUV_maks değerleri ile ilişkili olduğunu bildirmiş bulunmaktayız. Definitif RT ile tedavi edilen 108 PK’li hastada PSMA-PET ile yanıt değerlendirmesini araştırdığımız çalışmada PERCIST kriterlerine göre %52,4 hastada tam yanıt, %34,3 hastada parsiyel yanıt, %8,6 hastada stabil hastalık ve %4,7 hastada progresyon saptanmıştır. Ayrıca daha yüksek oranda SUV yanıt oranlarına sahip hastalar, SUV yanıt oranı düşük hastalara kıyasla anlamlı derecede daha iyi PSA yanıtlarına sahip olarak bildirilmiştir (%99,7±0,8’e vs.%95,6±10,5; p=0,001).

Sonuç

PSMA-PET görüntüleme, PK yönetiminde devrim yaratmış olup evreleme ve rekürrenslerin tespiti konusunda konvansiyonel yöntemlere olan üstünlüğünün yanı sıra tedavi kararı üzerine etkileri, tedavi yanıt değerlendirmedeki duyarlılığı ve prognostik önemi ile tüm aşamalarda aktif olarak RT’ye yardımcı olmakta ve rutin pratikte yaygın olarak kullanılmaktadır. PK’li hastalarda PSMA-PET görüntülemede yapay zekanın devreye girmesi ve agresif tümör biyolojisinin değerlendirilmesinde PSMA-PET’in prognostik değeri ile ilgili çalışmalar geldikçe daha geniş bir kullanım alanı bulacağı ve hastalara daha fazla fayda sağlayabileceği kanaatindeyiz.